肠道P_糖蛋白辅料抑制剂的研究进展
P糖蛋白介导的多药耐药逆转剂研究进展
P糖蛋白介导的多药耐药逆转剂研究进展
缪泽鸿
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】1996(023)002
【摘要】本文报道了主要的Ｐ糖蛋白介导的多药耐药逆转剂，阐述了一些代表ＭＤＲ第二代逆转剂，具有逆转的高效性、广谱性和相对低毒性的药物，如ＳＤＺＰＳＣ８３３及Ｓ９７８８等的基本特征。
【总页数】4页(P97-100)
【作者】缪泽鸿
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.P-糖蛋白介导的多药耐药逆转剂的构效关系 [J], 李斌
2.P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转机制研究进展 [J], 何娟;刘晓磊;彭文兴
3.P糖蛋白介导多药耐药逆转的研究进展 [J], 袁凯;付荣湛;时昌文;段升军
4.造血干细胞多药耐药P-糖蛋白的表达及多药耐药逆转剂对其功能的影响 [J], 陈智超;竹下明裕;邹萍;游泳;高阪勉;刘仲萍;宋善俊;大西一功;大野立电三
5.多药耐药基因/P-糖蛋白介导的多药耐药逆转策略的研究进展 [J], 胡静姿;刘惠敏;李玉莉
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胃肠道特异性生物黏附给药系统的研究进展
胃肠道特异性生物黏附给药系统的研究进展
魏科达;方平飞;赵绪元
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2010()1
【摘要】胃肠道特异性生物黏附给药系统是一类兼具靶向特异性和生物黏附功能的新型口服给药制剂,通过以配体修饰载药微粒,实现特异性生物黏附功能。
介绍了4种不同配体材料(凝集素、维生素B_(12)和B_1、甘露糖和鞭毛蛋白)介导的胃肠道特异性生物黏附给药制剂及其作用机制的研究进展。
【总页数】4页(P55-58)
【关键词】胃肠道;特异性生物黏附;凝集素;维生素B12和B1;甘露糖;鞭毛蛋白【作者】魏科达;方平飞;赵绪元
【作者单位】中南大学湘雅二医院药剂科;中南大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9
【相关文献】
1.口服生物黏附给药系统的研究进展 [J], 张琪;唐琪晶;王聪;蔡铮
2.胃肠道生物黏附给药系统研究进展 [J], 裘建成;高永良
3.生物黏附给药系统黏附性能的体外评价方法的研究进展 [J], 吕琳;王国杰;何晓明;杜青;党云洁
4.口服特异性生物粘附给药系统常用材料的研究进展 [J], 邹艳霜;陈大为;尹雅姝
5.鼻黏膜生物黏附给药系统的研究进展 [J], 宋晓玲;石森林
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P-糖蛋白抑制药逆转肿瘤多药耐药的研究进展
P-糖蛋白抑制药逆转肿瘤多药耐药的研究进展
戚世伟
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2006(25)7
【摘要】P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)过度表达是多药耐药(multidrug resistance,MDR)产生的主要原因,P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用,使肿瘤细胞内的药物浓度提高,从而逆转肿瘤MDR,第3代P-糖蛋白抑制药具有高效、低毒、选择性高等特点,中药可以通过多种途径抑制P-糖蛋白的表达和功能,从而逆转MDR.
【总页数】3页(P682-684)
【作者】戚世伟
【作者单位】浙江省人民医院中医科,杭州,310014
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展 [J], 穆宝忠;隋秀芳
2.P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药逆转机制研究进展 [J], 何娟;刘晓磊;彭文兴
3.P-糖蛋白及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究进展 [J], 王清;刘倩;张学梅
4.专题报告 H1逆转P-糖蛋白介导肿瘤多药耐药作用及其对P-糖蛋白表达与功能的影响 [J], 魏宁;孙华;魏怀玲;刘耕陶
5.P-糖蛋白抑制性纳米载体逆转肿瘤多药耐药的研究进展 [J], 黄艳;张献全
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P-糖蛋白抑制剂的研究进展
P-糖蛋白抑制剂的研究进展
刘念;耿小平;熊茂明
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2006(033)002
【摘要】肿瘤细胞多药耐药的发生是肿瘤化疗失败的主要原因之一.细胞膜上P-糖蛋白(P-gp)的过度表达是多药耐药的最主要发生机制,有效抑制P-gp的表达可逆转肿瘤的多药耐药性,延长患者的生存时间.P-gp抑制剂是目前研究的热点之一,本文就P-gp抑制剂的研究进展进行综述.
【总页数】4页(P107-110)
【作者】刘念;耿小平;熊茂明
【作者单位】安徽医科大学第一附属医院肝胆外科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院肝胆外科,安徽,合肥,230022;安徽医科大学第一附属医院肝胆外科,安徽,合肥,230022
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.多药耐药蛋白P-糖蛋白及其抑制剂的研究进展 [J], 曾玮;雷正明
2.P-糖蛋白中药抑制剂的研究进展 [J], 李峥;庄笑梅;李素云;张振清;阮金秀
3.卡维地洛作为P-糖蛋白抑制剂的研究进展 [J], 张永;张媛媛;廖清船;孙益新;徐康康
4.P-糖蛋白抑制剂研究进展 [J], 雷燕;张建华;张明;陈赓;孙宝英
5.P-糖蛋白抑制剂及其构效关系研究进展 [J], 温晓舟;周芳;吴晓兰;王广基
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生物活性敷料的研究进展
生物活性敷料的研究进展温小强;秦海燕;陈婉莹;张连波【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2018(022)012【总页数】4页(P2185-2188)【作者】温小强;秦海燕;陈婉莹;张连波【作者单位】吉林大学中日联谊医院整形外科,吉林长春 130033;吉林大学中日联谊医院整形外科,吉林长春 130033;吉林大学中日联谊医院整形外科,吉林长春130033;吉林大学中日联谊医院整形外科,吉林长春 130033【正文语种】中文创伤愈合过程复杂而缓慢，并且极易受到感染、血管化不良、相关组织疾病以及患者心理等多种因素的影响，导致创面愈合不良，慢性创面形成，给国家财政带来了巨大的经济负担。
近年来伤口敷料的开发和临床应用给慢性创面的治疗带来了一定的促进作用。
但随着肥胖症和2型糖尿病的发病率不断上升、人口老龄化的出现，慢性伤口的管理仍然是一个巨大的挑战[1]。
因此，寻找和开发高效而经济的伤口敷料是现在各国最为迫切的需求。
伤口敷料按其发展进程主要分为传统敷料、皮肤组织替代物、人工敷料、生物活性敷料等[2]。
传统敷料包括纱布及其复合材料，虽然其具有较强吸收能力，但同时具有更换敷料时易损坏新生肉芽组织或上皮、透气性差、渗出物易引发细菌感染等多种缺点。
皮肤组织替代物可分为同种异体移植物、组织衍生物和异种移植物。
因免疫排斥反应、感染和疾病传播风险，临床应用较少。
人工敷料可分为凝胶、泡沫、薄膜、复合材料等[2]，由合成聚合物和/或生物聚合物制备而成。
与普通人工敷料相比，包含生物聚合物的人工辅料更符合创面愈合的需求，称为生物活性敷料。
生物活性敷料是20世纪60年代初期在winter提出的创伤修复“湿润愈合”理论基础上发展起来的新型创面修复及保护敷料[3]。
与传统敷料相比，因其具有生物相容性，生物降解性和与细胞外基质大分子的相似性，因此更接近于理想的伤口敷料，也是目前研究的热点及未来敷料发展的方向。
本文将重点针对生物活性辅料其所含主要生物活性成分的研究进展进行以下综述。
P物质、血管活性肠肽与异常胃肠通过的关系
P物质、血管活性肠肽与异常胃肠通过的关系杜立峰;展淑琴;郭新奎【期刊名称】《西安交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2003(024)004【摘要】目的研究P物质(substance P, SP)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)与异常胃肠通过的关系.方法应用放射免疫方法测定了22名健康志愿者、28名慢传输患者、26名快传输患者血浆及结肠组织中的SP和VIP质量浓度,并测定了25名糖尿病患者血浆中SP及VIP质量浓度.结果慢传输患者血浆及结肠组织SP及VIP质量浓度较健康志愿者低,而快传输患者血浆及结肠组织SP及VIP质量浓度较健康志愿者高,糖尿病患者血浆SP质量浓度较健康志愿者低.结论血浆中的SP和VIP质量浓度与异常胃肠通过有关.【总页数】3页(P363-364,376)【作者】杜立峰;展淑琴;郭新奎【作者单位】西安交通大学第二医院急诊科,陕西西安,71004;西安交通大学第二医院神经内科,陕西西安,71004;西安交通大学第二医院小儿外科,陕西西安,71004【正文语种】中文【中图分类】R574.4【相关文献】1.血管活性肠肽和P物质与胃肠运动 [J], 展淑琴2.抑郁大鼠结肠组织P物质和血管活性肠肽的异常 [J], 董海燕;董卫国;王高华;王晓萍3.脊神经节损伤时P物质和血管活性肠肽改变与神经行为异常的关系 [J], 周跃;刘正津;廖维宏;梅芳瑞;程华4.胃肠道P物质、血管活性肠肽在中药大腹皮促动力作用中的变化 [J], 朱金照;陈东风;冷恩仁;张捷;许其增5.P物质、血管活性肠肽与脾虚便秘型小鼠肠道之间的关系初探 [J], 黄志芳;魏志军;张婧茹;吴喜华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用进展
