TDM及给药方案
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抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。
然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。
治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。
本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。
二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。
这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。
三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。
2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。
3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。
4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。
四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。
然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。
随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。
五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。
同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。
治疗药物监测与给药方案
治疗药物监测与给药方案TDM的主要目的是确保患者的药物浓度在治疗窗口内，即在达到治疗效果的同时避免药物的不良反应。
通过监测药物浓度，医生可以调整给药方案以达到最佳治疗效果。
TDM通常需要在患者经历一定时间的药物治疗后进行。
医生会收集患者的血液、尿液或其他适当的样本，并使用特定的分析方法来测量药物的浓度。
根据测量结果，医生可以评估药物在患者体内的代谢和清除速率，从而了解药物的剂量是否需要调整。
根据TDM的测量结果，医生可以根据患者的具体情况来制定个体化的给药方案。
例如，如果药物浓度过低，医生可能会增加剂量或缩短给药间隔；如果药物浓度过高，医生可能会减少剂量或延长给药间隔。
这种个体化的给药方案可以更好地满足患者的治疗需求，并尽量避免药物的不良反应。
TDM在许多药物治疗中都有重要的应用。
例如，抗癫痫药物和抗抑郁药物的浓度与疗效相关，TDM可以帮助医生调整剂量以达到最佳治疗效果。
同样，抗逆转录病毒药物在治疗艾滋病毒感染方面也可以通过TDM进行监测和调整。
TDM在临床实践中有一些限制。
首先，TDM需要特殊的设备和分析方法，这可能会增加治疗成本。
此外，TDM只能提供静态的药物浓度信息，不能反映动态的药物代谢和清除过程。
而且，药物浓度与疗效之间的关系可能因个体差异而有所不同，因此TDM的结果需要结合患者的临床状况进行综合评估。
总的来说，TDM是一种帮助医生优化给药方案的重要工具。
通过监测患者的药物浓度，医生可以个体化地调整剂量，以实现最佳的治疗效果。
随着技术和研究的进展，TDM有望在临床实践中发挥越来越重要的作用，提高药物治疗的安全性和有效性。
TDM
3．有效治疗浓度范围已经确定的药物。
4．具有非线性动力学特性的药物。这些药物在用到某一剂量量，体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和，出现了一级和零级动力学的混合过程，此时剂量稍有增加，血药浓度便急骤上升，t1/2明显延长，而产生中毒症状，此类药物如苯妥英、普奈洛尔等。
5．药物的毒性反应与疾病的症状难以区分时，是因为给药剂量不足，还是因为过量中毒，如地高辛等。
TDM历程如下：
治疗决策（医师/临床药师）→处方剂量（医师/临床药师）→初剂量设计（医师/临床药师）→调剂（药师）→投药（护师/药师）→观察（医师/临床药师/护师）→抽血（医师/临床药师/护师/检验师）→血药浓度监测（临床药师/检验师）→药动学处理（临床药师/医师）→调整给药方案（医师/临床药师）。
6．用于防治一些慢性疾病发作的药物（如茶碱、抗癫痫药、抗心率失常药），不容易很快判断疗效，通过测定稳态血药浓度可适当调整剂量。
7．治疗如果失败会带来严重后果。
8．患有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患，可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时，血药浓度变动大，需要进行监测。
9．在个别情况下确定病人是管分析技术发展很快，但并不是所有的药物都需要监测血药浓度。如血药浓度和疗效相关性不好的药物、安全范围宽的药物、以及疗效显而易见的药物。只有符合下列条件的药物才需要进行TDM。
1．血药浓度与药效关系密切的药物。
2．治疗指数低、毒性反应强的药物（地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等）。
治疗药物监测
( therapeutic drug monitoring TDM)
TDM是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液（有时采集尿液、唾液等液体），测定其中的药物浓度，探讨药物的体内过程，以便根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，并利用药代动力学原理和公式，使给药方案个体化。从而达到满意的疗效及避免发生毒副反应，同时也可以为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。这是临床药学工作的一个重要方面，也是药物治疗学的重要内容。
治疗药物监测
治疗药物监测第1章绪论治疗药物监测（TDM）【定义】是通过测定体液或组织中的药物浓度，运用药动学的理论和方法，拟定个体最佳给药方案，以期提高疗效和降低药物不良反应，即是保证血药浓度维持在有效范围之内的重要手段，也是临床药学的重要任务之一。
【目的】保证药物治疗的有效性和安全性临床上治疗窗窄且个体差异大的药物往往需要进行血药浓度的监测。
【影响血药浓度的因素】1给药剂量（重要因素）2个体差异3药物剂型、给药途径和生物利用度4疾病状态5药物相互作用6食物与药物相互作用7 病人的依从性血药浓度与药物效应相关性1血浆药物浓度：（1）药物经吸收进入血液--血液循环分布--相应效应靶器官（2）靶组织中--药物与相应受体结合—产生生物学效应（治疗效应、毒性作用）（3）药物—肝代谢—肾排泄（4）体内消除临床实施TDM时，综合分析病人实际情况、药物使用情况、所测定的血药浓度，最终拟定给药方案。
（实际工作中，测定的是血浆总药物浓度，而非游离的药物浓度。
只有游离型药物才有药理效应。
多数药物在体内分布不均匀，作用靶点药物浓度与血浆不完全相同。
所以，一些药物的效应或毒性与血药浓度间无明显的相关性。
）2药物靶效应【定义】临床治疗目标或终点。
【举例】病情改善治愈、与临床疗效存在关联，能够定量或半定量的间接指标。
3靶浓度【定义】有时无其他合适靶效应，可考虑利用血浆中药物浓度作为治疗的终点。
4有效血药浓度与治疗窗【定义】最低有效浓度：能够产生临床治疗效果的最低血药浓度。
