第二十讲+新药设计与开发
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新药设计与开发
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
21
基于体内代 谢的发现
NH2
NHCOCH3
NH2
苯胺
NHCOCH3
乙酰苯胺
NHCOCH3
OH 对氨基酚
OC2H5 非那西丁
OH 扑热息痛
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发现 (From Side-Effect or New Purpose of Medicine) • 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑 制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化 →异烟肼类抗抑郁药
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
16
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
17
β –内酰胺类抗生素
4 5 3
RCONH
6
5
S
CH3 CH3
RCONH H O
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
19
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
• 药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
8
青蒿素、双氢青蒿素及其醚化物
9
H H3C O O H O O OH
CH3
H H3C O O H O O OR
CH3
CH3
CH3
R=CH3 蒿甲醚 R=CH2CH3 蒿乙醚
新药研制与开发PPT课件
先导化合物发现途径 Nhomakorabea01
高通量筛选
虚拟筛选
02
03
组合化学
利用高通量技术从大量化合物库 中筛选出具有活性的先导化合物。
基于计算机模拟技术预测化合物 与靶点的相互作用，提高筛选效 率。
通过化学合成方法制备具有结构 多样性的化合物库，增加发现机 会。
候选药物优化策略
结构优化
01
通过化学修饰、构效关系分析等手段提高候选药物的活性及选
新药分类
中药、天然药物注册分类，化学 药品注册分类，生物制品注册分 类。
国内外新药研发现状
国内新药研发现状
近年来我国新药研发虽取得显著进展 ，但创新能力仍显不足，药品研发低 水平重复现象比较严重，存在“多、 小、散、乱”的状况。
国外新药研发现状
发达国家由于药品研发基础好、技术 先进，在新药研发领域处于领先地位 ，其研发的新药数量和质量都远高于 我国。
保密技术运用
采用加密技术、访问控制技术等手段， 确保商业秘密不被泄露。
泄密应急处理
制定泄密应急预案，及时采取补救措 施，降低损失。
市场推广策略制定
市场调研
产品定位
了解目标市场、竞争对手、客户需求等信 息，为制定推广策略提供依据。
根据产品特点和市场需求，明确产品的目 标用户和市场定位。
推广渠道选择
营销策略制定
辅料选择
选择适宜的辅料，提高制剂的稳 定性和生物利用度，同时降低不 良反应的发生。
处方优化
通过对比实验和数据分析，对制 剂处方进行优化，提高产品质量 和生产效率。
质量标准建立及稳定性考察
1 2
质量标准制定
根据药物的性质和临床需求，制定合理的质量标 准，包括鉴别、检查、含量测定等项目。
高通量筛选
虚拟筛选
02
03
组合化学
利用高通量技术从大量化合物库 中筛选出具有活性的先导化合物。
基于计算机模拟技术预测化合物 与靶点的相互作用，提高筛选效 率。
通过化学合成方法制备具有结构 多样性的化合物库，增加发现机 会。
候选药物优化策略
结构优化
01
通过化学修饰、构效关系分析等手段提高候选药物的活性及选
新药分类
中药、天然药物注册分类，化学 药品注册分类，生物制品注册分 类。
国内外新药研发现状
国内新药研发现状
近年来我国新药研发虽取得显著进展 ，但创新能力仍显不足，药品研发低 水平重复现象比较严重，存在“多、 小、散、乱”的状况。
国外新药研发现状
发达国家由于药品研发基础好、技术 先进，在新药研发领域处于领先地位 ，其研发的新药数量和质量都远高于 我国。
保密技术运用
采用加密技术、访问控制技术等手段， 确保商业秘密不被泄露。
泄密应急处理
制定泄密应急预案，及时采取补救措 施，降低损失。
市场推广策略制定
市场调研
产品定位
了解目标市场、竞争对手、客户需求等信 息，为制定推广策略提供依据。
根据产品特点和市场需求，明确产品的目 标用户和市场定位。
推广渠道选择
营销策略制定
辅料选择
选择适宜的辅料，提高制剂的稳 定性和生物利用度，同时降低不 良反应的发生。
处方优化
通过对比实验和数据分析，对制 剂处方进行优化，提高产品质量 和生产效率。
质量标准建立及稳定性考察
1 2
质量标准制定
根据药物的性质和临床需求，制定合理的质量标 准，包括鉴别、检查、含量测定等项目。
新药设计与开发
2.2.6、 淋巴靶向给药系统设计理论基础
淋巴系统是许多疾病的収病部位，如癌症、艾滋 病、转秱性结核、丝虫病及某些癌症转秱的主要 递径，淋巴结是病菌和癌细胞入侵的关键之处， 淋巴转秱是恶性肿瘤最常见的转秱递径，是引起 术后复収和死亡的主要因素，全身化疗和放疗对 恶性肿瘤淋巴转秱灶的疗效差或无明显作用，由 于淋巴细胞具有吞噬大分子物质和颗粒物质的特 性，将抗癌药物不载体材料通过物理化学方法制
3.1 制成前体药物
一些药物不适当的载体反应制备成前体药物，
给药后药物就会待在特定部位释放，达到靶向给
药的目的，脑是人高级神经活动最复杂的部分，
注射时，药物由毛细血管迚入淋巴管必须通过毛
细血管壁和毛细淋巴管壁2个屏障，毛细血管壁孔
径较小，是药物透过的主要限制因素，故淋巴液
中的药物浓度丌会高于血药浓度；②药物从组织
间隙向淋巴系统转运肌肉、皮下注射或器官内、
肿瘤内组织间隙注射给药时，相对分子质量在 5000以下的小分子物质，如葡萄糖、尿素、肌酸 等可通过毛细血管和毛细淋巴管2种递径转运，由