㊃专题㊃通信作者:钱家鸣,E m a i l :q i a n j i a m i n g1957@126.c o m 免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用进展李 玥,钱家鸣(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科,北京100730) 摘 要:炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,是病因尚不十分明确的肠道慢性反复的非特异性炎症㊂免疫抑制剂是重要的药物治疗方法,维持无激素长期缓解,主要用于克罗恩病和激素依赖或抵抗的溃疡性结肠炎的维持治疗㊂常用的免疫抑制剂包括硫嘌呤类㊁甲氨蝶呤㊁环孢素等药物㊂关键词:炎性肠疾病;免疫抑制剂;硫唑嘌呤;甲氨蝶呤;环孢素中图分类号:R 574 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)08-0824-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.08.004R e c e n t a d v a n c e s o f i m m u n o s u p p r e s s i v e t h e r a p y i n i n f l a m m a t o r y bo w e l d i s e a s e L iY u e ,Q i a n J i a m i n gD e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,P e k i n g U n i o n M e d i c a lC o l l e g eH o s p i t a l ,B e i j i n g 100730,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Q i a nJ i a m i n g ,E m a i l :q i a n j i a m i n g1957@126.c o m A B S T R A C T :I n f l a mm a t o r y b o w e ld i s e a s ec o m p r i s e s u l c e r a t i v ec o l i t i sa n d C r o h n d i s e a s e ,b o t h o f w h i c h a r e c h a r a c t e r i z e db y at e n d e n c y o fc h r o n i co rr e l a p s i n g imm u n ea c t i v a t i o na n di n f l a mm a t i o n w i t h i nt h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t .I mm u n o m o d u l a t i n g d r u g s ,i n c l u d i n g a z a t h i o p r i n e ,m e t h o t r e x a t ea n d c y c l o s po r i n ee t c .a r e m o s tu s e f u li n m a n a g i n g s t e r o i d s r e s i s t a n t o r d e p e n d e n t p a t i e n t s t o a c h i e v e s t e r o i d s -f r e e r e m i s s i o n .K E Y W O R D S :i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e s ;i mm u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s ;a z a t h i o p r i n e ;m e t h o t r e x a t e ,c y c l o s po r i ne 钱家鸣北京协和医院消化内科主任㊁教授㊁主任医师,医学博士㊁博士生导师;现任中国医师协会消化专业委员会会长和北京消化疾病专业委员会主任委员㊂担任‘中华消化杂志“中英文版㊁‘中华医学“英文版等副主编,‘中华内科杂志“等10余刊物编委㊂炎症性肠病(i n f l a mm a t o r y bo w e l d i s e a s e ,I B D )包括溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v e c o l i t i s ,U C )和克罗恩病(C r o h nd i s e a s e ,C D ),是病因仍不十分明确的肠道慢性反复的炎症性疾病㊂在欧美国家常见,我国发病率和患病率逐年升高㊂I B D 的治疗涉及药物㊁营养㊁手术㊁心理治疗等,其中免疫抑制剂在I B D 的治疗,特别是C D 中占有非常重要的位置,是实现激素减停㊁维持疾病长期缓解的主要药物㊂应用于I B D的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e ,A Z A )㊁甲氨蝶呤(m e t h o t r e x a t e ,MT X )㊁环孢素等不同类型的药物,本文着重介绍上述药物的作用机制㊁适应证和应用进展㊂1 硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物包括A Z A 和6-巯基嘌呤(6-m e r c a p t o pu r i n e ),是一种嘌呤类似物,属于嘌呤拮抗剂类抗代谢物㊂硫嘌呤类药物通过抑制酰胺转移酶,干扰嘌呤核苷酸合成,抑制D N A 合成,同时抑制T 细胞活性㊂6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-T G N )是A Z A代谢产物中发挥主要免疫抑制作用的产物㊂A Z A 作为前体药物通过非酶途径迅速转化为6-巯基嘌呤(6-M P )㊂6-M P 通过3种竞争性途径代谢,分别受黄嘌呤氧化酶(X O )㊁巯嘌呤甲基转移酶(T P MT )和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(H P R T )调节㊂由X O途径产生无活性代谢产物6-硫尿酸(6-T U ),经T P MT 途径代谢产生无活性代谢产物6-甲硫嘌呤(6-MM P ),H P R T 途径产生6-单磷酸硫肌苷(6-T I M P ),之后在肌苷-5-单磷酸脱氢酶(I M P D H )和鸟嘌呤磷酸合成酶(GM P S )作用下产生活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-T G N )㊂同时,通过T P MT 途径甲基化产生6-甲硫嘌呤核糖核苷酸(6-MM P R )或磷酸化生成6-硫代肌苷三磷酸(6-t h i o -I T P )㊂6-MM P R ㊁6-T G N 和6-t h i o -I T P 均为活性代谢产物㊂6-T G N 可通过2'-脱氧-6-T G T P 掺入D N A 和R N A ㊂近期的研究显示,A Z A 可抑制T 淋巴细胞的鸟苷三磷酸酶R a c 1㊂A Z A 的代谢途径及作用机制见图1㊂㊃428㊃‘临床荟萃“ 2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2016,V o l 31,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图1A Z A的代谢途径A Z A是IB D治疗的一线免疫抑制药物,用于激素诱导缓解后的维持治疗㊂是C D维持缓解最常用的药物,也是激素依赖性U C患者的主要维持治疗药物㊂A Z A起效时间12~16周,故不用于诱导缓解治疗[1]㊂因起效慢,故需要观察足够的时间才能判断疗效㊂欧洲共识意见推荐目标剂量为1.5~2.5 m g/k g,我国目前尚无共识的推荐剂量㊂国内研究回顾性分析178例使用A Z A治疗的C D患者,平均剂量(1.24ʃ0.16)m g/k g A Z A可有效维持小肠CD 患者黏膜愈合[2]㊂别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶,增加产生6-T