最小中毒浓度：能够引起中毒的最低血药浓度。
治疗窗：最低有效浓度与最小中毒浓度间的范围。
【意义】临床上，将治疗窗定义为个体化给药的目标值，以此作为调整给药剂量、设计给药方案的基本依据。
TDM的临床指征！！！！！！！！！！！！！！！！！1治疗窗窄的药物2存在影响药物体内过程的病理情况3难以获得稳定、可控的血药浓度的药物4不同治疗目的需不同的血药浓度5长期用药后不明原因引起药物的疗效降低或毒性增加6药物毒性症状与疾病症状不容易区分7药物代谢存在较大的个体差异8具有非线性药动学特征的药物适合TDM的药物类型1治疗心血管疾病的药物：利多卡因、荃尼丁2抗生素：庆大霉素、链霉素3抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥4支气管扩张药：茶碱5免疫抑制药：环孢素6抗癌药物：甲氨蝶呤、环磷酰胺7抗精神病药物：氯丙嗪8蛋白酶抑制药：茚地那韦进行TDM的原则1病人是否使用了符合其适应证的最佳药物？2药物的临床疗效指标是否不容易判断？3血药浓度与药物疗效的关系是否适合病情4药动学参数是病人内在的变异或其他因素干扰5病程长短是否使病人在治疗期间受益于TDM6血药浓度测定结果是否会显著改变临床决策并提供更多信息什么情况下进行TDM？1治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物2患者有肾、肝、心、胃肠道疾病时3一些需要长期使用的药物4合并用药时开展治疗药物监测流程TDM请求—血样采集—实验室检测—结果报告—药物相关参数、病人相关参数—决策—改变药物、剂量调整、继续治疗TDM的局限性！！1血药浓度与效应关系不明确2血药浓度与效应无实际关系3一些药物监测方法的灵敏度和特异性不够（TDM应用受阻）4TDM的治疗窗只适合大多数人的参考值第2章治疗药物监测的体内药物浓度测定方法及应用样本选择1血液通过测定血药浓度进行治疗药物浓度监测，取药时需在血中药物浓度达到稳态后才有意义。
6治疗药物监测TDM与给药方案
治疗药物监测与个体化给药
学习要求
了解：TDM的临床意义，常见需要TDM的药物 熟悉：TDM和个体化给药的概念 掌握：
药物分析的方法学要素 常见药物分析方法的优缺点 稳态一点法调整给药方案
第一节 治疗药物监测
治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）
通过测定血药物浓度，得到的药代动力学参数，指导 临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副 反应
根据K’，按照重复一点法计算DM
问题
药物临床研究中如何保障受试者权益 A型药物不良反应与B型药物不良反应的区别 药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点
优点：
a：灵敏度高，取样少 b：不需要事先分离 c：特殊设备
缺点：
a：易受代谢物干扰 b：存在交叉免疫 c：受试剂盒限制
3.色谱法
薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） 色谱质谱联用
（LC/MS/MS）
优点：
a：灵敏度、特异性、 重复性均佳
b：可对多种药物同时 检测
缺点：
a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：成本较高
实现给药方案个体化的要素
获得正确的血药浓度监测数据
建立专属、灵敏和准确的测定方法 Trough concentration，不测经时变化 监测方法快速、简便、准确 掌握正确的采样时间和采样方法 及时测定，及时报告（时效性）
对血药浓度数据作出正确的解释和评价
给药途径、剂型、剂量 病人生理和病理因素、合并用药、食物
重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除 速率常数(K)和表观分布容积(Vd)
K=[ln(C1/(C2-C1))]/t V=De-KT/C1
其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值， D为试验剂量，t为给药间隔时间。
学习要求
了解：TDM的临床意义，常见需要TDM的药物 熟悉：TDM和个体化给药的概念 掌握：
药物分析的方法学要素 常见药物分析方法的优缺点 稳态一点法调整给药方案
第一节 治疗药物监测
治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）
通过测定血药物浓度，得到的药代动力学参数，指导 临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副 反应
根据K’，按照重复一点法计算DM
问题
药物临床研究中如何保障受试者权益 A型药物不良反应与B型药物不良反应的区别 药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点
优点：
a：灵敏度高，取样少 b：不需要事先分离 c：特殊设备
缺点：
a：易受代谢物干扰 b：存在交叉免疫 c：受试剂盒限制
3.色谱法
薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） 色谱质谱联用
（LC/MS/MS）
优点：
a：灵敏度、特异性、 重复性均佳
b：可对多种药物同时 检测
缺点：
a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：成本较高
实现给药方案个体化的要素
获得正确的血药浓度监测数据
建立专属、灵敏和准确的测定方法 Trough concentration，不测经时变化 监测方法快速、简便、准确 掌握正确的采样时间和采样方法 及时测定，及时报告（时效性）
对血药浓度数据作出正确的解释和评价
给药途径、剂型、剂量 病人生理和病理因素、合并用药、食物
重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除 速率常数(K)和表观分布容积(Vd)
K=[ln(C1/(C2-C1))]/t V=De-KT/C1
其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值， D为试验剂量，t为给药间隔时间。
TDM-生物技术
微粒子酶免分析法（MEIA）
• 原理：
MU（4-Methylumbelliferyl） 4甲基-7-羟基重豆素 P：Phosphate 磷酸盐
荧光偏振免疫法(FPIA) 微粒子酶免分析法（MEIA）
• 优点：
1：无环境污染和辐射 伤害 2：自动化程度高，样 品需求量少 3：高灵敏度 4：重现性好，检测速 度快
（三）其他影响血药浓度因素 1. 药物相互作用 多种心血管药、利尿药等， 尤其是奎尼丁、苯妥英钠。 2. 病理状态 甲状腺功能；低钾、镁及高钙血 症；从心衰→心衰纠正，药物的体内过程完全不同， 常发生在心衰有改善之后突然中毒。 （四）检测技术 取样时间 检测技术及评价 现临床常用方法技术中仅免疫 学方法灵敏性能满足。
二、抗癫痫药（苯妥因钠）
（一）药效学 癫痫：是一类慢性、反复性、突然发作性大脑 机能失调，其特征为大脑局部神经元异常高频率 放电并向周围正常组织扩散。
1、抗癫痫的机理：
膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周 神经元、心肌细胞）：阻止病灶放电向正常组织 扩散 增强中枢GABA功能：抑制GABA再摄取，诱导GABA 受体增生
（三）需要TDM的原因
1. 长期预防性用药，防止复发。且安全范 围窄： 血药浓度参考值:10～20μg/ml 最小中毒浓度： 20μg/ml
