慢性髓细胞白血病的药物治疗进展

全新一代酪 氨酸激酶抑制剂达沙 替尼 的上市 ， 为 Ｃ ＭＬ患 慢性髓细胞性 白血病 （ Ｃ ＭＬ ） 是 人体骨髓造 血干细胞克 隆 性增 殖形成 的恶性肿瘤 ， 占成人 白血病 的 １ ５ ％， 全球年发病 率 者治疗带来 了又一个 革新 ， 给中 国 Ｃ ＭＬ患者带来 了全新 的治 约为 １ ． ６ ～ ２ ／ １ ０万人 。我 国 １ ９ ８ ６年 到 １ ９ ９ ８年在 全 国 ２ ２个 省 疗选择 ， 达沙替尼可 以通过 以下机制 ， 能够有效克服伊 马替尼 （ 市、 自治区 ） ４ ６ 个 调查点进行全 国白血病情况 调查 显示 ， Ｃ ＭＬ 耐药 ：①广泛抑制 除 Ｔ ３ １ ５ １ 和Ｆ ３ １ ７ Ｌ以外 的绝 大多数导致伊 的年发病率约为 Ｏ ． ３ ６ ／ １ ０万人 ， 此后 国内几个 地区的流行病 学 马替尼耐药的 Ｂ Ｃ Ｒ — Ａ Ｂ Ｌ突变 ， 且所需 的 Ｉ ｃ ｓ ｏ 浓度亦小于伊马 调查显示 ， Ｃ ＭＬ的年发病 率约为 ０ ． ３ ９ ～ ０ ． ５ ５ ／ １ ０ 万人 。 Ｃ ＭＬ是 一 替尼 。②在 体外抑制非 突变 Ｂ Ｃ Ｒ— Ａ Ｂ Ｌ的能 力是伊 马替 尼的 ２ ５ 倍， 能有效克 服 Ｂ Ｃ Ｒ — Ａ Ｂ Ｌ过 度表达 引起 的耐药 ； 取得 稳 种获 得性 白血病 ，与遗传 因素无关 ，发病原 因主要跟离子辐 ３ 在 Ｃ ＭＬ慢性 期 （ Ｃ Ｐ ） 和加速期 （ Ａ Ｐ ） 患者 中， 射、 长期接触苯 有关 。另外 ， 接受脊 柱放疗 的强直 性脊柱炎患 定 一致 的缓解率 ， 者 和接受放疗 的宫颈癌患者 ，接受 化疗 的各种肿 瘤患者都可 达沙替尼治疗 的 ２年无进展生存 （ Ｐ Ｆ Ｓ ） 率分别为 ８ ０ ％和 ６ ４ ％， 总生存 （ ｏ ｓ ） 率分别 为 ９ ４ ％和 ７ ２ ％； Ｃ ＭＬ急变期（ Ｂ Ｐ ） 患者 达沙 导致 Ｃ ＭＬ发病率 明显增高 。 １ 疗 效 替 尼治疗 的中位 Ｐ Ｆ Ｓ和 Ｏ Ｓ也分别达到 ６ ． ７个月和 １ １ ． ８个月 。 Ｃ ＭＬ的疗效包 括血液学缓解 ， 细胞遗 传学缓解 （ 即Ｐ Ｈ 细 达沙替尼具有独特 的广谱 、 强效和多靶点 的抗肿瘤 机制 ， 能够 胞 消失率 ）和分子 生物学缓解 （ 即Ｐ Ｂ Ｃ Ｒ — Ａ Ｂ Ｌ融合基 因转 阴 有 效克服伊马替尼耐药 ， 使Ｃ ＭＩ 达到迅 速持久 的缓解 和更 长 率） 。此三种不 同的缓解程度与 Ｃ ＭＬ患者 的生存期显著相关 ， 的生存 获益 。可 以满足 Ｃ ＭＬ患者长期 药物治疗 的需求 。 因此 ，现代 Ｃ Ｍ Ｌ治疗 的主要 目的是 如何 提高后 两者 的缓解 ５ 最 新 治疗 率， 争 取患者获得长期无病生存 。 基 因治 疗和免 疫调 节 治疗 也是 现时 较 为常用 的 治疗方 ２ Ｃ ＭＬ的常规治疗 法 。造 血干细胞 移植 曾是 唯一 有望治愈 Ｃ ＭＬ的方法 ， 如果患 就诊后 复发时容易出现高尿酸症 ， 因此 ， 在治疗前 应服用 者有合适 的造血干细胞供者来源 ， 可考虑该方案 。 但 甲磺 酸伊 使 别嘌醇 ３ ０ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ， 在 白细胞数下降至正常 ， 脾大 明显缩小 ， 无 明 马替尼 的出现 以及随后酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼 的出现 ， 显高尿酸血症后停用 。 