G N的代谢途径㊂据报道小剂量A Z A 联合别嘌呤醇的治疗可降低药物相关不良反应,长期(中位随访19月)的临床缓解率C D为52%,U C 为54%,可作为药物不耐受患者的选择之一[3]㊂目前,国内探索不同剂量(2m g/k g v s1m g/k g)的前瞻性研究正在进行中,期待该研究长期疗效的结果㊂A Z A的不良反应并不少见,北京协和医院的资料显示1995~2009年接受A Z A治疗的85例I B D 患者,43.5%的患者出现不良反应,多发生在用药1月内㊂常见不良反应为:胃肠道反应㊁骨髓抑制㊁感染㊁肝功能损害等㊂15%患者因不良反应停药㊂女性患者更易出现白细胞降低㊂国外文献综述报道,胃肠道不适发生率9%~16%,感冒样症状(乏力㊁肌痛㊁关节痛)2%~5%,胰腺炎3%~4%,肝功能异常(升高超过正常2倍)3%~4%,骨髓毒性(白细胞计数<3ˑ109/L,或中性粒细胞计数<1.5ˑ109/L) 3%~6%,以及其他如皮疹㊁感染和非特异性不良反应如头痛等[4]㊂为避免药物相关不良反应特别是骨髓和肝毒性,通常从小剂量50m g开始,缓慢加量至目标剂量㊂A Z A相关骨髓抑制与高6-T G N浓度和低T P MT活性相关[5]㊂T P MT活性在不同个体间差异很大,与T P MT基因有一定关系,目前已知T P MT基因有31中不同的变异等位基因,其中T P MT*2,T P MT*3A,T P MT*3C占突变等位基因的60%~90%㊂但基因型与表型也并不完全相符,治疗前联合检测T P MT基因型和T P MT活性可以更好预测㊁避免严重的甚至危及生命的骨髓抑制㊂国内的研究显示T P MT基因型检查预测骨髓抑制的特异性高,但敏感性低,限制了其广泛应用[6]㊂因此,结合我国国情,服药3月内严密监测血常规和肝功能仍是主要的临床策略㊂A Z A治疗过程中判断药物无效或不耐受而考虑停药前,需要认真分析药物的疗程是否足够㊁剂量是否最大化㊁患者的不良反应是否确定为药物相关㊂有条件的单位可通过嘌呤代谢物的浓度监测来指导临床判断药物疗效并调整剂量或停药(见表1)㊂除需要卫生经济水平支撑药物浓度监测外,还需要建立基于国人资料的代谢物浓度范围㊂药物浓度监测可优化和提高A Z A的疗效达15%~30%,值得创造条件实现其广泛临床应用[7]㊂表1硫嘌呤类药物代谢产物浓度监测及其提示意义6-T G N6-MM P意义无无未服用药物低低依从性差/剂量低低高6-MM P为优势代谢途径高低达到治疗量,如无临床反应提示药物抵抗高高过量,如无临床反应提示药物难治A Z A可长期维持病情缓解,指南推荐疗程不少于4年㊂长期治疗对于青年男性(<35岁)需警惕有发生肝脾T细胞淋巴瘤风险,获益与风险依据患者个人情况综合判断[8]㊂总之,硫嘌呤类药物是目前治疗I B D的首选免疫抑制药物,通过临床密切监测实验室检查如血常规㊁肝功能可有效监测药物不良反应㊂治疗过程中代谢产物浓度的监测非常有助于判断患者的服药依从性和药物疗效,实现治疗剂量的优化㊂适合国人的药物剂量和有效代谢物浓度范围均有待进一步研究㊂2M T XMT X是叶酸拮抗剂,主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻,导致D N A生物合成受抑制㊂MT X最初是抗肿瘤药物,大剂量MT X用于治疗肿瘤如白血病㊁卵巢癌㊁绒癌等㊂近20余年小剂量MT X广泛用于治疗自身免疫性疾病,特别是类风湿关节炎,在I B D的治疗中是仅次于A Z A的二线免疫抑制药物㊂2012年我国I B D诊治共识意见明确提出:对于激素依赖的C D患者㊁重度C D药物诱导缓解后㊁复㊃528㊃‘临床荟萃“2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2016,V o l31,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.发频繁C D㊁临床上有被视为 病情难以控制 高危因素等需考虑免疫抑制剂维持治疗,当A Z A不耐受或无效可考虑换用MT X㊂推荐剂量是15~25m g肌肉注射,每周1次[1]㊂国外的研究显示,25m g MT X 肌肉注射,每周1次,12周可诱导难治性C D临床缓解并实现激素减停[9]㊂诱导缓解后MT X15m g,每周1次肌肉注射可维持C D缓解,肌肉注射效果优于口服用药[10]㊂我国的回顾性研究也显示MT X可诱导难治性C D缓解,用药12周有效率为80%,可实现激素减停,药物耐受性好,不良反应相对较小㊂MT X维持C D的疗程可维持1年,更长的疗程尚无共识[11]㊂MT X诱导和维持U C缓解的证据尚不充分, 2014~2015年C o c h r a n e系统评价显示MT X无论是诱导活动性U C缓解还是维持U C缓解均缺乏有力的研究证据支持[12-13]㊂近期一项多中心㊁前瞻㊁随机对照研究的结果显示,MT X胃肠道外给药(25 m g/w)诱导活动性U C无激素缓解的效果并不优于安慰剂[14]㊂这无疑为MT X诱导U C缓解的进一步研究画上了句号㊂MT X的常见不良反应包括:胃肠道反应㊁口腔黏膜溃疡㊁皮疹㊁头痛㊁以及轻度转氨酶升高,也可引起骨髓抑制造成白细胞㊁血小板减少,甚至全血细胞减少㊂在用药后口服叶酸(1m g/d)可减轻药物的胃肠道反应㊂长期用药的安全性值得关注,有研究显示长期低剂量MT X(4年)肝纤维化/肝硬化的发生率为2.7%,但同时也有研究显示,长期MT X治疗不增加肝纤维化风险㊂在治疗的过程中需定期监测肝功能,长期用药可监测肝纤维化标记物,但肝穿刺活检不作为常规监测手段[15]㊂MT X用药期间及停药后6个月内均应避免妊娠㊂3环孢素、他克莫司环孢素㊁他克莫司均是钙调神经磷酸酶抑制剂㊂环孢素静脉用药起效迅速,用于激素抵抗的重度U C,有效率达60%~80%,有助于减少急诊手术治疗[16]㊂无明确证据显示口服环孢素治疗C D有效㊂非对照研究提示静脉环孢素治疗瘘管型C D有效,但是缺乏进一步随机对照研究验证,且由于环孢素不良反应多,限制其应用[17]㊂环孢素的严重不良反应包括肾毒性㊁过敏㊁癫痫㊁肺孢子虫肺炎等,治疗过程中需严密监测肾功能㊁电解质㊁血药浓度等指标,血药浓度的治疗窗较窄,通过药物浓度监测避免严重不良反应㊂他克莫司治疗I B D的报道多来自日本,近期的观察性研究显示他克莫司口服治疗中重度活动U C,12周临床缓解率是40%,抗T N F治疗组是28%(P= 0.29),不良反应发生率是12%[18]㊂从该回顾性观察研究的结果判断他克莫司治疗U C是非常有前景的药物,下一步值得进行随机对照研究进一步验证㊂有报道,他克莫司治疗活动性瘘管型C D有效,虽是随机对照研究,但样本量小[19]㊂该药仅有口服制剂,治疗过程中也需要监测肾功能,警惕肾毒性㊂4沙利度胺沙利度胺(t h a l i d o m i d e),化学名称为α-酞胺哌啶酮(α-N-p h t h a l i d o g l u t a m i d e),是一种合成谷氨酸衍生物㊂于1953年在前西德首先合成,20世纪50年代后期以其镇静㊁催眠及镇吐作用被用于改善睡眠和妊娠早期的早孕反应㊂至20世纪60年代初,由于导致上万例的胎儿海豹样畸形(即著名的反应停事件)而退出市场㊂1965年以色列医生发现沙利度胺具有治疗麻风病患者的自身免疫症状的效果,随后逐渐发现沙利度胺具有抗炎㊁免疫调节㊁抗血管生成作用和选择性抑制肿瘤坏死因子(T N F)α的重要作用[20]㊂沙利度胺具有多靶点免疫调节作用:①抑制T N F,干扰素(I F N)-γ和白细胞介素(I L)-12;②刺激I L-4和I L-5生成,使淋巴细胞因子的模式由辅助性T细胞(T h)1(I F N-γ,I L-12)向T h2(I L-4, I L-5)转化;③沙利度胺还可阻止核因子k B(N F-k B)激活以及细胞因子诱发的N F-k B调节基因的表达[21]㊂目前,沙利度胺已被用于治疗皮肤结节性麻风㊁类风湿关节炎㊁贝赫切特病和血液系统肿瘤等疾病㊂自1997年以来,沙利度胺逐渐成为治疗I B D的热点药物之一㊂与其他慢作用药物如A Z A㊁MT X相比,沙利度胺起效时间短,通常于用药后2~4周开始起效㊂基于沙利度胺治疗儿童难治性C D的对照研究结果[22],欧洲克罗恩病和结肠炎组织(E C C O)2014年发布的儿童C D治疗指南提出,沙利度胺可用于抗T N F制剂有效但继发失效患者的替代维持治疗[23]㊂国内外报道的成人沙利度胺治疗的相关研究多为小宗病例系列报道,尚无随机对照研究证据㊂北京协和医院的研究显示,100~200m g/d沙利度胺可诱导顽固性C D临床缓解和黏膜愈合,但不良反应发生率高,31%患者因不良反应停药[24]㊂不良反应发生率高,是限制沙利度胺广泛应用的重要因素之一,目前仅用于治疗免疫抑制剂(A Z A㊁MT X)㊁抗T N F制剂无效或不耐受的难治性I B D患者㊂沙利度胺的治疗起始剂量为50m g,每晚服用,此后根据耐受情况逐渐加量㊂由于其明确的致畸作用,用药期间需严格避孕,若计划妊娠,需至少停药3㊃628㊃‘临床荟萃“2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2016,V o l31,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.