异丙酚输注综合症

异丙酚输注综合症

—长时间大剂量输注异丙酚可能的不良反应

四川大学华西医院麻醉科( 四川成都)

长时间（>48h）、大剂量（>4mg.kg-1. h-1）的异丙酚输注可能导致异丙酚输注综合症（Propfol Infusion Syndrome. PIS）。PIS最初发现于儿童，后来在重症成年病人也观察到这种现象。主要表现为：高钾血症、高脂血症、代谢性酸中毒、肝脏肿大或肝脏脂肪浸润.、横纹肌溶解、不明原因的心律失常、难治性心力衰竭，甚至导致病人死亡，其死亡率相当高。发病机制目前还不清楚，可能与异丙酚对心血管的抑制作用、异丙酚代谢产物的影响、异丙酚对线粒体呼吸链的影响以及异丙酚对脂类代谢的影响有关。对异丙酚输注综合症没有确实有效的治疗措施，唯一的治疗方法是血液透析。目前以避免长时间大剂量输注异丙酚的预防措施为主。

一、PIS问题的发现

异丙酚是临床常用的静脉麻醉药，具有起效迅速、作用短、清醒快、易于控制等优点，在儿科重症监护病房(PICU)已广泛用于患儿镇静,但同时观察到部份患儿出现了严重不良反应。1990年在丹麦,报道一例两岁因喉炎入院的患儿,在持续输注异丙酚(10mg.kg-1. h-1）4天之后死亡。在瑞典有两例患儿因持续输注异丙酚后死亡，但详细资料不详[1]。

Parke等[2]报道，在儿科ICU，５例患儿在持续输注异丙酚超过48小时后死亡。这些患儿年龄从４周到６岁，４名患有喉气管支气管炎，１名患有细支气管炎。因为应用机械通气，全部采用了异丙酚进行镇静，异丙酚平均输注速率为5.8-13.3mg.kg-1h-1，时间为4-5ｄ。其临床表现十分相似：进行性的代谢性酸中毒伴缓慢性心律失常；渐进性心肌衰竭，对复苏无反应，没有任何呼吸道感染引起的病毒性心肌炎的表现。此事引起了英国药物安全委员会和异丙酚制造商的重视，发出警告不允许在小儿患者长时间大剂量输注异丙酚。

据报道，另一病例为20个月的患儿，异丙酚输注速率为5-10mg.kg-1.h-1，共持续56h，也出现了上述症状，但该患儿经静脉血液透析后抢救成功[3]。

1998年，Hanna等[4]报道两例难治性癫痫患儿因持续输注异丙酚后死亡。一例是7岁男孩，异丙酚平均剂量20 mg.kg-1h-1，持续63小时后出现进行性代谢性酸中毒，血清乳酸升高，CPK升高，出现无尿症，虽经透析治疗，仍然出现了心动过速，随后心动过缓，心跳停止，在输注异丙酚78小时后死亡，尸检发现有广泛的横纹肌溶解和肾小管被肌红蛋白阻塞。另一例是17岁男孩，异丙酚平均剂量11 mg.kg-1h-1，持续44小时后出现CPK升高，血清乳酸升高，代谢性酸中毒和肾衰，经透析治疗后无效，在输注异丙酚48小时后死于心跳停止。

1998年，Bray[5]报告总结了２０例在长时间大剂量输注异丙酚后死亡的患儿病例。有３例发生在同一个PICU。1987-1993年间，该PICU共收治了４４例因呼吸道感染给予机械通气及长期镇静的患儿。有９例接受了长时间（>48h）、大剂量（>4mg. kg-1. h-1）的异丙酚输注，其中３例患儿因进行性心力衰竭而死亡。而那些异丙酚输注时间<48h或者输注速率<4mg.kg-1. h-1的患儿，以及那些接受其他药物治疗的患儿，均未发生这种严重后果。根据所获得的资料，对这种异丙酚引起的严重反应进行分析，Bray提出了PIS 的概念，认为PIS是在长时间大剂量输注异丙酚的基础上，出现的用其他原因难以解释的代谢血酸中毒，心力衰竭，高钾血症，高脂血症，横纹肌溶解，肝脏肿大或肝脏脂肪浸润等一系列症状体征。

异丙酚在成人中的应用也相当广泛，但在很长一段时间内未发现有成人PIS报告，可能的原因是成人的药物代谢能力较儿童强，对大剂量的异丙酚输注的承受能力较高的缘故。但在1998-2000年先后有报道[4,6-7]，4名需要镇静的成年患者（17-47岁）在持续输注大剂量（5.8-13.3 mg.kg-1. h-1）异丙酚4至5天后，出现进行性心力衰竭、各种心律失常、横纹肌溶解（心肌也有累及）、高钾血症、代谢性酸中毒。2001年，Cremer等[8]发现有５名头部外伤的病人均在入院后4-5ｄ死于意外的心力衰竭。分析发现，所有病例均发生在采用２％异丙酚输注液代替１％异丙酚进行镇静之后。鉴于以上情况，对1996-1999年收治的所有脑外伤病人作了回顾性分析，确认67名病人中有７名在长时间输注异丙酚后死亡；有２例输注的是１％