2. F个体差异大，存在消除动力学转换。
（四）其他影响血药浓度因素 1.强肝药酶诱导剂
长期使用可致对自身及同时使用的其他药物代谢 加快。
2.血浆蛋白结合率改变
2、药理作用及临床应用
抗癫痫 癫痫大发作效果好，精神运动性发作亦 有一定效果，不宜用于癫痫持续状态及小发作。 治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经 痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
THANKS
感谢观看
1 2 3
深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
治疗药物监测TDM与给药方案共40页
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
பைடு நூலகம்
治疗药物监测TDM与给药方案
11、不为五斗米折腰。 12、芳菊开林耀，青松冠岩列。怀此 贞秀姿 ，卓为 霜下杰 。
13、归去来兮，田蜀将芜胡不归。 14、酒能祛百虑，菊为制颓龄。 15、春蚕收长丝，秋熟靡王税。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
பைடு நூலகம்
治疗药物监测TDM与给药方案
11、不为五斗米折腰。 12、芳菊开林耀，青松冠岩列。怀此 贞秀姿 ，卓为 霜下杰 。
13、归去来兮，田蜀将芜胡不归。 14、酒能祛百虑，菊为制颓龄。 15、春蚕收长丝，秋熟靡王税。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
治疗药物监测与给药方案
差异的药物； ⑶ 具有非线形药代动力学特征的药物； ⑷ 肝肾心功能不全
17
⑸ 依从性差，不按医嘱用药；或者某些药 物长期使用后产生耐药性；或诱导（或 抑制）肝药酶的活性;以及原因不明的药 效变化；
⑹ 治疗作用与毒性反应难以区分;
⑺ 合并用药；
⑻ 当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定 血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。
25
（7）合并用药
合并用药常致药物相互作用而使药物的吸 收、分布、生物转化和排泄发生改变，可 通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如 奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓 度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以 避免药物中毒。
26
长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时， 导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升 高。
在平稳状态时取血. 2) 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。
多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷
浓度，称偏谷浓度。
3) 用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同 要求采血。
4) 当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时 采血。
32
确定采血部位需要考虑下述因素 外周静脉采血 静注或静滴时，不宜在同一静脉取血 肌肉或皮下注射时，尽量避免在注射部
（1）治疗指数低的药物
治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄， 治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用， 故应进行治疗药物监测。 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、
氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些 药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药 物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。
4
治疗药物监测
治 疗 药 物 监 测 （ therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原 理的指导下，应用现代先进的分析技术， 测定血液中或其他体液中药物浓度，用于 药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指 导，主要是指设计或调整给药方案。因此， 又 称 为 临 床 药 代 动 力 学 监 测 （ clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。
17
⑸ 依从性差，不按医嘱用药；或者某些药 物长期使用后产生耐药性；或诱导（或 抑制）肝药酶的活性;以及原因不明的药 效变化；
⑹ 治疗作用与毒性反应难以区分;
⑺ 合并用药；
⑻ 当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定 血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。
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（7）合并用药
合并用药常致药物相互作用而使药物的吸 收、分布、生物转化和排泄发生改变，可 通过测定血药浓度对剂量进行调整。例如 奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓 度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以 避免药物中毒。
26
长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时， 导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升 高。
在平稳状态时取血. 2) 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血。
多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷
浓度，称偏谷浓度。
3) 用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同 要求采血。
4) 当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时 采血。
32
确定采血部位需要考虑下述因素 外周静脉采血 静注或静滴时，不宜在同一静脉取血 肌肉或皮下注射时，尽量避免在注射部
（1）治疗指数低的药物
治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄， 治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用， 故应进行治疗药物监测。 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、
氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些 药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药 物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。
4
治疗药物监测
治 疗 药 物 监 测 （ therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原 理的指导下，应用现代先进的分析技术， 测定血液中或其他体液中药物浓度，用于 药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指 导，主要是指设计或调整给药方案。因此， 又 称 为 临 床 药 代 动 力 学 监 测 （ clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监测应注意的几个问题
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
Hale Waihona Puke 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因 胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、 抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药 物常需根据药代动力学原理以及 病人的治疗药物监测的具体结果， 仔细设计和调整给药方案。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
（二）具有非线性动力学特征的药物
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
l 不同种属的动物在相同的血药浓度时 可产生极为相似的药理作用。
l 按100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给 予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化 速率不同而使其睡眠时间相差4～7倍， 而三种动物在转醒时的血药浓度均在 60g/ml左右。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
1.活性代谢物
l 许多药物在体内可形成具有药理活性的 代谢物，前体药物则主要通过这种体内 活化的方式产生药理作用。
l 除前体药物外，一般情况下由于活性代
谢物浓度低时显得并不重要，然而当活
性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能
障碍时，对活性代谢物的存在应给予足
通过治疗药物监测和个体化给药， 使 癫 痫 发 作 的 控 制 率 从 47% 提 高 到 74%。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
在开展治疗药物监测前，老年心 衰病人地高辛的中毒率可高达44%， 经治疗药物监测及给药方案调整后， 地高辛的中毒率可控制在5%以下。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
l 这类药物在体内的消除能力有一定限 度，即体内消除药物的能力易为药物 用量所饱和。当出现饱和限速时，剂 量稍有增加其血药浓度可超比例的增 加，半衰期也随着剂量增加而延长， 药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯 妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。
Hale Waihona Puke 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因 胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、 抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药 物常需根据药代动力学原理以及 病人的治疗药物监测的具体结果， 仔细设计和调整给药方案。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
（二）具有非线性动力学特征的药物
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
l 不同种属的动物在相同的血药浓度时 可产生极为相似的药理作用。
l 按100mg/kg同样剂量的环己巴比妥给 予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化 速率不同而使其睡眠时间相差4～7倍， 而三种动物在转醒时的血药浓度均在 60g/ml左右。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
1.活性代谢物
l 许多药物在体内可形成具有药理活性的 代谢物，前体药物则主要通过这种体内 活化的方式产生药理作用。
l 除前体药物外，一般情况下由于活性代
谢物浓度低时显得并不重要，然而当活
性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能
障碍时，对活性代谢物的存在应给予足
通过治疗药物监测和个体化给药， 使 癫 痫 发 作 的 控 制 率 从 47% 提 高 到 74%。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
在开展治疗药物监测前，老年心 衰病人地高辛的中毒率可高达44%， 经治疗药物监测及给药方案调整后， 地高辛的中毒率可控制在5%以下。
治疗药物监测与给药方案治疗药物监 测应注意的几个问题
l 这类药物在体内的消除能力有一定限 度，即体内消除药物的能力易为药物 用量所饱和。当出现饱和限速时，剂 量稍有增加其血药浓度可超比例的增 加，半衰期也随着剂量增加而延长， 药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯 妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。
TDM及给药方案
11
TDM 的药理学基础(6)
3.有效血药浓度范围（ therapeutic range ）
指最低有效浓度（ MEC ）与最低毒副反应浓度 （MTC ）之间的血药浓度范围
苯妥英钠 10-20 μ g/ml 抗癫痫、抗心律失常；
20-30 μg/ml 眼球震颤；
30-40 μg/ml 运动失调；
>40 μg/ml
兔 300 mg/kg ，人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150μ g/ml 环戊巴比妥100mg/kg 给予大鼠、小鼠、家兔，维 持作用时间相差4-7 倍，有效血浓均约60 μ g/ml
9
TDM的药理学基础(4)
? 血药浓度与药物疗效和毒性相关
如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关
50-100 μg/ml
13
TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素 (1) -药物因素