个月以上㊂妊娠期㊁哺乳期禁止使用㊂外周神经炎是沙利度胺最常见的不良反应,与药物的累积量有关,多出现在沙利度胺使用的3~10个月,治疗过程中一旦出现,需及时停药,大多患者停药后可好转㊂此外,沙利度胺其他常见的不良反应还包括:嗜睡㊁水肿㊁皮疹㊁乏力㊁血栓栓塞等,较少见的不良反应包括高血压㊁眩晕㊁便秘㊁白细胞较少等㊂多较轻微,停药后即可好转㊂当用药过程中出现心律失常㊁机会性感染等,需及时停药[24]㊂5结语免疫抑制剂在I B D的长期治疗中意义重大,应用广泛㊂加深对免疫抑制剂的认识和了解,有助于消除临床医生对药物疗效和不良反应的顾虑,逐步积累更多的经验㊂免疫抑制剂的治疗中仍然存在很多挑战和有待进一步解决的问题,如药物的剂量㊁疗程㊁停药策略㊁药物浓度监测㊁联合免疫抑制治疗等,仍需进一步开展多中心㊁前瞻性的对照研究不断探索㊂参考文献:[1]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年㊃广州)[J].中华内科杂志,2012,51(10):818-831.[2] Y uL F,Z h o n g J,C h e n g S D,e ta l.L o w-d o s ea z a t h i o p r i n ee f f e c t i v e l y i m p r o v e sm u c o s a lh e a l i n g i nC h i n e s e p a t i e n t sw i t hs m a l l b o w e l C r o h n's d i s e a s e[J].JD i g D i s,2014,15(4):180-187.[3] P a v i l i d i sP,S t a m o u l o sP,A b d u l r e h m a n A,e ta l.L o n g-t e r ms a f e t y a n d e f f i c a c y o fl o w-d o s ea z a t h i o p r i n ea n d a l l o p u r i n o lc o t h e r a p y i n i n f l a mm a t o r y b o w e ld i se a s e:A l a r g eo b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].I n f l a mmB o w e l D i s,2016,22(7):1639-1646.[4]丁辉,钱家鸣,单科曙.硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的不良反应[J].临床消化病杂志,2011,23(1):40-42.[5] M o o n W,L o f t u s E V.R e v i e w a r t i c l e:r e c e n ta d v a n c e si np h a r m a c o g e n e t i c sa n d p h a r m a c o k i n e t i c s f o rs a f ea n de f f e c t i v et h i o p u r i n e t h e r a p y i n i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e[J].A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,2016,F e b14[E p u ba h e a do f p r i n t]. 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P-糖蛋白诱导作用的研究进展
收稿日期 ２０１７０９０４ 通信作者 Ｔｅｌ：０２５－８３２７１１２８ Ｅｍａｉｌ：ｇｕａｎｇｊｉｗａｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌｃｏｍ Ｔｅｌ：１３９１５９９０９０７ Ｅｍａｉｌ：ｊｇｓｕｎ＠ｃｐｕｅｄｕｃｎ
基金项目 国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１７７３９８７，Ｎｏ８１５３００９８）；“重大新药创制”国家科技重大专项资助项目（Ｎ１０１００１）
ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８．２０１８０１０４
引用本文 许悦，陈根富，熊涛，等 Ｐ糖蛋白诱导作用的研究进展［Ｊ］．中国药科大学学报，２０１８，４９（１）：２６－３３ Ｃｉｔｅｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｓ：ＸＵＹｕｅ，ＣＨＥＮＧｅｎｆｕ，ＸＩＯＮＧＴａｏ，ｅｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｈｉｎａＰｈａｒｍ Ｕｎｉｖ，２０１８，４９ （１）：２６－３３
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ＸＵＹｕｅ１牞２牞ＣＨＥＮＧｅｎｆｕ２牞ＸＩＯＮＧＴａｏ２牞ＰＥＮＧＹｉｎｇ１牞ＲＵＡＮＴｉｎｇｔｉｎｇ１牞２牞ＷＡＮＧＧｕａｎｇｊｉ１ 牞ＳＵＮＪｉａｎｇｕｏ１
１ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牷 ２ＤＭＰＫＳｅｒｖｉｃｅｓＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ牞ＷｕＸｉＡｐｐＴｅｃ牗Ｓｈａｎｇｈａｉ牘Ｃｏ牞Ｌｔｄ牞Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１３１牞Ｃｈｉｎａ
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药物转运蛋白P—糖蛋白的研究现状
药物转运蛋白P—糖蛋白的研究现状
朱玉胜
【期刊名称】《国外医学：临床生物化学与检验学分册》
【年(卷),期】1998(019)004
【摘要】药物转运蛋白属细胞膜糠蛋白，可将抗肿瘤药物从细胞内转运至细胞外，从而产生多重抗药现象。
本文就Ｐ－ｇｐ的生物学性质及其检测方法进行了综述。
【总页数】2页(P159-160)
【作者】朱玉胜
【作者单位】上海医科大学华山医院检验科
【正文语种】中文
【中图分类】Q513.2
【相关文献】
1.肠道转运蛋白P-糖蛋白对药物吸收的影响 [J], 扈正婷
2.2型糖尿病肾病患者尿足细胞膜表面糖蛋白和尿中性粒细胞明胶酶脂质转运蛋白的水平变化及意义 [J], 赵荣泽;赵中强
3.转基因植物重组糖蛋白糖基化研究现状与植物重组糖蛋白糖结构的改造策略 [J], 陈敏;刘德虎;王鹏
4.外排转运蛋白P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白对氟康唑脑内分布的影响 [J], 王威;郑娜;邵龙;蒋胶胶;张家堂
5.外排转运蛋白P- 糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白对氟康唑脑内分布的影响 [J], 王威;
郑娜;邵龙;蒋胶胶;张家堂;
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英文文献,P-糖蛋白(P-gp),联合给药
郑大大大芬
简介：
有文献使用CCSF代替CISF，设想利用CCSF代替Cu，brain BBB与BCSFB存在中存在P-gp 质疑：对于P-gp底物及肿瘤耐药蛋白底物是否适用。
建立串行脑脊液取样技术。利用其中不同理化性质药
物进行验证。 评价P-gp化学抑制剂对P-gp底物在血液、全脑、脑脊 液中药物浓度影响。
郑大大大芬
讨论
结论：对于被动渗透药物及P-gp底物而言CCSF可以 替代Cu,brain进行药动学分析试验。 意义：临床试验中可以根据人腰椎取样得到的脑 脊液浓度来检测全脑中游离型药物浓度。
郑大大大芬
郑大大大芬
结果：CCSF与Cu,brain
图4B：有无依克立达情况下的脑脊液浓度与脑内游离型药物 浓度。
郑大大大芬
讨论
连续取样方法的优点：试验动物较少、对试验动物无神经
学损伤、减少个体差异对试验结果影响 地高辛：当合用依克立达的时候血浆药物浓度升高，这可 能与地高辛肾小管分泌减少有关，因为依克立达可以抑制 肾小管管腔侧p-gp的肾小管分泌减少。 虽然脑和脑脊液在合用依克立达以后药物浓度均有增加， 但是脑脊液中药物浓度增加比全脑中增加幅度小。这种现 象在基因敲除鼠中也可以观察的到。原因可能是由于p-gp 被抑制后引起的作用不同，BBB中p-gp被抑制以后会使得 全脑中的药物浓度增加，而BCSFB中p-gp被抑制以后会导 致脑脊液中药物浓度降低。所以会导致CSF与全脑中药物 浓度增加幅度不相同。
物才能与作用靶点结合发挥药理作用 过程中血-脑屏障（BBB）以及血液-脑脊液屏障(BCSFB) 限制药物进入CNS 传统取样方法：个体差异性较大，试验动物较多 建立连续脑脊液取样方法，减少试验用鼠，减少鼠间差 异。 脑脊液药物浓度代替全脑内游离型药物浓度? 利用七种药物进行方法学验证，合用p-gp化学抑制剂， 考察p-gp抑制的影响
新型降糖药DPP_4抑制剂研究进展_陈文文
中国医院药学杂志２０１６年３月第３６卷第６期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，Ｍａｒ ２０１６，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ．６
