药物的化学结构与药效的关系(精)
药物化学结构与药效的关系
药物化学结构与药效的关系药物化学结构与药效之间存在密切的关系。
药物化学结构决定了药物的物理化学性质、代谢途径和药效特点等。
药物的化学结构特点直接影响了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的药代动力学过程，进而影响药物在生物体内产生的药效。
首先，药物化学结构影响药物的吸收。
药物分子的溶解度、离子性以及脂溶性等因素可以影响药物在胃肠道内的解离、溶解和吸收。
药物分子的大小、电荷等特点也决定了药物是否能够穿透细胞膜，进而进入细胞内发挥药效。
其次，药物化学结构影响药物在体内的分布。
药物分子的极性和非极性部分、药物分子的离子性以及蛋白结合性等特点决定了药物在体内组织和细胞内的分布情况。
药物分子的极性可影响药物通过血脑屏障或胎盘屏障的能力，从而影响药物对中枢神经系统或胎儿的影响程度。
此外，药物化学结构还影响药物的代谢途径和代谢产物。
药物分子含有特定的官能团和化学键，决定了药物在体内的代谢途径，如氧化、还原、羟基化、脱甲基化等。
药物的代谢产物可能具有不同的活性和药理效应，药物化学结构对药物代谢过程的选择性和速度也有一定影响。
最后，药物化学结构决定药物的药效特点。
药物分子的化学结构与药物与靶点之间的相互作用密切相关。
药物分子与靶点之间的相互作用方式包括非共价作用和共价作用。
药物分子的大小、形状、电荷分布等特点决定了药物与靶点之间的空间匹配程度，进而影响药物与靶点的亲和力和选择性。
药物与靶点的结合对药物的治疗效果起到关键作用，药物化学结构对药物的药效和副作用具有重要影响。
总之，药物化学结构与药效之间存在紧密的关系。
药物化学结构可以影响药物的吸收、分布、代谢和药效特点，对药物的药效产生直接影响。
因此，在药物研究与开发过程中，药物化学结构设计是重要的策略之一，通过合理设计药物分子的化学结构，可以调控药物的药代动力学过程和药效特点，以达到更好的药物治疗效果。
药物结构与药效关系
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造作用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
药物的化学结构和药效的关系药物化学
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机模拟 技术来预测和优化药物与靶点的相互 作用。
详细描述
这种方法通过建立药物与靶点相互作 用的数学模型，对大量化合物进行虚 拟筛选，快速找出具有潜在活性的化 合物。这大大缩短了新药研发的时间 和成本，提高了成功率。
先导化合物的优化
总结词
先导化合物优化是在找到具有初步活性的先 导化合物后，通过对其化学结构进行修饰和 优化，提高其药效、降低副作用的过程。
总结词
药物分子的极性影响其在体内的吸收、分布和代谢，从而影响药效。
详细描述
药物分子的极性与其化学结构密切相关，极性大小直接影响分 子在体内的溶解度和渗透性。一般来说，极性适中的药物分子 具有较好的水溶性和脂溶性，有利于其在体内的吸收和分布。 此外，药物的代谢过程也与其化学结构有关，某些结构特征可 以促进或抑制代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和药效 持续时间。例如，某些药物分子中含有羟基或羧基等极性基团， 可以增加其在体内的溶解度和渗透性，从而提高药物的生物利 用度。
总结词
药物分子的电子分布影响其与靶点的相互作 用，从而影响药效。
详细描述
药物分子中的电子分布决定了其与靶点分子的相互作用方式， 如静电、共价键等。药物分子中的电子分布与其化学结构密切 相关，通过改变药物分子的电子分布，可以调整其与靶点的相 互作用，从而优化药效。例如，某些药物分子中的特定基团可 以通过电子转移与靶点分子形成共价键，从而提高药物的稳定 性。
氢键
总结词
氢键是一种相对较弱的相互作用力，但对药物与靶点的结合和药效的发挥具有重要影响。
详细描述
氢键的形成是由于药物分子中的氢原子与靶点分子中的电负性原子（如氧或氮）之间的 相互作用。这种相互作用虽然较弱，但能够使药物与靶点结合更加稳定，从而影响药物 的吸收、分布和代谢等过程。例如，某些药物通过与蛋白质的特定氨基酸残基形成氢键，
第一章 药物的化学结构与药效的关系
第一章药物的化学结构与药效的关系（一）药物的化学结构与药效的关系33分钟1.药物理化性质药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响2.药物的电子云密度分布与立体结构电子云密度和立体结构对药效的影响3.键合特性药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响药物具有不同的结构，具有不同的药效，结构决定功能。
影响药物产生药效的主要因素有两个方面：1.药物到达作用部位的浓度药物服用〉进入血液循环〉组织分布2.药物与受体的作用药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。
药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。
药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。
药物的作用有两种不同类型，一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少；另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。
而大多数药物属于结构特异性药物。
结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。
受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。
（钥匙和孔）第一节药物理化性质和药效的关系（药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响，）在对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。
药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）。
而药物在通过各种生物膜（包括细胞膜）时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性）。
药物的化学结构和药效的关系
离子通道( ion channel )
绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关 的有选择性开关的多次跨膜通道．
特点