生理过程运送至肝、脾等器官，故具有淋巴系统
的选择性和靶向性。被动靶向药物主要有脂质体、
微球、纳米囊和纳米球等。
（2）主动靶向药物，指用经过修饰的药物载体作
为"导弹"，将药物定向地运送到靶区浓集収挥药
效。如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体或
单克隆抗体制成的主动靶向药物，既能避免巨噬
细胞的摄叏，防止在肝内浓集，改发了微粒在体
根据结肠的生理结构及生理特点，下面把结肠 靶向药物的研究分为以下4种类型。 2.2.4.1、pH依赖型释药系统 人体胃肠道的pH逐渐升高，其中胃液pH为l一3、 小肠液pH为6．5—7、结肠pH为7—8，结肠pH 相对较高，是pH依赖型结肠靶向药物研究的生理 学基础。目前，pH依赖结肠靶向药物主要通过
新药设计与开发的基本途径和方法 ppt课件
PPT课件
17
效能
选择性
溶解度
生物利用度
代谢
蛋白结合力
输送载体
PPT课件
安全性 18
新药研发特点
4. 利润高 Glaxo 公司的雷尼替丁：
1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售 额1.4%；
1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售 额1.5%。
PPT课件
19
新药研发特点
5. 竞争激烈
药物设计 Drug Design 概念及内容
PPT课件
21
药物作用的体内过程
药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的 浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力 有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基 本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物 作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描 述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结 合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。
应。
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
PPT课件
25
药物的理化性质对药效的影响
主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、 转运进而对药效的影响。
PPT课件
26
药物的理化性质对药效的影响
一、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞
浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体 液，必需有一定的水溶性。
2. 脂水分配系数表示方法 P值 LgP（因P数值较大）
3. 数学表达式为：
P C0 CW
PPT课件
29
新药设计与开发
药物分子设计与合成的实验操作
实验准备
01
根据设计要求准备所需的原料、试设计的合成路径进行实验操作，包括反应条件的控制、产
物的分离与纯化等。
结果分析
03
对实验结果进行分析，评估合成方法的可行性和效率，并进行
必要的优化和改进。
04
药物筛选与活性测试
药物筛选的方法与流程
体外筛选
结果应用与改进
根据结果分析，对药品研发、生产、 监管等方面进行改进和提高，促进药 品行业的持续发展。
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药效学验证
通过药效学实验，验证靶点在药物作用中的关键作用。
临床试验验证
通过临床试验，验证靶点在疾病治疗中的效果和安全性。
03
药物分子设计与合成
药物分子设计的原理与方法
01
反向合成法
通过确定目标化合物的结构，反 推出可能的合成路径，从而设计 出合成方法。
02
计算机辅助药物设 计
利用计算机模拟技术，对药物与 靶点相互作用进行预测和优化， 提高药物设计的成功率。
通过细胞培养、酶反应等实验方法，在体外条件下对大量化合物 进行筛选，初步判断其生物活性。
体内筛选
将筛选的化合物在动物模型上进行试验，观察其药效和毒副作用， 进一步筛选出有前景的候选药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测候选药物的活性、选择性及与靶点的相 互作用，提高筛选效率。
药物活性测试的实验操作
06
新药临床试验与上市后 监管
新药临床试验的流程与方法
临床试验申请与审批
研究者需向国家药品监管部门提交临床试验 申请，经审批后方可开展试验。
伦理审查
《新药研制与开发》课件
《新药研制与开发》ppt课件
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
第二十章 新药的研究和的设计DRUG DISCOVERY AND DESIGN-PPT文档资料
一、有机药物的化学结构与药效关系
(一) 药物产生药效的决定因素
1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度）
2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物，
产生生物化学，生物物理变化。
(二) 理化性质对药效的影响
（1）药物必须通过生物膜转运。
（2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。 （3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。
S N N
S Cl N N
异丙嗪
氯丙嗪
治疗糖尿病的药物
H C 3
S O N H O N H C H C H C H C H 2 C 2 2 2 3
磺胺异丙噻二唑
N N H C 3
S O N H 2
H ( C H ) 32 S C
甲苯磺丁脲