·综述·
· ５１１ ·
新型降糖药 ＤＰＰ－ ４抑制剂研究进展
陈文文，党和勤，耿涛，王彦辉，刘燕琳，尹玲，李振山 （泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 ２７１０００）
［摘要］ 二肽基肽酶－４ （ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４，ＤＰＰ－４）是 研 发 新 型 降 糖 药 物 的 热 门 靶 点。 目 前，已 经 发 现 许 多 ＤＰＰ－４ 抑 制 剂，其中一些化合物已经进入临床应用。本文介绍了 ＤＰＰ－４抑制剂在降糖药中的地位及作用机制，综 述 了 近 年 来 不 同 结 构 类 型 ＤＰＰ－４抑制剂的研究进展。 ［关 键 词 ］ 二 肽 基 肽 酶－４；作 用 机 制 ；ＤＰＰ－４ 抑 制 剂 ［中 图 分 类 号 ］Ｒ９７７．１＋５ ［文 献 标 识 码 ］Ａ ［文 章 编 号］１００１－５２１３（２０１６）０６－０５１１－０７ ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．０６．２１
药物制剂技术在抑制P-糖蛋白外排作用中的应用研究近况
药物制剂技术在抑制P-糖蛋白外排作用中的应用研究近况莫然;肖衍宇;平其能
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2009(33)10
【摘要】P-糖蛋白(P-gp)是一个ATP依赖性药物外排泵,可影响药物代谢动力学,是导致药物吸收差以及肿瘤多药耐药性产生的重要因素.综述P-gp抑制剂的作用机制和具有P-gp抑制作用的药用辅料的实验研究,探讨利用药物制剂技术抑制P-gp对药物的外排作用,促进药物体内吸收,逆转肿瘤多药耐药性.
【总页数】6页(P446-451)
【作者】莫然;肖衍宇;平其能
【作者单位】中国药科大学药剂学教研室,江苏,南京,210009;中国药科大学药剂学教研室,江苏,南京,210009;中国药科大学药剂学教研室,江苏,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R943
【相关文献】
1.注射用丹参总酚酸(冻干)对人CYP450酶和P-糖蛋白体外抑制作用及对大鼠CYP1A2和CYP3A体内诱导作用 [J], 胡冰;段超慧;岳洁浩;马英丽;周大铮;李德坤;叶正良
2.血脑屏障上P-糖蛋白及其药物外排作用研究进展 [J], 姬汴生;刘国卿
3.第三代P-糖蛋白抑制剂tariquidar对细菌多重耐药性的抑制作用 [J], 李晶;赵刚;刘耀川;朱晓明;刘明春
4.P-糖蛋白对H2O2诱导的视网膜色素上皮细胞氧化损伤的抑制作用 [J], 冯绮婷;梁瑜钦;黄雄飞;张跃红
5.熊果酸抑制P-糖蛋白外排功能 [J], 任华益
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α-菠菜甾醇对小鼠小肠P糖蛋白和寡肽转运体PepT1药物转运体的影响研究
α-菠菜甾醇对小鼠小肠P糖蛋白和寡肽转运体PepT1药物转运体的影响研究目的：本实验在中药引经的理论指导下,结合本实验室前期对桔梗引经作用的研究方法,首先从桔梗各有效成分中筛选出化学结构清晰的αα-菠菜甾醇(α-spinasterol)作为研究物质,然后选用酒石酸泰乐菌素(Tylosin tartrate)为底药,利用免疫组化,荧光定量PCR (Realtime fluorescence quantitative PCR, RTFQ PCR)和免疫蛋白印迹(Western blotting, WB)等研究方法,通过研究α-菠菜甾醇对小鼠小肠段外排型药物转运体P糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)和摄取型药物转运体寡肽转运体1(oligopeptide transporter, PepTl)表达的影响,初步探讨在吸收环节上使桔梗发挥“载药上行”作用的机理,为进一步研究引经作用机制等实验提供基础,同时为验证引经理论的科学性。
方法：144只健康昆明小鼠,随机分为4个组,每组36只,雌雄各半。
I组：单剂量一次灌服α-菠菜甾醇[12.5mg/(kg·b·w)];Ⅱ组：单剂量一次同时灌服α-菠菜甾醇[12.5mg/(kg·b·w)]与酒石酸泰乐菌素[600mg/(kg·b·w)];Ⅲ组：单剂量一次灌服酒石酸泰乐菌素[600mg/(kg·b·w)];Ⅳ组：单剂量一次灌服生理盐水。
每组按0.2mL·10g-1BW的剂量共灌胃5天,分别在1,3,5天后处死一批采样。
采用免疫组化,荧光定量PCR和免疫蛋白印迹的方法测定1,3,5天的小鼠肠道上P-gp和PepTl的表达的变化。
结果：从三个方法的结果来看：I组(a-菠菜甾醇组)和II组(混合组)相对于Ⅳ组(对照组)外排型药物转运体P-gp表达减少或强度减弱：而摄取型药物转运体PepT1表达增多或强度增强;而III组(酒石酸泰乐菌素组)的外排型药物转运体P-gp表达增多或强度增强：摄取型药物转运体PepT1表达减少或强度减弱,且都随着用药时间的延长差异性越来越显著(P<0.01)。
聚合物辅料对P_糖蛋白抑制机制的研究进展
聚合物辅料对P-糖蛋白抑制机制的研究进展黄雷鸣1, 赵锦花2, 王国成2, 周建平1*(1. 中国药科大学药剂学教研室, 江苏南京 210009; 2. 天津天士力集团化学药物研究所, 天津 300402)摘要: P-糖蛋白 (P-gp) 是一种能量依赖型的跨膜转运蛋白, 其介导的外排效应是药物传输和癌症治疗中的一个主要障碍。
近年来的研究显示, 常用的聚合物辅料如Pluronic和TPGS等, 都对P-gp具有良好的抑制作用。
由于此类抑制剂在提高药物生物利用度的同时不良反应极低, 因此研究其作用机制和构效关系对制剂研发具有重要意义。
与传统小分子化合物的竞争性抑制机制不同, 聚合物辅料主要通过改变细胞膜流动性、抑制P-gp ATP酶活性、降低细胞内ATP水平或下调P-gp基因表达等方式影响P-gp的功能。
本文综述了聚合物辅料对P-gp抑制作用的机制和构效关系, 并对研究方法进行了简单介绍。
关键词: P-糖蛋白; 抑制剂; 药用辅料; 抑制机制; 构效关系中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 10-1224-08Recent advance in the mechanism study of polymeric inhibitors ofP-glycoproteinHUANG Lei-ming1, ZHAO Jin-hua2, WANG Guo-cheng2, ZHOU Jian-ping1*(1. Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China;2. Chemical Drug R&D Center, Tasly Co., Ltd., Tianjin 300402, China)Abstract: P-glycoprotein(P-gp) is an ATP-dependent multidrug efflux pump that acts as a major obstacle for oral drug delivery and cancer therapy. Recent reports have provided evidence that excipients often used in pharmaceutical formulations, such as Pluronic and TPGS, also have inhibitory effects on P-glycoprotein. Because inhibition of efflux transporters by polymeric inhibitors may dramatically increase the bioavailability of P-gp substrates with negligible side effects, identification of the mechanism and their structure activity relationshipis therefore of significant importance for pharmaceutical development. Other than competitive inhibition for traditional inhibitors, polymeric inhibitors may modify P-gp function through alterations on membrane fluidity, inhibition of P-gp ATPase, depletion of intracellular ATP and down-regulating of P-gp expression. In the present review, the inhibition mechanism of potential polymeric inhibitors and their structure activity relationship will be discussed along with a brief introduction to the established methodologies.Key words: P-glycoprotein; inhibitor; excipient; inhibition mechanism; structure activity relationshipP-糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 广泛分布于人体组织器官的上皮细胞以及血脑屏障中, 并在肿瘤细胞中过量表达。