一 具有离子选择性，离子通道对被转运离 子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运 速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的 最快速率的1000倍以上．
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二 离子通道是门控 离子通道的活性由通
NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH >
NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
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2、解离度对药效的影响
□ 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
□ 药物的离子型和分子型在体液中同时存在
□ 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。
□ 与药物结构、理化性质密切相关
□ 其作用与体内特定的受体相互作用有关
□ 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体 相结合，在结构上往往具有某种相似性
□ 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药
2021/1物/12 的基本结构（药效结构）
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药物和受体的相互作用
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药物效应动力学
1 药物的基本作用
1 药物的基本作用
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药物的作用靶点
3 药物的作用机制
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药物与受体
■以受体为靶点 ■以酶为靶点 ■以离子通道为靶点 ■以核酸为靶点
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药物效应动力学-受体
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常见与受体有关的药物
受体
药物
药物化学结构和药效的关系
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
19章 药物的化学结构与药效关系
决定药效的主要因素
（一）药物发生药效的生物学基础
1、药物作用的体内靶点
与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为药物 的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生物大 分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。
2、药物发生药效的体内过程
药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中间 的每一个过程都影响药物的药效。 药物发生药效的决定因素有两个： 一：是药物必须以一定的浓度到达作用部位，药物的转 运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物在作用部位的 浓度，而转运过程又受药物理化性质的影响。 二：是药物和受体的相互作用，这一因素与结构特异性 药物的生物活性有关。
根据药物在体内分子水平上的作用方式分类：
结构非特异性药物：生物活性主要受理化性质影响，与化学 结构关系不大。结构改变，对生物活性无明显影响。
结构特异性药物; 生物活性除与药物分子的理化性质相关外， 主要取决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作 用影响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。
引入烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加 药物的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢 神经系统的药物，需要较强的亲脂性。
药物分子中如引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、 酰胺基、胺基等，一般导致水溶性增高。
2 解离度对药效的影响
多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解离。 药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。
第十九章
药物的化学结构与药效的关系
第一节
药物的构效关系概述
构效关系的概念
构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构 与生物活性（包括药理与毒理作用）之间 的关系，是药物化学的中心内容之一，也 是药物化学和分子药理学长期以来所共同 探讨的问题。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
1药物的化学结构与药效关系
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
17药物的化学结构与药效的关系
（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
第一章药物的化学结构与药效关系
五、醚和硫醚
醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性， 醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性， 故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。 故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。 氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。 氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但 氧的负电性如影响了分子近旁的正电性， 氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影 响。 硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小， 硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小， 脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构， 脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中 可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大， 心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性 增大。 增大。
4、卤素及相关官能团的应用 、
四、羟基和巯基
引入羟基可增强与受体的结合力；或可形成氢键， 引入羟基可增强与受体的结合力；或可形成氢键，使水溶性 增加，生物活性也随之改变。 上羟基， 增加，生物活性也随之改变。取代在脂肪链 上羟基，常使活 性和毒性下降；取代在芳环上时， 性和毒性下降；取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团 结合，则使活性和毒性均增高。 当羟基酰化成酯或烃化成醚， 结合，则使活性和毒性均增高。 当羟基酰化成酯或烃化成醚， 活性多降低。 其α活性多降低。 巯基形成氢键的能力较羟基低，引入巯基 活性多降低 巯基形成氢键的能力较羟基低， 对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高， 时，对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高，比醇易于吸 巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。 收。 巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。 巯基化合物又易与双键，主要与， 巯基化合物又易与双键，主要与，α,β-不饱和酮 加成。也易 不饱和酮 加成。 与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物， 与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物， 因此对代谢的影响显著。 因此对代谢的影响显著。
药物的化学结构与药效的关系—药物的结构因素与药效的关系(药物化学课件)
1
官能团对 药效的关 系
目录
2
键合特性 对药效的 影响
3
药物的立 体异构对 药效的影 响
官能团对药效的影响
官能团 烷基 酯基 巯基 酰胺基 卤素 羟基 羧基 磺酸基 氨基
对药效的影响 增加脂溶性，降低解离度，增加空间位阻，增加稳定性，延长作用时间 增加脂溶性，影响生物活性，易吸收和转运 增加脂溶性，易吸收，影响代谢 易与生物大分子形成氢键，以与受体结合，显示结构特异性 强吸电子基，影响电荷分布，脂溶性，作用时间以及生物活性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 增加水溶性，影响生物活性 增加水溶性，影响生物活性，降低毒性 可形成氢键，增加水溶性，影响生物活性
键合特性对药效的影响
共价键
键能最大
金属螯合物
可形成金 属络合物
氢键 药物与受体最普遍的 结合方式
药物的立体异构对药效的影响
药理活性的差异类型 具有同等药效 具有相同药效但强弱不同 一个具有活性，一个无活性 具有相反的活性 具有不同类型的药理活性
药物举例 抗疟药氯唑 Vc 氯霉素 依托唑啉 索他洛尔
• 旋光异构：只 有手性药物存 在光学异构
•
药物化学结构与药效的关系
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
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临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
药物化学结构与药效的关系
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
药物与药效
药物的化学结构与药效的关系提要药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。
药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。
药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。
药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。
而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。
药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。
药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。
药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。
研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。
生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。
药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。
现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。
根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。
前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。
如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。
后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。
其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。
药物化学药物的化学结构与药效的关系
CH3
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N
