癌基因综述

细胞癌基因c-myc在肿瘤中的表达研究进展

宋瑞（生物化学与分子生物学201002029）

【摘要】原癌基因c-myc是myc家族的重要成员，是一种细胞核内基因，其编码产物C-MYC蛋白属核内磷酸化蛋白质。c-myc作为近年来分子生物学研究热点之一，已被证明在许多肿瘤组织中均可以检测到原癌基因c-myc的过度表达及其蛋白表达产物的异常。本文就c-myc在多种常见肿瘤中的高效表达研究作一综述。

【关键词】基因，myc;肿瘤

1c-myc基因的结构和功能

myc基因家族目前发现的有6个成员：c-myc、n-myc、b-myc、r-myc、p-myc和l-myc，彼此相互联系。n-myc，l-myc与c-myc高度同源，并且c-myc是髓细胞性白血病病毒的癌基因v-myc的细胞同类物[1]。人类c-myc基因定位于第8号染色体24带区[2]，在细胞中是保守的，共有3个外显子和2个内含子。第1外显子长约400-500bp，是转录控制区，无初始密码子，但有终端密码子，只起调节作用。在其上游中，存在两个促进子P1和P2，分别转录两种不同的mRNA。在第一与第二外显子间有一个发夹环结构，该结构对c-myc的表达具有调节作用，另外，一些生长因子也可调节c-myc的转录[3]。研究表明：第一个外显子或内含子的缺失或突变可能导致C-MYC蛋白的异常表达[4]。

c-myc蛋白产物分子量随物种不同有所差异：在鸡细胞中为P58

和P62；在人细胞中则有P64和P67。该产物蛋白定位于核内，半衰期约20～30min[5]，为核转录调节因子，能结合于DNA调节其转录，也有报道与核基质、非核基质成分相互作用而发挥其转录调节因子活性，另外推测还可能参与RNA的加工。该蛋白质共包括4个功能区域：(1)转录激活区：位于N端143个氨基酸区域富含脯氨酸、谷氨酸残基；(2)核定位区：第320-328氨基酸处含有将胞质中合成的Myc 蛋白质转运至核内的信息；(3)非特异性DNA结合区：介导蛋白与DNA的非特异性结合；(4)特异性DNA结合区：又称二聚体形成结构域，只有形成二聚体，才能与DNA结合，位于C端355~439位氨基酸，包括碱性结构域(B)，螺旋-环-螺旋结构域(HLH)及亮氨酸拉链区(LZ)，其中B区对特异性DNA顺序有亲和性，LZ和HLH介导蛋白寡聚化。c-myc转录产物mRNA先从细胞核转至细胞质，翻译产物蛋白C-MYC，再借助核定位作用进入细胞核，然后通过碱性/螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链(b-HLH-LZ)区与同样含有b-HLH-LZ结构的MAX蛋白形成异二聚体，大大提高了亲和性，再在非特异性结合区协助下寻找特异结合位点：靶基因DNA序列中的CACGTG核心序列，通过B区与之结合，激活靶基因或使其转录增强[6]。MAX自身也可形成二聚体，推测可能会抑制靶基因转录，近年发现的具有类似结构的蛋白MAD1和MAD2以及MxiL也能和MAX形成异二聚体，竞争MAX与MYC的结合，还可以通过MxiL-MAX二聚体与DNA 结合，对DNAMYC-MAX异二聚体具有拮抗作用，从而调节MYC 的功能。另外C-MYC还可能与某些抑制蛋白如Rb结合调节其功能

[7]。

在人细胞中c-myc转录为213~215KbmRNA，半衰期仅为10~15 min[8]，其转录水平与细胞分化程度有关，在正常细胞的静止状态和终末分化后，c-myc表达受抑制，mRNA水平降低，这可能与它参与调节细胞周期有关。在某种程度上，c-myc基因的转录水平反映着组织、细胞的增殖状态，c-myc基因参与细胞的重要功能活动———增殖、分化及凋亡[9]，其异常表达引起人类肿瘤的形成，增殖和发展[10]。在调节细胞生长过程中，c-myc基因可能参与了细胞周期的早起事件，促使静息期细胞转入分裂周期[11]。许多肿瘤组织中c-myc基因表现异常，如c-myc基因扩增及重排、mRNA转录水平升高，这些都有可以促进瘤细胞的过度增殖。但证据表明：多数肿瘤形成是由于c-myc基因的异常表达而不是基因扩增或重排。

2 c-myc基因在恶性肿瘤中的表达

a)c-myc在涎腺肿瘤中的表达

郑新等人用免疫组化的方法检测c-myc的表达得出结论：良性肿瘤呈阴性或弱阳性表达，高度恶性肿瘤呈阳性或强阳性表达，其差异较为显著[12](P<0.05)，尤其是腺癌，在涎腺恶性腺瘤中的阳性率为100%。从而证明c-myc激活与细胞突变增殖具有密切关系，c-myc 的高度表达可能是涎腺肿瘤的发生的重要原因。

另外又有研究报道，c-myc可能与c-erbB-2和bc1-2发生协同作用从而导致乳腺癌的发生发展[13]。因此，c-myc促进涎腺肿瘤细胞增殖，可能是和其它某些癌基因或细胞因子共同作用的结果。

b)c-myc在骨骼肌肿瘤中的表达

曾报道有人运用Southern杂交和RNA打点杂交技术分析骨骼肌肿瘤及相对应瘤旁组织标本中c-myc癌基因的变化，c-myc癌基因以扩增、重排及高表达方式参与骨恶性肿瘤的发生发展，并且在瘤旁组织的检测中发现其主要以扩增和高表达方参与骨肿瘤的发生发展，而且c-myc扩增可引起高表达，但并非瘤旁组织都呈现出高表达，因此推测可能有多种因素影响c-myc表达水平[14]。有研究表明骨组织恶性肿瘤是在癌基因mdm2、c-myc的激活与抗癌基因p53的失活的协同作下发生、发展的[15]。

因此，我们认为c-myc癌基因以扩增、重排及高表达方式参与骨恶性肿瘤的发生发展，使胞内C-MYC蛋白量升高，在其它多种因素协助作用下，促进DNA合成，提高其转录水平，从而缩短了细胞倍增时间，促进细胞增殖，同时抑制细胞分化，最终导致骨恶性肿瘤形成。

c)c-myc肾上腺肿瘤中的表达

肾上腺癌细胞核呈颗粒状，大小不一，呈簇状排列，着色以近核膜处为主，部分有胞浆弥散。C-MYC蛋白在肾上腺恶性肿瘤中表达较高，但与肿瘤临床分期不相关。研究表明肾上腺肿瘤中C-MYC蛋白高表达主要是由基因扩增及重排导致的。

Suzuki[16]等在研究11例肾上腺皮质癌及5例皮质腺瘤的c-myc 表达时发现瘤细胞均染色阳性，皮质癌胞浆及胞核均着色，但腺瘤仅细胞核着色，但缺乏更多c-myc免疫组化研究。Kiminobu[17]等在分析