Ｃ ＭＬ的治疗开启 了新篇章 。甲磺酸伊马替尼成为 了 Ｃ Ｍ Ｌ治疗 ３ 干扰 素治 疗 的首选一线方案 ， 只要规范治疗 、 定期监测 ， 部分患者可达 到临 １ ９ ８ ３年 Ｔ ａ ｌ ｐ ａ ｚ 等 报道 ， 单用 天然 干扰 素 （ Ｉ Ｆ Ｎ） 治疗 Ｃ ＭＬ 床治愈的效果 。慢 眭髓性 白血病患者 的 ｌ ０年生存率达 ８ ５ ％至 获得较高血液学缓解 ，此后关 于天然 和重组干扰素治疗 Ｃ ＭＬ ９ ０ ％，如果对伊马替尼耐药或者不耐受的患者可改用最新 的二 的疗效 观察表明 ，血 液学缓解 率 中位 数为 ６ ４ ％，并 且 ２ ９ ％～ 代靶向治疗药物尼洛替尼， 同样会获得良好的生活质量。 ６ ５ ％的患者有不 同程度 的细胞遗传学缓解 ，现 已成为 Ｃ ＭＬ的 遗憾的是 ， 以上几种治疗方案费用都非 常昂贵 ， 不是每个 患者都能承担得起 ，对 于经济 条件 不允许进行 以上治疗的患 首选治疗药物 。 ４ 靶 向治 疗 者， 可 以予 羟基脲或高三尖杉酯碱等化疗药 物维持 。 白消安是第 一个广泛应用 于 Ｃ ＭＬ治疗 的化疗药 物 ， 对 约 ６ 治疗策略 的选择 ９ ５ ％的慢性期患者有效 ，白消安不但能使 白细胞计数下降 ， 脾 随着 Ｃ Ｍ Ｌ治疗方法 的不 断增多 ， 如何根据病人具 体情况 缩小 ， 白细胞 比容升高 ， 还能达到控制慢性期 。降低死亡率 的 制订 出一个最佳 的个体 化治疗 方案 已成为现 时治疗 Ｃ ＭＬ的 美 国血液学会又提 出了一个 Ｃ ＭＬ治疗 指南 ： 功效 。羟基脲 的出现使 Ｃ ＭＬ患者 的中位生存期提 高到 ５ ８ 个 首要问题。最近 ， 月 ，明显优 于 白消安的 ４ ５个月 ， ５年生存率羟基脲为 ４ ４ ％， 优 ① 首先 根据患者 的年龄 、身体状况有相关 的或无关 的骨髓 供 于白消安 的 ３ ２ ％， 并且发 现羟基脲可延缓 Ｃ ＭＬ患 者骨髓纤维 体决定 是否进行干细胞移植 ；②如果选择非移植治疗方案 ， 则 化 的发生 ， 对 早期轻 度纤维化患 者有逆转 作用 ， 以后 ， 干扰素 应作 出一个详尽的给药方案 ， 如用 ｒ Ｉ Ｆ Ｎ — ａ ， 必须对其剂量 、 疗 程 的使 用 ， 造 血干细胞 的移植 ， 都给 Ｃ ＭＬ患 者带来 了不 同程度 是否联用羟基脲或 阿糖胞苷作出决定 ； ③应制订一个系统计 划 的缓 解 。 来观察细胞遗传学疗效程度和起效时间及分子生物学疗效 。 第 一代酪 氨酸激 酶抑制剂 （ Ｔ Ｋ Ｉ ） 伊马 替尼具 有高度 特异 而 我 国采 取 中西 医结合 方法治疗 Ｃ ＭＬ的疗 效有 了 明显 中药可配合化疗 ， 增加化疗 性， 直接靶 向致 病基因产物一 Ｂ Ｃ Ｒ — ＡＢ Ｌ融合蛋 白， 其作 用机制 提 高。中药 具有 减毒增效的作用 ， 通过取代 Ｂ Ｃ Ｒ — Ａ Ｂ Ｌ融合 蛋 白结构 中的 Ａ Ｔ Ｐ，阻断 Ａ Ｂ Ｌ酪氨 敏感性 ， 也就是 抗耐药性 。中药还可以对抗化疗药物的毒副作 酸激 酶及 其下游分 子磷酸化 ， 抑制 Ｐ Ｈ 阳性 细胞 增殖 ， 从 而破 用 ， 可保护正常造血功能骨髓 的恢 复 ， 防止化疗 药物引起 的严 坏Ｃ ＭＬ细胞的生存途径。细胞遗传学的缓解程度对 甲磺酸伊 重 的骨髓抑制等不 良反应。 