H
δ
CO
Oδ
CH2CH2
C 2H 5 H
N
C 2H5
V
V
V
D
E
O
C 2H5
N O
CO O
CH2CH2
N C 2H5
无局麻作用
O
O
N .HCl
H2N
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:
◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
N-甲 酰 溶 肉 瘤 素
H
ClCH2CH2
N
Np O
C lC H 2C H 2
N
HO
尿嘧啶氮芥
ClCH2CH2
O
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
四价
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环 内 等 价 -CH =CH - -S- -O - -NH -
a. 一 价 原 子 或 基 团 的 取 代
H2N
S O2NHCONHC4H9 丁 磺 酰 脲
H3C
S O2NHCONHC4H9 甲 磺 丁 脲
氯磺丁脲
Cl
S O2NHCONHC4H9
延长半衰期
减低毒性
b. 二 价 原 子 或 基 团 的 交 换
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第二章药物的化学结构与药效的关系【学习要求】一、掌握药物的基本结构对药效的影响二、掌握官能团对药效的影响三、熟悉生物电子等排原理和前药原理四、熟悉氢键形成对药效的影响五、了解溶解度和分配系数对药效的影响和解离度对药效的影响六、了解立体结构对药效的影响七、了解电荷转移复合物的形成对药效的影响八、了解金属鳌合物的形成对药效的影响）【教学内容】一、药物化学结构的改造（一）生物电子等排原理（二）前药原理二、药物的理化性质与药效的关系（一）溶解度和分配系数（二）解离度三、药物化学结构对药效的影响（一）基本结构对药效的影响（二）官能团对药效的影响（三）立体结构对药效的影响四、键合特性对药效的影响（一）氢键形成对药效的影响（二）电荷转移复合物（三）金属螯合物【学习指导】一、药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
(一)生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在药物结构的优化研究中，把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（二）前药原理保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。
经结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，称为前药，给药后可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。
采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。
利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质的主要作用有1．改善药物在体内的吸收药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。
若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大的前药，使其脂水分配系数适当增大，从而可改善吸收。
2．延长药物的作用时间药物服用后，经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。
这一过程的长短，因药物的种类而不同。
有的药物在体内停留时间短，为了维持有效血药浓度，必须反复给药，使治疗不便。
所以对作用时间较短的药物，可以制成较大分子盐，能达到延长疗效的目的。
而且这种大分子盐对淋巴系统亲和力大，浓度较其它组织高，有利于治疗。
3．提高药物的组织选择性药物的作用强度与血液浓度成正比，同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。
如果将药物作适当的结构修饰，制成体外无活性的前药，当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下，使其转为原药而发挥药效，而在其它组织中则不被酶解。
这样就可以提高药物的组织选择性，使药物在特定部位发挥作用，从而达到增加药效，降低毒性的目的。
4．提高药物的稳定性有些药物结构中具有易氧化或易还原的基团，在贮存过程中易失效。
若将这些化学活性较强的基团保护起来，可以达到增强药物化学稳定性的目的。
5．改善药物的溶解度药物发挥药效首先必须溶解，而一些药物在水中的溶解度较小，溶解速度也很慢。
若将其结构改造，制成水溶性的前药，增加溶解度和溶解速度，以更适应制剂的要求。
6．消除药物的苦味有些药物具有很强的苦味，不便口服，用制剂的方法难以改变其味觉，若在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，可以改变药物的味觉，药物进入体内后，释放原药而发挥药效。
二、药物的理化性质与药效的关系（一）溶解度和分配系数水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液，需要具有一定的水溶性，而药物通过脂质的生物膜转运，则需要具有一定的脂溶性。
药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。
W C C P 0在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。
可使药物的脂溶性降低。
不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
（二）解离度临床常用的多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中可发生解离，而离子型和分子型同时存在。
药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，而产生药效。
因此药物需要有合适的解离度。
药物在体内的离解度取决于药物的pKa 和周围介质的pH 的大小，一般来说，酸性药物随介质pH 增大，解离度增大，体内吸收率降低；碱性药物随介质pH 增大，解离度减小，体内吸收率升高。
三、药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响主要有药物基本结构、主要官能团、立体结构等因素。
（一）基本结构对药效的影响在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。