P糖蛋白抑制药逆转肿瘤多药耐药的研究进展
ｄ ｒ ｕ ｇ ｓｗ ｉ ｔ ｈ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ ｌ ｙ ａ ｄ ｍ ｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｅ ｒ ｅ ｄ ｍ ａ ｇ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｌ ｉ ｐ ｏ ｓ ｏ ｍ ｅ ｓｉ ｎ ［ Ｊ ］ ．Ｉ ｎ ｔＪＯ ｎ ｃ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ０ ， １ ７（ ２ ） ： ｏ ｓ ｔ ｅ ｏ ｓ ａ ｒ ｃ ｏ ｍ ａ ｂ ｅ ａ ｒ ｉ ｎ ｇｈ ａ ｍ ｓ ｔ ｅ ｒ ｓ ３ ０ ９－ ３ １ ５ ． ［ １ １ ］ Ｇ ｒ ｕ ｔ ｔ ｎ ｅ ｒ Ｃ ，Ｒ ｕ ｄ ｅ ｒ ｓ ｈ ａ ｕ ｓ ｅ ｎＳ ，Ｔ ｅ ｌ ｌ ｅ ｒ Ｊ ．Ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ｒ ｔ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｍ ａ ｇ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｐ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｓｂ ｙｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒｍ ａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｓａ ｓ ［ Ｊ ］ ．ＪＭ ａ ｇ ｎＭ ａ ｇ ｎＭ ａ ｔ ｅ ｒ ， ２ ０ ０ １ ， ２ ２ ５（ １ ２） ： １－ ７ ． ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅｍ ａ ｔ ｒ ｉ ｘ
１ ０ ］ Ｚ ｏ ｓ ｕ ｑ ｕ ｉ ｄ ａ ｒ （ Ｌ Ｙ ３ ３ ５ ９ ７ ９ ） 为环丙基二苯并环庚烷衍生物 ［ ，
。
是高效、 高选择性的 Ｐ ｇ ｐ抑制药， 它对 Ｐ ｇ ｐ有很高的亲和力，
１ ０～ １ ０ ０ｎ ｍ ｏ ｌ · Ｌ 浓度时就能够逆转由 Ｐ 在体外实验中它在 ５
依赖 型 转 运 蛋 白 家 族， 具 １２ ８ ０ 个 氨 基 酸， 相对分子量
４ ］ １ ７ ００ ０ ０～ １ ８ ００ ０ ０ 。Ｐ ｇ ｐ 最先在 Ｍ Ｄ Ｒ肿瘤细胞中被发现 ［ ， 它
卡维地洛作为P-糖蛋白抑制剂的研究进展
１ 肿瘤 化疗 中的多药耐药现象
化疗 是 目前 治 疗 肿瘤 最 有力 、最 常 用 的手段 ， 而 在 治 疗 过 程 中产 生 的 多 药 耐药 现 象 却 是 造 成 化 疗
性地抑制 Ｐ ｇ — ｐ转运 药 物 ；２ 抑 制 Ａ Ｐ结合 、 解 （） Ｔ 水 或 Ａ Ｐ水解 与药 物转 运之 间 的偶 连 ； ３ Ｔ （ ）与细胞 膜
卡维地 洛作为Ｐ 糖 蛋 白抑 制剂 的研究进 展 一
张 永 张媛 媛 廖 清船 ， 益 新 徐 康 康 ， ， 孙 ，
南京 医科 大学 附属 南京儿 童 医院， 南京 ２ ０ ；江苏省 肿瘤 医院 ， 京 ２ ０ ０ １ ８ ０ 南 １０９
摘要
卡维 地洛是 第 三代 ８ 一受体 拮抗 剂 ， 于 高血压 和 冠心病 具 有安 全有 效地舒 张血 管的 对
抑 制 剂 。本 文综 述 了卡 维地 洛对 于 ＭＤＲ 的逆 转 活性 ． 以及逆 转 ＭＤＲ 的机 制 方 面的研 究进 展 。 关 键词 卡 维地 洛 ； 制剂 ； 药耐药 抑 多 中图分 类号 Ｒ ７ ９２ 文 献标 志码 Ａ 文章 编号 １ ７ — ８ ６（０ ０） １ ０ ４ ０ ６ ３７ ０ ２ １ ０— ６— ３
有 药物 排 出泵 的功 能 。而人 类 主要有 两种基 因表达 与 ＭＤ Ｒ有 关 ： 一种是 多药耐 药基 因 ｍ ｒ １的表 达产 ｄ－
素 的释放 ， 止心动 过速 ， 防 而无 不 良代谢 作用 。 另外 ， 卡维 地 洛作 为一 种 抗 氧 化 剂 ， 抗 氧化 其 能力 是维 生素 Ｅ的 ｌ ０倍 ［， 在人体 内的某些 代谢 １其 ］ 产 物 表 现 出 的抗 氧 化 活性 是 其 自身 以及 其 它抗 氧 化 物 的 ５— ０ ０ １０倍 ［， 种抗 氧化 性质 使 卡维地 洛 能 ２这 ］
肠道P_糖蛋白辅料抑制剂的研究进展
综 述肠道P -糖蛋白辅料抑制剂的研究进展闫 方,斯陆勤,黄建耿,李 高*(华中科技大学同济医学院药学院,湖北武汉430030)摘要:位于小肠上皮细胞顶端的P -糖蛋白(P-gp)是一种能量依赖性外排泵,可降低多种底物药物的生物利用度。
抑制肠道P-gp 以增加药物生物利用度受到越来越多的关注。
本文将肠道P -gp 辅料抑制剂分为非离子型表面活性剂、聚乙二醇类、 -环糊精衍生物和壳聚糖硫醇盐,并对其作用机制进行综述。
与传统P-gp 抑制剂相比,辅料抑制剂的非特异性药理作用极小,因此几乎不产生副作用。
辅料抑制剂有望代替传统P-gp 抑制剂,广泛用于增加难溶性及低口服吸收药物的肠道吸收,从而增加该类药物的生物利用度。
这些辅料抑制P -gp 的机制及其临床应用还需更多研究和探讨。
关键词:P-糖蛋白;药用辅料;抑制剂中图分类号:R 943 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2008)11-1071-06收稿日期:2008-03-27.基金项目:国家自然科学基金资助项目(30572265).*通讯作者 T el /Fax :86-27-83692892,E-m a i :l li gaot@j 163.co mAdvances in t he st udy of exci pient i nhi bit ors of i ntesti nal P -glycoprotei nYAN Fang ,SI Lu -qin ,HUANG Jian -geng ,LI G ao*(S choo l of Pharmacy,T ongj iM e d ical C ollege ,H uazhong Un i vers it y of Science and T echnology,W uhan 430030,Ch i na)Abstract :P -g l y coprote i n (P -gp)located i n the apical m e m branes of i n testi n al absorpti v e cells is anener gy -dependen t effl u x pump w hich can reduce the b i o ava ilability of a w ide range of substrate dr ugs .There is increasing l y i n terest i n enhanc i n g the b ioava ilability of these mo lecules by inhibiti n g intestina l P -gp .A classificati o n o f exc i p ient inhibitors of i n testi n alP -gp nonion ic surfactants ,po ly(ethy lene g lycol),derivates of -cyc l o dextri n and t h iolated ch itosan w ill be presented and then the i n h i b iti o n m echanis m w ill be d iscussed .Co m pared w it h trad iti o na l P -gp i n h i b itor ,excipient inh i b itors appear to have m ini m a l nonspecific phar m aco log ica l activ ity ,t h us potential si d e effects can be m ostl y avo i d ed .These excipient i n hi b ito rs ,w h i c h hold the pr o m ise o f rep lac i n g the traditi o na l ones ,w ill be ex tensi v e l y e mp loyed to si g nificantly i m prove the i n testi n al absorpti o n o f poo rl y so l u b le and absor bed drugs as a result of P -gp i n hi b iti o n ,and t h us to enhance the b i o ava il a bility o f these drugs .H o w ever ,the furt h er studies of both the m echanis m and clinical application are urgently needed .K ey w ords :P -g lycoprote i n ;expic i e n;t i n h i b ito r 口服给药过程中,位于小肠上皮细胞顶端的跨膜蛋白P-糖蛋白(P-g lycoprotein ,P -gp)是一种外排药泵,通过水解ATP 可能量依赖性地将进入小肠上皮细胞的药物外排至肠腔中,使多种药物的口服生物利用度降低。