固体剂型的药物吸收过程
崩解
溶解
吸收
片剂
颗粒
溶液
体循环
溶解速度 是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺
14
TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素 (2) 生理因素：年龄、性别、妊娠 病理因素：肝、肾、胃肠道疾病
1. 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 ? 多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药
物在受体部位浓度呈正比 ? 无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血
液中药物浓度 ? 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡，
此平衡遵守 质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-50
7
TDM的药理学基础(2)
地高辛
治疗心衰
剂量小 —— 疗效差 ？？？ 剂量大 —— 中毒 ？？？
TDM 的药理学基础(6)
3.有效血药浓度范围（ therapeutic range ）
指最低有效浓度（ MEC ）与最低毒副反应浓度 （MTC ）之间的血药浓度范围
苯妥英钠 10-20 μ g/ml 抗癫痫、抗心律失常；
20-30 μg/ml 眼球震颤；
30-40 μg/ml 运动失调；
>40 μg/ml
兔 300 mg/kg ，人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150μ g/ml 环戊巴比妥100mg/kg 给予大鼠、小鼠、家兔，维 持作用时间相差4-7 倍，有效血浓均约60 μ g/ml
9
TDM的药理学基础(4)
? 血药浓度与药物疗效和毒性相关
如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关
50-100 μg/ml
13
TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素 (1) -药物因素
固体剂型的药物吸收过程
崩解
溶解
吸收
片剂
颗粒
溶液
体循环
溶解速度 是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺
14
TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素 (2) 生理因素：年龄、性别、妊娠 病理因素：肝、肾、胃肠道疾病
1. 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 ? 多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药
物在受体部位浓度呈正比 ? 无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血
液中药物浓度 ? 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡，
此平衡遵守 质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-50
7
TDM的药理学基础(2)
地高辛
治疗心衰
剂量小 —— 疗效差 ？？？ 剂量大 —— 中毒 ？？？
治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用 PPT课件
治疗药物监测
主要是对药代动力学过程的监测
从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良 反应要经过四个过程: –药剂过程 ( Pharmaceutical Process ): 药物剂型 和给药途径; –药代动力学过程 ( Pharmacokinetic Process ): 吸 收, 分布, 代谢, 排泄; –药效学过程 ( Pharmacodynamic Process ): 作用 部位的药理作用; – 治疗作用过程 ( Therapeutic Process ): 药物作 用, 治疗作用;
• 表现分布容积是t 时体内药 物总量与血药浓度的比值 Vd= Dt ，意为体内药物按 血浆中Ct同样浓度分布时所需 的体液总容积，并不代表具 体的生理空间。
• Vd用于推测药物在体液中 分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。
7．半衰期（Half-life, t1/2）
• 药是物指的药消物除在半体衰内期消（除t一1/2k半e或所t1需/2β） 的时间，或者血药浓度降低一 半所需的时间。
4．胃肠道疾病影响药物的吸收， 肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾 病影响药物的排泄，在上述病理状 态下要监测血药浓度。
5．病人接受多种药物治疗而有中 毒危险时，要监测血药浓度。
6．一些药物的毒、副作用表现和 某些疾病本身的症状相似，如地高 辛。
列入治疗药物监测药物的一般原则
7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使 用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝 药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原 因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。
（二）治疗药物监测的三个方面
1．分析技术的发展是开展治疗药物 监测的先决条件：
TDM的创始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深 刻指出：“我相信历史将证明药理学的最大进 展之一是发明了分析体液中药物浓度的方法。”
主要是对药代动力学过程的监测
从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良 反应要经过四个过程: –药剂过程 ( Pharmaceutical Process ): 药物剂型 和给药途径; –药代动力学过程 ( Pharmacokinetic Process ): 吸 收, 分布, 代谢, 排泄; –药效学过程 ( Pharmacodynamic Process ): 作用 部位的药理作用; – 治疗作用过程 ( Therapeutic Process ): 药物作 用, 治疗作用;
• 表现分布容积是t 时体内药 物总量与血药浓度的比值 Vd= Dt ，意为体内药物按 血浆中Ct同样浓度分布时所需 的体液总容积，并不代表具 体的生理空间。
• Vd用于推测药物在体液中 分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。
7．半衰期（Half-life, t1/2）
• 药是物指的药消物除在半体衰内期消（除t一1/2k半e或所t1需/2β） 的时间，或者血药浓度降低一 半所需的时间。
4．胃肠道疾病影响药物的吸收， 肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾 病影响药物的排泄，在上述病理状 态下要监测血药浓度。