（二）官能团对药效的影响在药物结构优化研究中，一般要注意保留药效基本结构，但一些特定基团的转换可使整体分子结构发生变异，进而改变理化性质，影响药物的活性和药物在体内的吸收与转运。
常见基团有：烃基；卤素；羟基和巯基；醚和硫醚键；磺酸、羧酸、酯；酰胺；胺类；（三）立体结构对药效的影响特异性药物对生物大分子的作用部位有专一的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。
互补性可随药物与受体复合物形成而增高。
生物大分子对药物分子立体选择性的识别和在一定情况下受体发生结构变化，以适合与药物分子结合，往往起主导作用。
药物分子的特定原子间距离、手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。
药物的两个特定原子之间的距离，恰好与这两个距离相似或为其倍数，使其电子云密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物后而产生药效。
药物分子的几何结构现象系由分子中的双键、环状结构中所连接的不同原子或基团在空间的不同排列引起的立体异构，阻碍旋转引起的异构现象。
几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差较大，其理化性质和生物活性都有较大差别。
具有手性的药物可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。
不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有明显的差异，某些异构体的药理活性有高度的专一性。
药物分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的立体异构称为构象异构。
只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。
四、键合特性对药效的影响药物与受体相互作用一般可以通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、金属螯合物和共价键等形式。
（一）氢键形成对药效的影响氢键对药物的理化性质也有重大影响。
如药物与溶剂形成氢键，可增加溶解度。
若药物分子内部或分子之间形成氢键，则其在极性溶剂中的溶解度减少，而在非极性溶剂中的溶解度增加。
（二）电荷转移复合物电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物。
形成复合物的键既不同于离子键，又不同于共价键。
电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性和增加药物的溶解度。
（三）金属螯合物配位化合物由金属离子和配位体组成。
金属螯合物作用的主要用途有：重金属中毒的解救；灭菌消毒；某些疾病治疗；新药设计与开发等。
【测试题】A型题（最佳选择题）（1题－20题）1．下列对生物电子等排原理叙述错误的是A以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效。
B以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以降低药物的毒副作用。
C凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
D生物电子等排体可以以任何形式相互替换，来提高药物的疗效，降低毒副作用。
E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
2．下列对前药原理的作用叙述错误的是A 前药原理可以改善药物在体内的吸收；B 前药原理可以缩短药物在体内的作用时间；C前药原理可以提高药物的稳定性；D前药原理可以消除药物的苦味；E前药原理可以改善药物的溶解度；3．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的A 脂溶性降低；B 脂溶性增高；C 脂溶性不变；D 水溶性增高；E 水溶性不变；4．药物分子中引入羟基、羧基、脂氨基等，可使药物的A 水溶性降低；B 脂溶性增高；C 脂溶性不变；D 水溶性增高；E 水溶性不变；5．一般来说，酸性药物在体内随介质pH增大A解离度增大，体内吸收率降低；B解离度增大，体内吸收率升高；C解离度减小，体内吸收率降低；D解离度减小，体内吸收率升高；E解离度不变，体内吸收率不变；6．一般来说，碱性药物在体内随介质pH增大A解离度增大，体内吸收率降低；B解离度增大，体内吸收率升高；C解离度减小，体内吸收率降低；D解离度减小，体内吸收率升高；E解离度不变，体内吸收率不变；7．药物的基本结构是指A具有相同药理作用的药物的化学结构；B 具有相同化学结构的药物；C 具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分；D 具有相同理化性质的药物的化学结构中相同部分；E 具有相同化学组成药物的化学结构；8．在药物的基本结构中引入烃基对药物的性质影响叙述错误的是A 可以改变药物的溶解度；B 可以改变药物的解离度；C 可以改变药物的分配系数；D 可以改变药物分子结构中的空间位阻；E 可以增加位阻从而降低药物的稳定性；9．在药物的基本结构中引入羟基对药物的性质影响叙述错误的是A 可以增加药物的水溶性；B 可以增强药物与受体的结合力；C 取代在脂肪链上，使药物的活性和毒性均下降；D取代在芳环上，使药物的活性和毒性均下降；E可以改变药物生物活性；10．在药物的基本结构中引入羧基对药物的性质影响叙述错误的是A 可以增加药物的水溶性；B 可以增强药物的解离度；C 使药物的活性下降；D羧酸成酯后，可以增加脂溶性，易被抗体吸收；E羧酸成酯后生物活性有很大区别；11．下列对立体结构对药效的影响的叙述错误的是A 原子间的距离；B 分子的几何异构；C 分子的旋光异构；D 分子的构象异构；E 分子的同分异构；12．药物分子结构中两个特定原子之间的距离与受体的空间距离在下列哪种条件下，其作用最强A 相似或为其倍数；B 小于受体的空间距离；C 大于受体的空间距离1.2倍；D大于受体的空间距离1.5倍；E大于受体的空间距离1.7倍；13．药物几何异构对药效的影响中一般表现为反式结构比順式结构A 生物活性小；B 生物活性大；C 生物活性相等；D与受体的互补性较差；E与受体的活性基团结合较差；14．具有手性的药物可存在光学异构体，多数药物的光学异构体A体内吸收和分布相同；B 体内代谢和排泄相同；C 药理作用相同；D 化学性质相同；E物理性质相同；15．氢键对药物的理化性质也有重大影响，如药物与溶剂形成氢键时A可增加水溶解度；B 可促使透过生物膜；C 可增加脂溶性；D 可降低水溶性；E 可降低药物极性。