甘草提取液对肠粘膜P-糖蛋白的作用
甘草提取液对肠粘膜P-糖蛋白的作用作者：姚红卫， 傅晓幼， 解庆东， 黄蓓蓓， 孙亚彬， 李国锋， YAO Hong-wei， FU Xiao-you ， XIE Qing-dong， HUANG Bei-bei， SUN Ya-bin， LI Guo-feng作者单位：南方医科大学南方医院,广东,广州,510515刊名：南方医科大学学报英文刊名：JOURNAL OF SOUTHERN MEDICAL UNIVERSITY年，卷(期)：2009,29(8)被引用次数：3次1.国家药典委员会中华人民共和国药典(一部)2005年版 20052.Sun J;He ZG;Cheng G Multidrug resistance P-glycoprotein:crucial significance in drug disposition and interaction 2002(01)3.Sakaeda T;Nakamura T;Okumura K Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy[外文期刊] 2004(13)4.渡边由香芍药甘草汤对人P-糖蛋白ATPase活性的抑制作用 2005(05)5.Shen Q;Lin YL;Handa T Modulation of Intestinal Pglycoprotein function by polyethylene glycols and their derivatives by in vitro transport and in situ absorption studies 2006(1-2)6.Wallon C;Braaf Y;Wolving M Endoscopic biopsies in Ussing chambers evaluated for studies of macromolecular permeability in the human colon[外文期刊] 2005(05)7.Yang H;Robert F;Daniel H Alteration in epithelial permeability and ion transport in a mouse model of total parenteral nutrition 2003(04)1.孔艺.孙亚彬.李国锋.段炼.陈业豪复方黄甘颗粒对罗丹明123和6-羧基荧光素经肠黏膜转运的影响[期刊论文]-药物不良反应杂志 2010(5)2.朱素燕.胡毅坚.陈江飞.徐萍.龙再浩甘草提取物对大鼠体内环孢素药代动力学的影响[期刊论文]-中国临床药理学与治疗学 2011(9)3.王志琪.邹龙甘草与其他药物相互作用的研究概况[期刊论文]-中南药学 2011(11)本文链接：/Periodical_dyjydxxb200908011.aspx。
多药耐药性P-糖蛋白在药物肠道吸收中的作用
多药耐药性P-糖蛋白在药物肠道吸收中的作用
贺云霞;孙进;程刚
【期刊名称】《沈阳药科大学学报》
【年(卷),期】2004(21)5
【摘要】目的综述近五年来多药耐药性P 糖蛋白作用于药物肠道吸收过程的研究
进展。
方法在查阅文献的基础上介绍了P 糖蛋白的分子结构、作用机制及其底物、抑制剂和诱导剂 ,并阐明P 糖蛋白对药物肠道吸收的作用及其所引起的临床上药物相互作用。
结果与结论P 糖蛋白积极参与药物肠道吸收过程 ,充分了解这一点有助于合理设计药物制剂处方 ,提高药物生物利用度。
【总页数】5页(P389-393)
【关键词】P-糖蛋白;药物肠道吸收;药物相互作用;CYP3A4;制剂辅料
【作者】贺云霞;孙进;程刚
【作者单位】沈阳药科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R945.1
【相关文献】
1.核因子-κB在P-糖蛋白介导卵巢癌细胞多药耐药性中的作用 [J], 刘国红;王苏荣;王波
2.肠道P-糖蛋白和细胞色素P450 3A对口服药物吸收的联合作用 [J], 鲁小笋;李
燕
3.百部属植物Stemona curtisii根提取物对多药耐药性癌细胞中P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白-1功能的作用 [J], 吴烨（摘）;余致力（校）
4.汉防己甲素抑制大鼠肠道内P-糖蛋白功能调节药物吸收的机制研究 [J], 余潜;曹平;瞿庄茵;赵静;高坤
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P-糖蛋白表达在食管贲门癌中的临床意义
P-糖蛋白表达在食管贲门癌中的临床意义周韶辉;王静;孟宪利;刘宁【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2007(29)10【摘要】目的探讨P-糖蛋白(P-gp)在食管贲门癌中的表达及临床意义.方法采用流式细胞免疫荧光法检测P-gp 在32例食管鳞癌和32例贲门腺癌及相应癌旁组织中的表达.分析P-gp的表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移之间的关系.结果 P-gp 在食管癌中的阳性表达率为85%,贲门癌中为65%,并且P-gp在食管贲门癌组织的表达均高于相应的癌旁组织(P＜0.01).P-gp的表达与淋巴结转移有关(P＜0.01),而与肿瘤组织浸润深度无关(P＞0.05).结论食管贲门癌组织中P-gp有先天性高表达,这是造成食管癌化疗效果差的一个重要的原因.P-gp的表达可在一定程度上反映肿瘤淋巴结转移的生物学特征.【总页数】2页(P1058-1059)【作者】周韶辉;王静;孟宪利;刘宁【作者单位】050051,石家庄市,河北省人民医院胸外科;河北省老年病医院外科;河北医科大学第四医院胸外科;河北省胸科医院结核科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.P-糖蛋白在食管贲门癌中的表达及意义 [J], 牛虹;李继昌;王贵吉;王留兴2.细胞周期突变体相关蛋白激酶2、P-糖蛋白和谷胱甘肽巯基转移酶-π在宫颈癌中的表达及临床意义 [J], 刘思思;田佳;张美艳;侯巧燕;莫文法;周英琼3.P-糖蛋白在神经元中的表达及氧化应激对P-糖蛋白的影响 [J], 白如冰;张忠泉;岑娟4.P-糖蛋白在神经元中的表达及氧化应激对P-糖蛋白的影响 [J], 白如冰;张忠泉;岑娟;5.乳腺癌组织中雌激素受体、孕激素受体、P-糖蛋白、谷胱甘肽-s-转移酶-π及DNA拓扑异构酶Ⅱ的表达及临床意义 [J], 颜霞;采丽;唐海旭;吴萍因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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・综 述・肠道P 2糖蛋白辅料抑制剂的研究进展闫 方,斯陆勤,黄建耿,李 高3(华中科技大学同济医学院药学院,湖北武汉430030)摘要:位于小肠上皮细胞顶端的P 2糖蛋白(P 2gp )是一种能量依赖性外排泵,可降低多种底物药物的生物利用度。
抑制肠道P 2gp 以增加药物生物利用度受到越来越多的关注。
本文将肠道P 2gp 辅料抑制剂分为非离子型表面活性剂、聚乙二醇类、β2环糊精衍生物和壳聚糖硫醇盐,并对其作用机制进行综述。
与传统P 2gp 抑制剂相比,辅料抑制剂的非特异性药理作用极小,因此几乎不产生副作用。
辅料抑制剂有望代替传统P 2gp 抑制剂,广泛用于增加难溶性及低口服吸收药物的肠道吸收,从而增加该类药物的生物利用度。
这些辅料抑制P 2gp 的机制及其临床应用还需更多研究和探讨。
