坦度螺酮对痛性糖尿病周围神经病的治疗作用

坦度螺酮对痛性糖尿病周围神经病的治疗作用目的探讨坦度螺酮在痛性糖尿病周围神经病中的治疗效果。

方法随机2016年12月—2017年12月纳入接受标准的血糖控制和神经保护治疗的107例痛性糖尿病周围神经病患者，随机分为对照组49例、治疗组58例。

对照组使用普瑞巴林加安慰剂，治疗组接受普瑞巴林加坦度螺酮治疗，记录入院时和治疗后6个月的糖尿病周围神经病分级、糖化血红蛋白、疼痛性质、疼痛程度及对生活的影响、焦虑抑郁状态。

结果治疗后6个月，两组糖化血红蛋白水平明显下降（P＜0.05），但糖尿病周围神经病均无改善（P>0.05）。

除了寒冷感以外，两组深部疼痛、浅表疼痛、胀痛、不舒适感、灼热感、钝痛、锐痛、感觉过敏、瘙痒明显减轻（P＜0.05）。

相对对照组，不舒适感、钝痛、感觉过敏在治疗组改善更明显（P＜0.05）。

在治疗6个月后，两组疼痛程度均明显下降，但无明显组间差异。

治疗6月后两组焦虑抑郁状态均改善，治疗组改善更明显（P＜0.05）。

两组不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。

结论相比单独使用普瑞巴林治疗痛性糖尿病周围神经病，坦度螺酮联合普瑞巴林治疗可以降低部分类型的疼痛和不适感的发生，并明显减少焦虑抑郁水平，未观察到明显不良反应增加，提示坦度螺酮添加治疗对痛性糖尿病周围神经病是有益的。

标签：痛性糖尿病周围神经病；坦度洛酮；普瑞巴林28%～49%的糖尿病患者会出现糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN），其中25%～50%的DPN患者会出现病变相关神经痛，称作痛性糖尿病神经病变（Painful diabetic peripheral neuropathy，PDN）[1]。

随着2型糖尿病患病率越来越高，PDN的发病率会不断上升。

度洛西汀、阿米替林等药物对PDN有肯定的治疗效果，该研究选取2016年12月—2017年12月107例患者对常用抗焦虑药物坦度螺酮对PDN治疗作用做一初步探讨，现报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料107例，其中男性67例，女性40例，年龄（57±8.5）岁，I型糖尿病3例，2型糖尿病104例，糖尿病病程（7±4.2）年。

随机分为对照组49例，治疗组58例，两组性别、年龄、糖尿病类型、病程无差异。

两组间入院时糖化血红蛋白、MDNS评分对比均无差异。

该研究在厦门大学附属中山医院神经内科就诊的痛性糖尿病周围神经病变患者，记录糖尿病类型、糖尿病病程、年龄、性别和糖化血红蛋白（HbA1c）。

痛性糖尿病周围神经病诊断和治疗按照2013年中华医学会神经病学分会《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》[2]：①明确患有糖尿病。

②存在周围神经病变的临床和（或）电生理的证据。

③排除导致周围神经病变的其他原因。

且神经痛仅由糖尿病周围神经神经病变引起，不能用其他疾病、治疗解释。

糖尿病基本治疗按照2015年美国糖尿病协会诊疗指南[3]。

该研究由厦门大学附属中山医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书入组。

1.2 糖尿病神经病变分级按照密西根糖尿病神经病变评分（Michigan Diabetic Neuropathy Score，MDNS）对糖尿病神经病变进行分级[4]。

MDNS包含振动感、轻触觉、针刺觉、腱反射和肌力在内的标准神经系统检查，以及2个运动神经（腓神经、正中神经）和3个感觉神经（腓肠神经，正中神经和尺神经）的标准神经传导研究。

MDNS 评分0分无神经病变，1分为轻度神经病变，2 分为中度神经病变，3分为严重神经病变。

1.3 分组和治疗所有患者随机纳入治疗组和对照组，均接受标准血糖控制和营养神经治疗[2-3]。

对照组给予普瑞巴林（H20100623）（150 mg，2次/d）加安慰剂治疗。

治疗组给予普瑞巴林（150 mg，2次/d）加坦度螺酮（J20100148）（10 mg，3 次/d）治疗。

1.4 观察指标分别记录入院时和治疗后6月的MDNS评分、糖化血红蛋白、疼痛性质、疼痛程度及对生活的影响、焦虑抑郁状态。

1.4.1 疼痛性质评估疼痛性质评估使用神经性疼痛量表（The Neuropathic Pain Scale ，NPS）[5]包括神经性疼痛特定性质的8个项目（深部疼痛、浅表疼痛、胀痛、不舒适感、寒冷感、灼热感、钝痛、锐痛、感觉过敏和瘙痒），用0～10分记录各项疼痛或不愉快感觉的强度，0分表示“没有疼痛或者没有感觉”，10分表示“可以想象的最大疼痛感或最大不愉快感”。