2、通过药物代谢研究得到先导物：
O N N
O N N OH O
6、降低药物的刺激性 7、消除药物的不良味觉 8、发挥药物的配伍作用
分布方式
4、原药的化学结构 5、载体联结前药的载体水解 后应无毒性
（三）药物与受体作用的构效关系
药 物 ＋ 受 体 复 合 物 发 挥 作 用
药 物 基 本 结 构
影 响 因 素
电 子 云 密 度 的 分 布 键 合 特 性 立 体 结 构
1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物——受体复合物的形成。
新药设计与开发
新药设计与开发1.创制新药的4个阶段为新药研究过程,新药的注册申请先导化合物的发现，先导化合物的优化。
2.NEC是一个新颖的、可申请专利的化合物，能以一种安全、有效的方式治疗疾病。
3.双前药是无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。
4.电子等排体是指含有相同的原子数和价电子、体积相近的分子或离子。
5.药物受体相互作用的化学本质是药物一受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。
6.定量构效关系中Hansch方法常用的参数有电性参数，疏水性参数，立体参数。
7.经典的电子等排体是指外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。
8.药物的基本属性是安全性，有效性，质量可控性。
9.受体是一个大分子或大分子复合物，它具有高度结构选择性，的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。
10.药效团是药效团元素的组合。
药效团元素是指对活性化合物与受体结合以及对化合物的活性有重要影响的一个原子或一组原子。
11.构成RNA,DNA的糖分别为核糖和脱氧核糖。
二. 名词解释1.合理药物设计：基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。
2.脂水分配系数：P=Co/Cw 化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。
3.先导化合物：指具有某种生物活性的化合物。
4.双前药：无活性的分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。
5.前药：是母体药物经化学结构修饰得到的无生物活性的衍生物，在体内通过酶或非酶的转化，释放出有活性的药物。
三. 简答题1.论述先导化合物的发现途径有哪些？答：广泛筛选、意外发现、基于机理的药物设计、从现有药物中获得、由药物副作用发现新的先导化合物、通过化合物代谢研究得到新的先导化合物、以现有突破性药物作为新的先导化合物。
2.前药设计的主要目的是什么？答：1）解决药物通过生物膜吸收不完全的问题。
2）因首过代谢引起的药物生物利用度不高的问题3）解决当希望药物作用时间长时，因药物吸收排泄过快的问题。
新药设计与开发讲稿
第一章.概述专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。
但目前专利保护期多为20年。
上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。
此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。
英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。
行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。
直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。
这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。
其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。
对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。
新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。
各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。
药设计与开发课件
药物中官能团间的距离，手征性中心及 取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物 受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的 结合。
25
由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立 体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影 响。
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子 内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生 理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
1.45nm
OH
O
HO
E-己烯雌酚
HO
雌二醇
26
光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物 理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。
有些药物光学异构体的药理作用相 同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的 抗疟活性。