关键词:P 2糖蛋白;药用辅料;抑制剂中图分类号:R943 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2008)11-1071-06收稿日期:2008203227.基金项目:国家自然科学基金资助项目(30572265).3通讯作者 Tel /Fax:86-27-83692892,E 2mail:ligaotj@Advances i n the study of exci pi ent i n hi bitors of i n testi n al P 2glycoprote i nY AN Fang,SILu 2qin,HUANG J ian 2geng,L I Gao3(School of Phar m acy,Tongji M edical College,Huazhong U niversity of Science and Technology,W uhan 430030,China )Abstract:P 2glycop r otein (P 2gp )l ocated in the ap ical m e mbranes of intestinal abs or p tive cells is anenergy 2dependent efflux pump which can reduce the bi oavailability of a wide range of substrate drugs .There is increasingly interest in enhancing the bi oavailability of these molecules by inhibiting intestinal P 2gp.A classificati on of exci p ient inhibit ors of intestinal P 2gp noni onic surfactants,poly (ethylene glycol ),derivates of β2cycl odextrin and thi olated chit osan will be p resented and then the inhibiti on mechanis m will be discussed .Compared with traditi onal P 2gp inhibit or,exci p ient inhibit ors appear t o have m ini m al nons pecific phar macol ogical activity,thus potential side effects can be mostly avoided .These exci p ient inhibit ors,which hold the p r om ise of rep lacing the traditi onal ones,will be extensively e mp l oyed t o significantly i m p r ove the intestinal abs or p ti on of poorly s oluble and abs orbed drugs as a result of P 2gp inhibiti on,and thus t o enhance the bi oavailability of these drugs .However,the further studies of both the mechanis m and clinical app licati on are urgently needed .Key words:P 2glycop r otein;exp icient;inhibit or 口服给药过程中,位于小肠上皮细胞顶端的跨膜蛋白P 2糖蛋白(P 2glycop r otein,P 2g p )是一种外排药泵,通过水解ATP 可能量依赖性地将进入小肠上皮细胞的药物外排至肠腔中,使多种药物的口服生物利用度降低。
国内外已对传统P 2gp 抑制剂进行了大量研究,并开发出3代抑制剂。
第1代抑制剂多为P 2gp 底物,如维拉帕米、环孢素A 等;第2代抑制剂为第1代抑制剂的同系物或其结构类似物,如vals podar (PSC833)即为环孢素D 衍生物;目前正在开发第3代P 2gp 抑制剂,包括tariquidar (XR9576)、z osuquidar (LY335979)及laniquidar (R101933)等[1]。
与前两代相比,其抑制作用极大提高,毒副作用显著降低,但仍存在以下不足[2]:①不必要的药理活性导致毒副作用;②联合用药时存在与其・1701・药学学报Acta Phar maceutica Sinica 2008,43(11):1071-1076他药物的相互作用;③可能与任何含有P 2gp 的组织或器官发生作用,在不必要的部位发挥P 2gp 抑制作用,扰乱药物的正常分布。
为了克服上述缺点,近年来越来越多的研究者们将注意力集中于研究和开发具有抑制P 2g p 药泵作用的药用辅料,本文将对具有肠道P 2gp 抑制作用的药用辅料及其抑制机制进行综述。
1 P 2gp 的结构与功能P 2gp 属于ATP 结合盒超家族,由1条多肽链组成,分为相似的2个半区,每个半区包含6个跨膜(trans me mbrane,T M )结构域和1个胞浆侧的核苷酸结合(nucleotide 2binding,NB )结构域。
两个半区的T M 结构域共同组成药物的结合位点,两个半区的NB 结构域形成二聚体,构成2个ATP 结合位点[3]。
P 2gp 已被公认是肿瘤细胞产生多药耐药性(multidrug resistance,MDR )的重要原因。
除在MDR癌细胞表面大量表达外,P 2gp 还广泛分布于胃肠道及脑部毛细血管的上皮细胞顶端等正常组织,其生理作用在于阻止潜在毒性物质从小肠入血并保护大脑不受体循环中有毒物质的损害。
由于药物被机体视为外来异物,所以P 2gp 也对药物在体内的吸收和分布起着十分重要的作用。
研究发现很多药物,如抗癌药物、免疫抑制剂、H I V 蛋白酶抑制剂、抗生素和强心苷等都是P 2gp 的底物。
P 2gp 底物首先通过分配机制从胞浆侧进入磷脂双分子层,积累到高浓度后进入T M 结构域构成的底物结合位点,同时NB 结构域组成的ATP 结合位点水解ATP 供能,将药物排出到细胞外[4]。
通过此途径,P 2gp 可降低底物药物的口服生物利用度、脑组织的分布及对MDR 癌细胞的毒性,限制药物的疗效。
2 肠道P 2gp 辅料抑制剂传统P 2gp 抑制剂多为P 2gp 底物或其结构类似物,作用于P 2gp 底物结合位点,通过竞争性抑制干扰P 2gp 功能;而P 2gp 辅料抑制剂是通过其他途径直接或间接地抑制P 2gp 的功能,从而增加P 2gp 底物药物的肠通透性,进而增加它们的生物利用度。
近期研究发现,许多药物制剂常用辅料具有抑制肠道P 2gp 功能,主要有以下4类(表1)。
2.1 非离子型表面活性剂很多非离子型表面活性剂都具有抑制P 2gp 的作用,而离子型表面活性剂(阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂)无此作用,这可能与它们所带的电荷有关[5,6]。
2.1.1 聚氧乙烯类 研究发现在离体大鼠小肠实验中,黏膜侧的聚氧乙烯35蓖麻油(Cre mophor E L )可以浓度依赖性地减少地高辛浆膜2黏膜(ser osal 2t o 2mucosal,S 2M )方向的转运,增加黏膜2浆膜(mucosal 2t o 2ser osal,M 2S )方向的转运;而浆膜侧存在Cre mophor E L 时,虽然M 2S 方向地高辛的转运没有增加,但能使S 2M 方向的转运减少[7]。
这与Shono 等[6]的实验结果一致,01005%～015%Cre mophor EL 均能减少罗丹明123S 2M 方向/M 2S 方向转运的比值,说明Cre mophor E L 是有效的P 2gp 辅料抑制剂。
低浓度(01075%,011%)的Labras ol 在离体大鼠小肠中能增加罗丹明123M 2S 方向的转运并使其S 2M 方向的转运减少[8]。
另外,011%Labras ol 在原位大鼠小肠实验中,虽然作用弱于维拉帕米,但也能显著增加罗丹明123的小肠吸收。
卖泽(Myrj )52和苄泽(B rij )30在Caco 22细胞和大鼠外翻肠囊实验中均可增加表柔比星的吸收[9],此外Myrj 52还增加了罗丹明123在大鼠体内的生物利用度[10]。
1%和5%的PEG 单月桂酸酯、PEG 单油酸酯和PEG 单硬脂酸酯均减少了罗丹明123的外排,抑制作用顺序为:PEG 单月桂酸酯>PEG 单油酸酯>Table 1 Exci p ient inhibit ors of intestinal P 2glycop r otein ClassSubclass Exci p ientNoni onic surfactantPolyoxyethylene Cre mophor EL,Labras ol,Myrij 52,B rij 30,Gelucire 44/14,Solut ol HS 215[37]Polys orbateT ween 20,T ween 80V itam in 2PEG succinate TPGS,CPGSB l ock copoly mer Plur onic,MePEG 2b 2PCLFatty acid glycerides Peceol,Softigen 767,I m wit or 742,M iglyol [37]O thersn 2Dodecyl 2β2D 2malt opyranoside (LM )[6],Acconon E,sucr ose monolaurate [37]Poly (ethylene glycol )PEG300,PEG400,PEG20000Derivates of β2cycl odextrin DM 2β2Cy D,Ra me 2β2Cy D,Crys me 2β2Cy D [30]Thi olated chit osanChit o 2T BA・2701・药学学报Acta Phar maceutica Sinica 2008,43(11):1071-1076PEG单硬脂酸酯,提示烷基和不饱和碳2碳键可能是聚氧乙烯类抑制P2gp重要的因素[11]。