异丙酚，５例输注的是２％异丙酚，在死亡病例中，异丙酚的平均用量是6.5mg.kg-1. h-1，平均输注时间为91ｈ；而未发生死亡的病例，异丙酚的平均用量是4.8ｍg.kg-1 . h-1。７名死亡病人共同特征是应用异丙酚24-48ｈ后，正性肌力药物和血管收缩药的用量不断增加，出现不明原因的心律失常、代谢性酸中毒、高血钾和心肌细胞溶解等表现，最终发生严重的心力衰竭[9]。在提高输注浓度之前，只有５％（2／38）的病人发生异丙酚输注综合症，而在采用２％异丙酚后，有17%（5／29）的病人发生异丙酚输注综合症。进行Longistic回归分析发现，异丙酚输注速率每增加１单位，综合征发生的可能性就增加１.９３％。而在输注速率低于5mg.kg-1. h-1的病人，没有异丙酚输注综合征出现。

二、PIS的发生机制

长时间大剂量输注异丙酚后发生异丙酚输注综合征时，基本上所有的患者都表现出极其相似的发生、发展过程，因此逐渐受到关注。但其发病机制还不清楚，根据病例分析，可能有下列原因。

1．异丙酚的心血管抑制作用：异丙酚对心血管系统有一定抑制作用，表现为心肌收缩率下降，动脉血压下降，外周血管阻力下降，左室充盈压及心输出量下降，其可能的机制有：①异丙酚可抑制胞膜L-型钙离子通道，阻止钙内流及钙从肌浆网释放，使细胞内钙浓度下降，从而抑制心肌兴奋收缩藕联，引起收缩力下降及血管扩张[10]；魏敏杰等[11]报道异丙酚具有明显降低NE和5-HT诱导的细胞内钙升高和显著抑制IP3生物合成作用，提示异丙酚舒张血管平滑肌作用与其抑制IP3介导的细胞内钙释放作用（IICK）机制密切相关。②血管内皮细胞释放NO，后者是强的血管扩张剂，可能是血管扩张和低血压的主要原因之一[12]。池萍等[13]分子水平的研究发现高剂量（60mg. kg-1.h-1）和低剂量(30 mg.kg-1.h-1)异丙酚均可致血浆NO、PGI2增高，而ET、TXA2下降，NO/ET的平衡改变致使心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力减少而导致血压下降、心率减慢，作者提示：异丙酚促进NO、PGI2的释放、抑制ET、TXA2的释放，NO/ET、PGI2/TXA2的平衡改变与其时间剂量依赖性的心血管抑制作用有关；③对心肌β受体的抑制，异丙酚能引起β肾上腺素能反应性降低而使心功能下降。黄雄庆等[14]研究异丙酚对大鼠心肌β受体的影响结果发现高低两个剂量的异丙酚均能使心肌β受体密度降低；异丙酚5mg.kg-1时，β受体亲和力不变，但随着异丙酚剂量加大到12mg.kg-1时，β受体亲和力逐渐下降，说明此时心肌β受体的结合特性发生了改变。由于研究中异丙酚是唯一的影响因素，故研究认为心肌β受体的变化是由异丙酚的作用引起的，异丙酚所致的心肌β肾上腺素能受体下调与其心血管抑制作用有关。④异丙酚可重新调定压力感受器反射，而且抑制交感神经中枢，迷走神经相对亢进[15]。⑤异丙酚对M受体的亲和力大，增加NO的产生，引起负性变时负性传导及负性肌力的作用[16]。

2．异丙酚的代谢产物：异丙酚代谢产物也可能是诱发综合症发生的另一个原因。据报道[17]有一个１０个月大男性患儿，给予异丙酚（平均输注速率10mg .kg-1. h-1，共50ｈ）后出现了异丙酚输注综合征的症状。用气相色谱仪检测患儿的血浆，检测到一种可能是异丙酚代谢产物的物质。作者认为，这种代谢产物可减弱肌肉组织中线粒体内细胞色素氧化酶的活性，从而引起乳酸酸中毒。

3．异丙酚对线粒体呼吸链的抑制：异丙酚对线粒体呼吸链的影响，可能致综合征的发生。在鼠肝实验中[18][ 19]，研究发现随着异丙酚浓度的增加，肝线粒体琥珀酸呼吸链各组分活性逐渐降低，ATPase逐渐下降。高浓度时对ＮＡＤＨ呼吸链出现明显损伤作用，使线粒体内膜呼吸链电子传递活性降低，利用氧的能力降低。研究认为异丙酚具有解耦联作用，降低线粒体氧化磷酸化功能。据报道[20]，一患儿在持续输注异丙酚（输注速率6mg.kg-1.h-1）后，发生了严重的代谢性酸中毒，血清乳酸浓度明显升高。肌肉活检揭示可能有线粒体呼吸链酶活性的缺陷。另一个２岁头部外伤的患儿，血液检查发现有肌肉损伤及脂肪酸氧化功能受损的迹象，进入线粒体的长链酰基肉碱脂类减少以及呼吸链中复合物Ⅱ缺乏[21]。

4．异丙酚对脂类代谢的影响：异丙酚对脂类代谢的影响，可能是异丙酚输注综合征发生的另一个原因。在前述发生异丙酚输注综合征的患儿均出现血清脂类升高。据报道[22],ICU病人持续给镇静剂量的异丙酚1-2mg.kg-1.h-1可以引起甘油三酯增加。白红梅等[23]研究异丙酚静脉复合麻醉病人血脂动态变化的临床观察，结果发现血清甘油三酯有明显升高。裴凌等[24]研究异丙酚静脉麻醉对小儿血脂的影响，２0例患儿输注速率为4-16 mg.kg-1.h-1，结果发现甘油三酯水平较用药前明显声高。研究认为甘油三酯的变化用药后与术前存在较强的直线相关关系。陈文等[25]研究表明6mg.kg-1 . h-1和8 mg.kg-1.h-1异丙酚持续