1.4.2 疼痛程度评估用改良的糖尿病神经病变简短疼痛清单（the modified Brief Pain Inventory Short Form- Painful diabetic peripheral neuropathy，mBPI-DPN）[6]評估疼痛的严重程度及其对患者日常功能的影响，形成疼痛严重程度指数（the Pain Severity Index，PSI）和疼痛对日常生活的干扰指数（the Pain Interference Index，PII）两个综合项目，分别用0～10分进行评分，0分代表“没有痛苦”或“不干扰日常生活”，10分代表“最大限度的痛苦”或“完全干扰日常生活”。

1.4.3 焦虑抑郁状态评估用医院焦虑和抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）[7]评估痛性糖尿病神经病变患者焦虑抑郁状态，HADS 让患者分别用7个项目报告焦虑和抑郁状态。

单个量表总分0～7分属无症状，8～10分属可疑存在，11～21属于肯定存在。

两个量表有一个以上大于11分记录为阳性。

1.4.4 不良反应观察记录两组治疗和随访过程中可能由药物引起的持续1 d以上的不良反应，如头晕、恶心、纳差、嗜睡、行走不稳等。

1.5 统计方法所有数据使用IBM SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。

计数资料采用[n （%）]表示，比较使用χ2检验。

计量资料采用（x±s）表示，行t检验，比较使用非参数Mann-Whitney U 检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果2.1 两组一般资料和治疗效果对比治疗后6个月两组糖化血红蛋白水平明显下降（P＜0.05），但组间无差异。

治疗后6个月两组MDNS评分均稍增高，但差异无统计学意义（P>0.05）。

两组在治疗6个月后，除了寒冷感以外，深部疼痛、浅表疼痛、胀痛、不舒适感、灼热感、钝痛、锐痛、感觉过敏、瘙痒等感觉异常减轻明显（P＜0.05）。

相对对照组，仅有不舒适感、钝痛、感觉过敏等感觉异常在治疗组观察到明显下降（P＜0.05），其他感觉异常改善差异无统计学意义（P>0.05）。

两组在治疗6个月后，疼痛程度均明显下降，对生活质量影响减轻，但组间差异无统计学意义（P>0.05）。

两组在治疗6个月后，焦虑抑郁状态阳性率均明显下降（P＜0.05），相对对照组，治疗组下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组不良反应对比治疗组观察到嗜睡2例、头晕2例、行走不稳3例、注意力不集中2例、纳差1例，对照组观察到嗜睡1例、头晕3例、行走不稳2例、注意力不集中1例、纳差3例。

上述不良反应持续时间均不超过1周，未出现因不良反应退出治疗的患者。

两组间不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论和既往的研究一致[8]，该研究发现虽然6个月后患者糖化血红蛋白水平明显降低，但神经病变程度并未减轻，提示控制血糖、营养神经、控制疼痛治疗并不减轻糖尿病周围神经病病变进程。

普瑞巴林是治疗痛性糖尿病神经病变的一线药物，可以从每日剂量75 mg 逐步加量到600 mg，研究表明剂量增加，对疼痛的控制效果增强，但是随着普瑞巴林剂量增加，嗜睡，头晕、头痛、体重增加、恶心、呕吐、口干等副作用也明显增多。

如果不增加普瑞巴林剂量，联合其他药物控制疼痛，普瑞巴林合用阿片类药物容易出现呼吸抑制，合用苯二氮卓类药物容易出现认知功能障碍和运动功能障碍[1]。

该研究观察到坦度螺酮和普瑞巴林的联合治疗相对单纯使用普瑞巴林，虽然总体疼痛程度缓解差异不大，但不舒适感、钝痛、感觉过敏等感觉异常减轻，焦虑评分明显下降，并未观察到不良反应增加。