5．病人接受多种药物治疗而有中 毒危险时，要监测血药浓度。
6．一些药物的毒、副作用表现和 某些疾病本身的症状相似，如地高 辛。
列入治疗药物监测药物的一般原则
7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使 用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝 药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原 因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。
（二）治疗药物监测的三个方面
1．分析技术的发展是开展治疗药物 监测的先决条件：
TDM的创始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深 刻指出：“我相信历史将证明药理学的最大进 展之一是发明了分析体液中药物浓度的方法。”
治疗药物监测TDM与给药方案
传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是
仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到
预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，
不同的患者对剂量的需求是不同的。
这一不同源于下列多种因素:
①个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状
况及病史等）。
②药物剂型、给药途径及生物利用度。
③合并用药引起的药物相互作用等等。
缺点：
a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：通量不够
3.免疫法
放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）
荧光偏振免疫法(FPIA) 微粒子酶免分析法（MEIA）
优点： 1：无环境污染和辐射伤 害 2：自动化程度高，样品 需求量少 3：重现性好，检测速度 快
二、利用血药浓度调整给药方案
(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定 血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下 式对原有的给药方案进行调整。 D’= D ×(C’/C) D原剂量 C’目标浓度 D’校正剂量 C测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。 前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。
需进行TDM的药物
分 类 强心甙 抗癫痫药 药 地高辛、洋地黄毒苷
苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺
品
抗心律失常药
β受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 免疫抑制药 抗生素
利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等
普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 氨茶碱 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 碳酸锂 环孢素A 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等
治疗药物监测与给药个体化
第一节 治疗药物监测
治疗药物监测(TDM)与给药方案
第五页，共59页。
一些药物(yàowù)的安全有效血清药物(yàowù)浓度范围
名称
浓度范围
名称
洋地黄毒甙
14～30μg/L
普鲁卡因胺
地高辛
0.9～2μg/L
普萘洛尔
苯妥英钠
10～20mg/L
安定
扑米酮
10～20mg/L
格鲁米特
苯巴比妥
10～20mg/L
甲丙氨酯
酰胺咪嗪
3～8mg/L
甲喹酮
乙琥胺
30～50mL/l
第七页，共59页。
只有针对(zhēnduì)每个病人的具体情况制 定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使 药物治疗安全有效。
在没有TDM技术以前，很难做到个体化给 药。因为临床医生缺少判断药物在体内状 况的客观指标，也就无从找出上述因素中 是哪些在起作用。
第八页，共59页。
举例(jǔ lì)：
碳酸锂
免疫抑制药 抗生素
环孢素A 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等
抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等
第二十一页，共59页。
（二） 决定(juédìng)是否进行TDM的 原则
并不是所有的情况(qíngkuàng)下都要进行TDM 的。
即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规 监测。
TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。 下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性 原则，在决定TDM前应当明确。
优点：
a：设备 (shèbè i) 简单
b：费用低廉
缺点：
a：操作 (cāozuò) 繁琐
b：灵敏度低 c：专一性差
第二十九页，共59页。
2.色谱法
薄层层析(cénɡ xī) 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）
一些药物(yàowù)的安全有效血清药物(yàowù)浓度范围
名称
浓度范围
名称
洋地黄毒甙
14～30μg/L
普鲁卡因胺
地高辛
0.9～2μg/L
普萘洛尔
苯妥英钠
10～20mg/L
安定
扑米酮
10～20mg/L
格鲁米特
苯巴比妥
10～20mg/L
甲丙氨酯
酰胺咪嗪
3～8mg/L
甲喹酮
乙琥胺
30～50mL/l
第七页，共59页。
只有针对(zhēnduì)每个病人的具体情况制 定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使 药物治疗安全有效。
在没有TDM技术以前，很难做到个体化给 药。因为临床医生缺少判断药物在体内状 况的客观指标，也就无从找出上述因素中 是哪些在起作用。
第八页，共59页。
举例(jǔ lì)：
碳酸锂
免疫抑制药 抗生素
环孢素A 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等
抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等
第二十一页，共59页。
（二） 决定(juédìng)是否进行TDM的 原则
并不是所有的情况(qíngkuàng)下都要进行TDM 的。
即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规 监测。
TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。 下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性 原则，在决定TDM前应当明确。