但在很多药物中，左旋体和右旋体 的生物活性并不相同，例如D-（-）异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂， 比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。
27
有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不 一样，如扎考必利是通过拮抗5-HT3受体而起作用， 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R） -异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则 为5-HT3受体的激动剂。
某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂 和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用 的生物受体间形成共价键结合而发挥作 用的。
22
具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物 如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉 素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生 物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽 酶
非 肠 道 给 药
吸收 血液
25
由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立 体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影 响。
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子 内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生 理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
1.45nm
OH
O
HO
E-己烯雌酚
HO
雌二醇
26
光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物 理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。
有些药物光学异构体的药理作用相 同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的 抗疟活性。
但在很多药物中，左旋体和右旋体 的生物活性并不相同，例如D-（-）异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂， 比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。
27
有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不 一样，如扎考必利是通过拮抗5-HT3受体而起作用， 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R） -异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则 为5-HT3受体的激动剂。
某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂 和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用 的生物受体间形成共价键结合而发挥作 用的。
22
具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物 如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉 素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生 物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽 酶
非 肠 道 给 药
吸收 血液
新药设计与开发
异戊巴比妥
7. 9
戊巴比妥
8. 0
己琐巴比妥
8. 4
1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 精选可编0.辑0ppt
分子型% 0. 052 0. 022
50. 00 50+ 66. 6 1 75. 97 79. 92 90. 00
100. 00
药效 无效 无效
+ +
+ + + +
无效 21
A型试题
例题1、 A B C D E
新药设计与开发
精选可编辑ppt
1
•
新药设计与开发的学习要点
•
1. 基本概念
•
非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类，
•
药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相；
•
先导化合物，。
•
2. 基础知识（结合实例学习）
•
（1）影响药效的两个基本因素（406页）
•
（2）构效关系（药物的化学结构与活性的关系）
疟原虫DNA
生长、繁殖
抗疟药效
精选可编辑ppt
进入 穿过 作用 干扰 产生
14
例如：
名称
HO
巴比妥酸
HO
巴比妥类药物
结构
离子型
N
99.9%
O H （无效）
N
三乙基苯
O
基巴比妥
H3C
O
CH3 N
O
N CH3
精选可编辑ppt
分子型
100% （无效）
15
苯巴比妥
O H3C
O
50%
50%
（离子型） （分子型）
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动物 如猪胰岛素
植物
如抗肿瘤药长春碱、 镇痛药吗啡等
（3）以体内内源性物质为先导化合物
先导物
生命活性物质
体内的内源性活性物质 受体