不同于其他慢性疼痛，糖尿病周围神经病是感觉丧失和疼痛的组合，可以伴或不伴感觉过敏，疼痛区域的一种或几种感觉异常，比如寒冷感、灼热感、瘙痒等。

糖尿病周围神经病出现疼痛的机制较为复杂，简单总结有周围性机制和中枢性机制。

周围性机制有钠通道分布和表达异常，钙通道分布和表达异常，神经肽表达异常，交感神經出芽，脊髓抑制丧失，外周血管病变、神经轴索萎缩变性或再生，小纤维受损，以及高血糖。

中枢性机制有中央敏感度异常，上行/下行感觉通路抑制或紊乱，以及丘脑异常血管增生。

上述上行通路主要是从脊髓发出脊髓网状系统投射和后索到楔束核和楔束核。

其他边缘投射经在臂旁核，继之到下丘脑和杏仁核。

再次同时边缘系统做出恐惧、焦虑等情感反应，并调节自主神经功能。

脊髓丘脑束进入丘脑腹侧、内侧区域，然后投射到大脑皮层的体感部分后可识别疼痛的位置和性质。

下行通路主要指边缘大脑区域向下延伸至导水管周围灰质、蓝斑、A5和A7细胞核以及延髓腹内侧髓质，从而调节脊髓感觉敏感性。

下行通路中可通过调节α-2肾上腺素受体降低去甲肾上腺素，抑制5HT3受体下降，增加的5-HT，继之调节脊髓感觉功能。

糖尿病神经病变患者的上述结构和功能异常均可出现对伤害性刺激反应过度，影响疼痛产生[9-10]。

坦度螺酮添加治疗后减少痛性糖尿病周围神经病患者不舒适感、钝痛、感觉过敏等感觉异常原因不明。

推测可能的机制是：坦度螺酮是高度有效的5-HT1A 受体的部分激动剂，还可以维持海马神经发生和突触可塑性，使脑组织中乳酸产生正常化，对边缘系统功能有调节作用，不仅可以降低焦虑症状，还有可能影响到痛觉上行投射通路。

此外，坦度螺酮对5-HT2，5-HT1C，α1-肾上腺素能，α2-肾上腺素能和多巴胺D1和D2受体也有一定作用，还激活边缘区G蛋白偶联钾通道（GIRK），有可能影响到痛觉的下行通路[11]。

总之，相比单独使用普瑞巴林治疗痛性糖尿病周围神经病，坦度螺酮联合普瑞巴林治疗可以降低部分类型疼痛和不适感的发生，并明显减少焦虑抑郁水平，未观察到明显不良反应增加，提示坦度螺酮添加治疗对痛性糖尿病周围神经病是有益的。

[参考文献][1] Iqbal Z，Azmi S，Yadav R，et al.Diabetic peripheral neuropa thy：epidemiology，diagnosis，and pharmacotherapy[J]. Clin Ther，2018，40（6）：828-849.[2] 中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.糖尿病周围神经病诊断和治疗共识[J].中华神经科杂志，2013，46（11）：787-788.[3] American Diabetes Association. Approaches to glycemic tre atment.Sec.7. In Standards of Medical Care in Diabetes—2015[J]. Diabetes Care，2015，38（Suppl.1）：S41-S48.[4] Feldman EL，Stevens MJ，Thomas PK，et al.A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy[J]. Diabetes Care，1994（17）：1281-1289.[5] Galer BS，JensenMP.Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain：the Neuropa thic Pain Scale[J]. Neurology，1997（48）：332-338.[6] Sang Soo Kim，Jong Chul Won，Hyuk Sang Kwon，et al. Vali dity of the medical outcomes study sleep scale in patients with painful diabetic peripheral neuropathy in Korea[J].J Diabetes Investig，2013，4（4）：405-409.[7] Mayumi Tsuji，Tetsuyuki Yasuda，Hideaki Kaneto，et al. Painful diabetic neuropathy in Japanese diabetic patients is common but underrecognized[J].Pain Res Treat，2013（2013）：318352.[8] Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuro pathies：up-date on definitions，diagnostic cri teria，estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010（33）：2285-2293.[9] Feldman EL，Nave KA，Jensen TS，et al. New horizons in diabetic neuropathy：mechanisms，bioenergetics，and pain[J]. Neuron，2017，93（6）：1296-1313.[10] Tesfaye S，Boulton AJ，Dickenson AH. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy[J]. Diabetes Care，2013，36（9）：2456-2465.[11] Huang X，Yang J，Yang S，et al. Role of tandospirone，a 5-HT1A receptor partial agonist，in the treatment of central nervous system disorders and the underlying mechanisms[J]. Oncotarget，2017，8（60）：102705-102720.。