应激抑郁症动物模型的神经机制及其评价

内容摘要：

抑郁症是常见的危害人类身心健康的主要精神问题之一，在社会竞争日趋激烈的今天，抑郁症的高发病率更加受到人们的关注。研究和治疗抑郁症的关键问题之一就是动物模型的建立。抑郁症的动物模型可分为评价分析的测量模型(assay models， am)和病症模拟的类比模型(homologous models， hm)。前者实质上是一种病理评价指标，可用来筛选药物等简易、快速、可以量化的模型方法。后者是通过造模在动物身上模拟疾病的病症，对于探究病理十分有效。抑郁症的类比模型包括应激模型、生化改变模型、孤养模型、转基因动物模型等。应激动物模型被广泛用于抑郁症的研究，随着抑郁症应激理论的不断完善，由此开发的动物模型也得到相应的发展［1］。本文就近年来有关抑郁症的应激动物模型的原理及评价的研究情况作以简要介绍。

1 行为绝望(behavioural despair， bd)模型

1.2 行为指标的量化及观测的人工智能化在实验当中鼠经常很难表现出明显游泳和漂浮行为。“静止不动”的判定不一定非常明确，为了避免较大误差，常需要预先训练评估者(raters)并增加其人数，尽可能降低人为误差。armario(1988)将鼠在水中的行为细分为3类：游泳、挣扎和漂浮，每个动作均有明确的定义，该标准在以后的研究中被多次采用。洪成志(2003)等利用鼠在水中挣扎激起的水波带动浮标的实际位移转换成数字位移信号，再通过电脑自动运算读出数据。这样不仅省时省力更简易精确。

1.3 抗抑郁剂对bd模型的影响及机制急性或慢性给予抗抑郁剂tcas类、maois类、非典型抗抑郁剂、电击治疗（ect）及睡眠剥夺治疗可改善“不动”时间并伴随动物自主活动减少或不受影响，但安定药和抗焦虑药无此作用，甚至强安定药和抗焦虑药明显延长不动时间并减少自主活动；但是ssri类的抗抑郁剂很难用这个方法在短期内检测出疗效。而某些抗抑郁剂如丙咪嗪、三唑酮等对大鼠的不动状态无影响。其它药物如苯丙胺、戊巴比妥、抗惊厥药等对于不动状态也具明显的对抗作用，但其中某些药物的作用是非特异的，如苯丙胺，既可减少不动时间，又可增加自主活动。tcas类药物主要是通过抑制去甲肾上腺素(na)的重吸收而降低不动时间，用神经毒素破坏蓝斑有此效果，而刺激β受体则可降低tcas类不动时间的疗效。bourin (1997) 报道5-ht2a/2c受体与抗抑郁剂对fst影响相关。但对5-ht/na起双重作用的抗抑郁剂在fst中的效果较单一选择性受体的药物更为明显，刺激na系统使该系统产生适应性的改变下调5-ht能神经元的末梢的α2异源受体，α2异源受体参与了5-ht/ na 的相互作用。也有报道大脑多巴胺(da)可降低不动时间，而通过抑制da回收、刺激da受体或向中隔核注入na、phenylephrine（α1-受体激动剂）、isoprot- erenol（β-受体激动剂）或apomorphine（da受体激动剂）均可增加不动时间。近来，电生理学首次表明大鼠经历fst后，腹侧隔膜神经元的自发性点火率降低达50%［2～4］。

1.4 模型评价 bd动物模型兼具am和hm功能。有关bd模型的可信度一直存在争议。有学者怀疑动物会对多次的fst产生适应，或是一种疲劳，并非真正的“绝望”，即使只经历一次fst能否产生抑郁状态也值得怀疑。现在fst和tst更多作为am，广泛用于抗抑郁药的初筛也可对抑郁进行检测，成为可作参考的标准之一。尽管这一模型存在难以克服的药物

作用的假阳性和假阴性反应问题［5］，但与其它抑郁模型比较，该方法简单、快速、敏感等，而且特异性较高，可将抗抑郁药与强安定药和抗焦虑药加以区别，大多数抗抑郁剂产生的效应与临床效价显著相关，因此实验中通常合并使用fst和tst 2种模型来对可能药物进行筛选。bd动物模型是目前最广泛被用来筛选抗抑郁剂的药理学检测模型。