优点：
a：设备 (shèbè i) 简单
b：费用低廉
缺点：
a：操作 (cāozuò) 繁琐
b：灵敏度低 c：专一性差
第二十九页，共59页。
2.色谱法
薄层层析(cénɡ xī) 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）
TDM简介及个体化给药
排泄
（肾、胆道等） 药物 代谢物
代谢
药物 （肝细胞等生物转化部位）
16
1.9 TDM的实施方 法
TDM流程 申请 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计 结果的解释：综合判断 临床反馈
17
1.9 TDM的实施方 法
7
1.4 TDM的临床意义 1.4.3 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发 作的控制率从47％提高到74％。 1.4.4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新 药的给药方案 1.4.5. 降低治疗费用 1.4.6. 避免法律纠纷
8
1.5 TDM的临床指征
ü 药物治疗安全有效的血浓度范围狭窄：地高辛，氨基 糖苷类、茶碱、环孢素 ü 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物， 如伏立康唑、氯吡格雷、三环类抗抑郁药等等 ü 具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶 碱、水杨酸等 ü 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（ 茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。 以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时
9
1.5 TDM的临床指征
ü 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某 些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝 药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因 不明的药效变化 ü 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量 不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常 药、苯妥英钠 ü 合并用药产生相互作用而影响疗效的
10
1.6 决定是否进行TDM的原 则
ü ü ü ü ü
病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而 不可预测？ ü 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ ü 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供 更多的信息？ ü 90%以上药物不需TDM
抗菌药物PKPD和TDM
不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药
改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制
氟喹诺酮类 PK/PD特性与给药方案制 定与优化
左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD指数
120 100 患 80 者 数 60
临床疗效
有效 无效
40
20
0 无效率
AUC/MIC＜25 Cmax/MIC＜3
43％
AUC/MIC 25～100 Cmax/MIC 3～12
11.5％
氟 喹 诺 酮 类 药 物
AUC/MIC＞100 Cmax/MIC＞12
1％
Preston SL et al ： JAMA 279, 125-129, 1998
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
突变选择窗( MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 一般认为细菌接受突变选择窗的抗菌药物浓度，可以增加耐药突变
株的选择性 突变选择窗内出现突变株的可疗药物浓度>MPC时可限制突变耐药株产生，临床疗效好。血药
浓度在突变选择窗范围内时，敏感菌株已受到抑制，只有突变耐药 株仍可生长繁殖，此时临床可能有效，但突变耐药株容易繁殖 单位: Concentration (mg/L)
Concentration AUC:MIC
MIC
0 Time (hours)
MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后 18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度
计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较） AUC/MIC 无单位
改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制
氟喹诺酮类 PK/PD特性与给药方案制 定与优化
左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD指数
120 100 患 80 者 数 60
临床疗效
有效 无效
40
20
0 无效率
AUC/MIC＜25 Cmax/MIC＜3
43％
AUC/MIC 25～100 Cmax/MIC 3～12
11.5％
氟 喹 诺 酮 类 药 物
AUC/MIC＞100 Cmax/MIC＞12
1％
Preston SL et al ： JAMA 279, 125-129, 1998
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
突变选择窗( MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 一般认为细菌接受突变选择窗的抗菌药物浓度，可以增加耐药突变
株的选择性 突变选择窗内出现突变株的可疗药物浓度>MPC时可限制突变耐药株产生，临床疗效好。血药
浓度在突变选择窗范围内时，敏感菌株已受到抑制，只有突变耐药 株仍可生长繁殖，此时临床可能有效，但突变耐药株容易繁殖 单位: Concentration (mg/L)
Concentration AUC:MIC
MIC
0 Time (hours)
MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后 18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度
计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较） AUC/MIC 无单位
TDM或无TDM情况下如何调整剂量
根据PK/PD理论，TDM有或无情况下， 如何调整抗菌药物给药方案
影响病人临床疗效的药理学和非药理学因素概览
药物 剂量 给药方式 频率 费用
单药或联 合疗法
病原体 感染部位 免疫逃避 生物膜 毒力 耐药性
宿主 年龄 性别 身体成分 妊娠 依从性
蛋白结合
遗传学和 表观遗传学
药代动力学 药效动力学 免疫系统
