低剂量兴奋作用

低剂量兴奋作用

一些非营养性的有毒物质，在高剂量时产生有害效应，而在低剂量时却具有某些兴奋效应，称为低剂量兴奋效应（hormesis），可表现为促进生长发育、延长寿命、增强免疫功能和提高生育能力等。

•“hormesis”低剂量有毒物质的刺激作用，环境科学词典译为“毒物兴奋作用”。•早在19世纪80年代，德国Schulz发现“兴奋效应”现象，即高剂量的各种抗生素可

抑制细菌的生长，而剂量低到一定程度则

能促进细菌生长。后来实验证明，许多低

剂量的辐射线和化学物都有促进细菌、植

物和其他生物生长效应。

定义及特征

•简单地说，一般将其定义为化学物对生物体在高剂量时表现负面影响(如生长、发育受抑) ，但在低剂量时却表现为有益作用(如刺激生长发育) 的现象。

•精确地说，Hormesis被认为是一种以双相剂量-反应曲线为特征的适应性反应，这种剂量反应曲线关于刺激反应的幅度、刺激域的范围具有相似的定量特征，它是生物过程直接诱发或是对生物过程的代偿，最终能引起内环境稳态的紊乱。

•另外Hormesis 也包括高剂量下具刺激作用而低剂量下却具抑制效应的现象。

毒物兴奋效应—作用机制

•其中一个比较公认的理论就是受体机制。受体机制认为机体应具有两种不同激动剂亲和力的受体亚型，通过这两种受体亚型要么引起兴奋效应，要么引起抑制效应。低浓度时具有高亲和力的受体亚型起作用，对于激动剂，低亲和力的受体有很高的容量，也就是有很多的受体。高浓度时低亲和力的受体发挥作用，并且它的高容量这时将变得相当重要。正是有两种不同亲和力受体亚型的出现，才解释了毒物兴奋效应的发生。

•hormesis是当今毒理学界争论的一个热点问题。现在一般认为兴奋效应是指在化学物低于无可见的有害作用水平以下的剂量是具有兴奋或刺激作用，与高剂量作用相反，一般有益于受试的生物体。普遍认为，长期大量饮酒会增加患食管癌、肝癌和肝硬化的危险性，而且这一反应是剂量相关的。然而，也有不少的临床和流行病学资料证实，少量或适中量饮酒可以降低冠心病和脑卒中的发病率。

•leduct发现低浓度的氰化物可刺激亚特兰大鲑鱼胚胎的发育，众所周知，氰化物是剧毒物质，经58天培育后的实验鱼苗的干重是对照组的2倍。

•但并不是所有的兴奋效应都是有益的。•资料表明，双酚A属低毒性化学物。动物试验发现双酚A有模拟雌激素的效果，即使很低的剂量也能使动物产生雌性早熟、精子数下降、前列腺增长等作用。Vom Saal及其同事报道指出，极低剂量的双酚A喂饲受孕小鼠，其雄性仔鼠的前列腺增大，这种效应恰恰与其较高剂量的效应相反。

Hormesis的研究进展

•剂量/效应曲线是毒理学的基本问题。通常，化学品与生物机体(离体和活体)相互作用的关系可以用二类剂量效应关系描述：线性响应和非线性响应。在非线性响应中，已经观察到的效应随剂量变化类型包括：•1)效应随剂量单调非线性递增或递减；

•2)抛物线结构，并且存在一个无作用剂量；

•3)“S”型曲线，或通常观察到急性毒性的剂量/效应关系；

•4)“口”型曲线，存在一个最大效应，高于或低于该效应浓度时效应减弱；

•5)“U”型曲线，存在一个最小效应，高于或低于该效应浓度时均表现出效应增强。

•在当前毒理学研究中,存在2种剂量-效应关系模型,即线性非阈值模型(linear non-threshold model ,LNTModel) 、阈值模型(threshold model)。它们是传统毒物风险评估中应用最多的两种模型,前者主要应用于非致癌物及非遗传毒性致癌物健康风险评估中,后者主要应用于遗传毒性致癌物健康风险评估与毒物生态风险评估中。Calabrese 认为剂量-反应关系既非阈值模型,又非线性模型,其基本形式应该是U型(图1) 。

•U 型曲线通常被称做毒物兴奋性剂量-反应关系曲线,即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋) 反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。1982年Stebbing提出了公认的β-曲线, 在1990 年Svendsgaard 强调β-曲线和U-型剂量反应关系。毒物兴奋效应从复兴到目前, 主要是由于线性域值模型在估计肿瘤发生危险度和由此导致的昂贵的补救措施让人不容乐观。

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