2 习得无助(learned helplessness，lh)模型

2.1 lh模型的主要内容 lh模型方法理论依据直接来源于beck的抑郁症认知理论，并由seligman 和 overmier(1967)首次提出：动物在不可逃避的电击足底刺激后，再放到可逃避的电击测试箱中会丧失逃脱的能力产生如穿梭逃避或压杆逃避行为的欠缺，处于“无助”的状态。原因可归于学习失败，如动物通过压杆以避免电击的行为学习的失败。这和内源性抑郁较相似。lh动物对电击引起的行为反应呈双相性，最初表现为躁动、挣扎、嘶叫，随之出现淡漠、孤独等。该模型常用于大鼠或小鼠动物，有的还使用电击尾部甚至强烈的噪声刺激，而这些刺激均属于使其厌恶的不可预见性和不可逃避的刺激。

2.3 lh模型药效检测及其神经生物学机制 sherman(1982)与martin(1990)等学者证实绝大多数抗抑郁剂包括传统的和非典型抗抑郁剂皆可改善这种“无助”缺陷。慢性给予tcas、maois、非典型抗抑郁剂和ect均可反转获lh的行为反应，而强安定药、抗焦虑药、精神兴奋剂和镇静药无此作用。在lh模型中发生了多方面的神经生物学变化，主要包括：(1)单胺系统：lh鼠涉及丘脑5-ht2a受体减少，大脑皮层、海马、隔膜、视丘下部5-ht1b受体上调，海马β受体上调。与nlh(non-learned helplessness，nlh)相比，lh大鼠海马脑片内源性或由刺激引起的5-ht释放明显的提高。对氯苯丙胺（pcpa）损耗5-ht则无法避免“无助”的产生，na刺激ac(adenylyl cyclase )释放的敏感性提高。da 系统可能参与在lh后的快感缺乏效应；(2)阿片系统：lh可导致海马、前额叶、视丘下部μ-受体水平上调，视丘下部下调。阿片受体拮抗剂或脑啡肽代谢抑制剂可反转逃避缺陷。在lh模型中，丙咪嗪代谢抑制剂抗抑郁样作用呈剂量依赖性，尸检结果显示抑郁症自杀患者μ-受体呈高水平上调；(3)hpa 轴：在不可逃避的电击后，hpa轴活动亢进，肾上腺酮水平上升并不能被地塞米松抑制，肾上腺切除大鼠对不可逃避的电击更加敏感，但可被肾上腺酮的增加而逆转。这对于应激的学习反应的形成是必需的。中缝背核促肾上腺酮释放激素2型（crh2）受体介导不可控制的应激行为。在电击前，crh2受体拮抗剂可阻断行为缺失，而且crh2受体拮抗剂ucn ii与电击导致的行为缺失性改变具有剂量依赖关系。(4)脑源性神经营养因子（bdnf）和神经发生：抗抑郁剂可激活细胞内的信号通路，调节基因表达，提高神经营养效应。ect和抗抑郁剂作用的关键是通过bdnf信号级联反应，且bdnf 反转lh应激和高糖皮质激素水平抑制齿回神经发生，从而在抗抑郁治疗中促进神经发生。但细胞的增殖与lh 诱导或维持无关［7，8］。

2.4 模型评价 lh模型除被应用于抑郁症的研究外，也有人提出它可能成为外伤后应激综合征(posttraumatic stress disorder ，ptsd)模型。由于严重的外伤常导致抑郁症，ptsd 和偏重性抑郁症(md)具有相同的诱发风险因子和症状，它们具较高的相似性。因此没有多少症状能将2种疾病区分开［7］。但该模型对抗抑郁药高度敏感并有较高的选择性和特异性，药理作用时程与临床相吻合，动物的行为表现颇似抑郁症病人的某些特征，用于抑郁症和抗抑郁药的研究是比较理想的模型。不仅可用于这些药物的筛选，也有益于抑郁症发病机制的探讨。