马替尼患者 的长期预后有着重要影响。在治疗 １ ２ 个月时达完 总而言之 ，治疗慢性髓细胞性 白血病应 当准 确评 估患者 全 细胞遗 传 学缓解 和部 分细胞 遗传 学缓 解患 者 中 ，分别 有 疾病状态 ， 充分考虑各种治疗对患者 的风 险和生存获益 ， 结合 探索寻求适合患者的最有效的治疗方案 。 ９ ７ ％和 ９ ３ ％的患者在 ６ Ｏ个月时仍 未进 展到加速期 或急变期 ， 患者的治疗意愿 ， 而治疗 １ ２个月时未达 到主要 细胞 遗传学缓解 的患者 中， 只有 参 考 文 献 ８ １ ％在第 ６ ０个 月时没有进展到 晚期 Ｃ ＭＬ 。以 ｌ ８个月 的缓 解 ［ １ ］ Ｎ Ｃ Ｃ Ｎ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ ｇ ｕ ｉ ｄ ｅ ｌ ｉ ｎ ｅ ｓ ｉ ｎ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ： Ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｅ Ｍｙ ｅ ｌ — ｇ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ Ｌ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍ ｉ ａ （ ２ ０ １ ３ ． Ｖ ４ ） ， 美 国 国 家 综 合 癌 症 网￣ （ Ｎ Ｃ Ｃ Ｎ ， 情况 为评估 时间点 ， 达完 全细胞遗传学缓解 ， 部分细胞学缓 解 ｏ 和未 达到 主要 细胞遗 传学缓解 的患者 在 ６ Ｏ个月时 的未进 展 Ｎａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｏ ｍ ｐ ｒ ｅ ｈ ｅ ｎ ｓ ｉ ｖ ｅ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｎ ｅ ｔ ｗ ｏ ｒ ｋ ） ， ２ ０ １ ３ － ０ ２ — ２ ５ ． ２ 陧性髓性白血病治疗指 南 ２ ０ １ ３版． 中华血液学杂志， ２ ０ １ ３ ， ５ ． 率分别 为 ９ ９ ％、 ９ ０ ％、 ８ ３ ％。尽管伊 马替尼对 Ｃ Ｍ Ｌ 有着较 高的 『 缓解率 ， 但 它的耐药问题也一直 困扰着 Ｃ Ｍ Ｌ 的治疗 。 『 ３ １ 光耀 生命 ， 点燃 Ｃ Ｍ Ｌ治疗新希望 ， 肿 瘤时讯 ， ２ ０ １ ２ ， １ ０ ．
北 方药学 ２ ０ １ ３年第 １ ０卷第 ８ 期
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慢性髓 细胞 白血病 的药 Hale Waihona Puke Baidu治 疗进展
罗思红 （ 广东省 广州市第一 人民 医院 广州 ５ １ ０ １ ８ ０ ）
摘要 ： 目的 ： 介 绍 慢 性 髓 细 胞 性 白 血病 的形 成和 发 生 ， 使 用 药 物 的 治 疗进 展 。 关键词 ： 慢 性 髓 性 白血 病 药 物 治 疗进 展 最佳 治 疗 方案 中 图分 类 号 ： Ｒ ７ ３ ３ ． ７ ２ 文 献标 识码 ： Ｂ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ３） ０ ８ — ０ ０ ４ ９ — ０ １