内源性活性物质的 衍生物或类似物
生物学效应 受体激动剂 受体拮抗剂
分子生物学等学科的揭示 生命基础过程
内源性物质-1 合成酶-1
合成酶-1抑制剂
体内的内源性活性物质 内源性活性物质的 衍生物或类似物
根据碱基互补原理
通过碱基互补结合
设计并合成出 一小段特异互补的RNA或DNA片断
先导化合物
先导化合物结构修饰
目前这种技术应用在抗病毒和抗肿瘤方面已有不少成功的例子
四、先导 化合物的优化
（1）优化目的
先导化合物
内原性或外源性…受体激动剂或阻断剂 或酶抑制剂
作用强度不高或 受体选择性不高 口服不稳定 体内性质不稳定 结构复杂 生物利用度太低 或毒副作用太强 或使用不便 易代谢失活
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生理学基础
一、先导化合物发现的方法与途径
先导化合物发现的方法与途径很多，主要有以下几种： （1）随机发现 （2）天然产物的活性成份中发现 （3）以体内生命基础过程和生命活性物质为基础发现 （4）基于体内生物转化的代谢产物发现 （5）观察临床副作用发现 （6）基于生物大分子的结构发现 （7）通过组合化学合成-高通量筛选中发现 （8）反义寡核苷酸技术
外层电子数相同的原子、离 子或分子，可具有相同的性 质
只要性质相似，相互替代时可产生相似的 活性或者拮抗活性的原子、离子或基团
（3）生物电子等排体
生物电子等排体的分类 一价原子或基团类
二价原子或基团类 等价体环系
可相互替代的等排体 —F、—H
—OH、—SH —NH2，—OH， —F —CI、—Br、—CF3、 — CN 、— NO2
特点
可同时制备大量的结构多样 的分子，可同时筛选活性
生命科学揭示的影响生命过程的一些酶、受体、 离子通道等分离、纯化鉴定出来
特点
建立分子、细胞水平的高特异性的 体外筛选模型
高通量筛选
大数量、灵敏度高、特异性的强、用药量小、快速筛选的特点
（7）基于生物大分子的结构设计得到
天然配基与其受体之间的相互作用力
受体 酶 离子通道 核酸
（2）受体药物设计法 先导化合物改造物
先导化合物 先导化合物改造物
内源性化学递质或神经递质或配基 受体激动剂 竞争 受体 竞争 受体拮抗剂
强化
生物效应 减弱或抑制
与受体的作用强度必需大于配基
增强与受体作用位点的作用力 增加与受体的作用位点数
采用生物电子等排的方法 两者兼用 采用增加或增大疏水基团的方法
改造底物
改造底物
结构最佳匹配性原则
（4）离子通道药物设计法
先导化合物改造物
先导化合物
先导化合物改造物
离子通道激活剂 强化
内源性配基
离子通道上的 受体
离子通道的开或关
离子通道阻滞剂 Biblioteka 制影响离子在胞内 与胞外的进出量
调节相应的生理功能
（5）核酸靶点药物设计法
先导化合物
先导化合物改造物
五个碱基或其 核酸或叶酸
靶细胞中mRNA或DNA的 某一致病基因片断
达到抑制或封闭 此致病基因片断表达的目的
根据碱基互补原理
通过碱基互补结合
设计并合成出 一小段特异互补的RNA或DNA片断
先导化合物
目前这种技术应用在抗病毒和抗肿瘤方面已有不少成功的例子
二、药物设计方法 （1）靶点分类
药物作用的生物靶点
与药物结合的生物大分子
离子键 氢键 疏水键
配基分子上的离子基团 （如羧基、 氨基、胍基等）
配基分子上的疏水基团（如 侧链苯基、烃基、杂环等）
只要空间条件允许，都有可能成为受体的作用位点 考虑到配基与受体结合特异性，一些特异性侧链基团值得特别关注
以上述基团为分子构件， 进行组合
非肽类的先导物 如非肽类的AII受体拮抗剂
（8）反义寡核苷酸
合成酶-2 内源性物质-2
合成酶-2抑制剂
（4）药物代谢产物中寻找先导物 药物在体内的代谢
无活性的产物 活化产物
导致其他新作用的代谢物
排出体
作为新的药物
先导物
一般毒副作用较低 如磺胺类药物的发现
（5）观察药物的临床副作用或者老药新用
药物
先导化合物
临床副作用
构效关系研究
研究产生临床副作用的机理 新的一类药物
局部的结构改变或变换
先导化合物结构修饰或改造
结构修饰
结构改造 基本结构的确定
提高活性或 提高选择性或 使用方便 延长时效 简化结构
生物利用度 降低毒副作用
（2）优化方法
先导化合物的优化
生物电子等排法 前药原理 软药设计 硬药设计
孪药设计
生物电子等排体
经典的电子等排体 非经典的电子等排体
同族元素的最外层电子数 相等、理化性质亦相似
（1）随机发现
青霉素
1929年，英国医生（Fleming)发现:已接种金黄色葡萄球 菌的平面皿被霉菌污染，污染物附近细菌明显遭到溶菌
推测
可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用
因此把这种霉菌放到培养液中培养，结果 培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。
从此揭开了青霉素研究的序幕。
（2）天然产物的活性成份中发现 有效成份 天然产物
合成
DNA或RNA 合成酶
五个碱基或其核酸或叶 酸的类似物或衍生物
竞争
DNA或RNA
合成酶 失活
衍生物插入到 DNA或RNA链中
终止DNA或RNA 破坏DNA或RNA
复制或转氯
的结构或功能
肿瘤细胞或正常细胞死亡
（6）反义寡核苷酸技术
靶细胞中mRNA或DNA的 某一致病基因片断
达到抑制或封闭 此致病基因片断表达的目的
改造先导化合物
改造先导化合物
结构最佳匹配性原则或相似与特异性原则
（3）酶抑制剂设计法 先导化合物
先导化合物改造物
酶底物
酶
酶抑制剂
受体
合成
竞争
内源性配基 × 酶失活
内源性配基 含量降低
生物效应
减弱或抑制
与受体作用 强度减弱
与酶的作用强度必需大于底物
增强与酶作用位点的作用力 增加与酶的作用位点数
采用生物电子等排的方法 两者兼用 采用增加或增大疏水基团的方法
先导化合物
药物
先导化合物
结构修饰或改造
构效关系研究
结构修饰或改造
某种副作用增强 或产生新的副作用
新的一类药物
新的一类药物
（6）利用组合化学和高通量筛选
以一些简单的分子如各种氨基酸、单糖或有机小分子等为构建模块， 设计不同的排列组合顺序及连接方式把它们连接起来。
组合化学
不需要进行混合物分离，通过筛选 发现具有生物活性的化合物后，再 进行分离、确证其化合物的结构