非TDM下，如何调整抗生素的剂量？
根据本地流行病学调查制定最适宜抗菌药经验治疗方案
积极开展细菌耐药性监测 细菌耐药性变迁和趋势 精准治疗： 本地区、本医院：MIC、细菌耐药
机制 各感染部位感染病原菌的MIC情况 基于不同MIC值给药方案制定
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
能达到最高PTA或CFR (≥90％)的抗菌药给药方案可能是抗 生素经验治疗的合理选择，预期达到最大杀菌效果
万古霉素和利奈唑胺PTA结果
万古 (AUC24/MIC>400), 对MRSA的 MIC≤1 mg/L感染，至少1 gq12h 对MRSA =2 mg/L， 1.5 g q6h 时PTA =90%
利奈唑胺：（(AUC24/MIC>100) ,MIC≤2 mg/L MI=4 mg/L, PTA=40%
86.70 20.40
达托霉素和替加环素PTA 结果
达托霉素： 8 mg/kg或更高 ， MIC ≤1 mg/L 时， PTA>90% 低剂量，PTA低 (AUC24/MIC>666) MIC=2 mg/L, PTA =0
替加环素50 mg 、100 mg q12h (AUC24/MIC>18)
MIC≤0.25 mg/L时，PTA= 100% MIC=0.5 mg/L时，PTA= 0和65%
影响病人临床疗效的药理学和非药理学因素概览
药物 剂量 给药方式 频率 费用
单药或联 合疗法
病原体 感染部位 免疫逃避 生物膜 毒力 耐药性
宿主 年龄 性别 身体成分 妊娠 依从性
蛋白结合
遗传学和 表观遗传学
药代动力学 药效动力学 免疫系统
非TDM下，如何调整抗生素的剂量？
根据本地流行病学调查制定最适宜抗菌药经验治疗方案
积极开展细菌耐药性监测 细菌耐药性变迁和趋势 精准治疗： 本地区、本医院：MIC、细菌耐药
机制 各感染部位感染病原菌的MIC情况 基于不同MIC值给药方案制定
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
能达到最高PTA或CFR (≥90％)的抗菌药给药方案可能是抗 生素经验治疗的合理选择，预期达到最大杀菌效果
万古霉素和利奈唑胺PTA结果
万古 (AUC24/MIC>400), 对MRSA的 MIC≤1 mg/L感染，至少1 gq12h 对MRSA =2 mg/L， 1.5 g q6h 时PTA =90%
利奈唑胺：（(AUC24/MIC>100) ,MIC≤2 mg/L MI=4 mg/L, PTA=40%
86.70 20.40
达托霉素和替加环素PTA 结果
达托霉素： 8 mg/kg或更高 ， MIC ≤1 mg/L 时， PTA>90% 低剂量，PTA低 (AUC24/MIC>666) MIC=2 mg/L, PTA =0
替加环素50 mg 、100 mg q12h (AUC24/MIC>18)
MIC≤0.25 mg/L时，PTA= 100% MIC=0.5 mg/L时，PTA= 0和65%
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尼丁、胺碘酮和利多卡因等
❖ 抗肿瘤药：甲氨喋呤等 ❖ 其他：环孢素、茶碱、水杨酸等
19
TDM的临床应用（6）
决定TDM的一般性原则
病人是否使用了适合病情的最佳药物 药效是否不易于判断 血药浓度与药效间是否关联 药物对该类病症的有效范围是否狭窄 药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知 疗程长短能否使病人受益于TDM 血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息
类似，而临床又不能明确辨别 地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠
16
TDM的临床应用（3）
TDM 临床适用范围(2)
5. 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多 卡因，茶碱）或肾排泄（氨基糖苷类）的药物
6. 长期用药产生各种原因的药效变化(不依从性，产生耐药
性，肝药酶诱导或抑制引起药效变化等)
4
概述（6）
临床实践证实TDM ：
对药物治疗的指导与评价作用
对提高合理用药水平所起作用
通过开展TDM及个体化给药：
癫痫发作控制率 47%
74%
地高辛中毒率 44%
5%
5
TDM的药理学基础(1)
1. 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 ▪ 多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药
物在受体部位浓度呈正比 ▪ 无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血
液中药物浓度 ▪ 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡，
此平衡遵守质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-50
6
TDM的药理学基础(2)
2.药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性
剂量
血药浓度
药理效应
(1)个体间的差异
(1)个体内的差异
(2)药物制剂的差异及 (2)疾病状况
给药途径
适用于全体患者 如：茶碱有效血浓10-20 µg/ml ，老年患者有效
浓度可仅4 µg/ml ，当血浓达到10.7 µg/ml （一般人的MEC），已出现中毒反应
12
TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素(1) -药物因素
固体剂型的药物吸收过程
崩解
溶解
吸收
片剂
颗粒
溶液
体循环
溶解速度是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺
(3)合并用药
(3)疾病状况
(4)合并用药
(5)病人的依从性
7
TDM的药理学基础(3)
➢ 血药浓度与药理作用的相关性较好
不同种属动物，相同血药浓度具有相似的药理效应， 如： 保泰松的抗炎有效剂量
兔 300 mg/kg，人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150µ g/ml 环戊巴比妥100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维 持作用时间相差4-7倍，有效血浓均约60 µ g/ml
概述（1）
概念： 以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技 术，测定血液或其它体液中药物浓度，用于药 物治疗的指导与评价，以实现临床治疗的个体 化用药
目的： 提高药物疗效，減少药物不良反应
1
概述（3）
平均剂量给药与个体化给药
平均剂量给予不同患者
疗效好
结果可能有 疗效差
毒性反应
不同患者对剂量需求不同
13
TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素(2) 生理因素：年龄、性别、妊娠 病理因素：肝、肾、胃肠道疾病
机体因素： 遗传因素：遗传多态性(快、慢代谢型) 环境因素：药物相互作用 其他因素：吸烟、饮酒、应激状态…
14
TDM的临床应用（1）
TDM在剂量个体化中的作用
讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系， 需依次考虑以下问题：
7. 合并用药产生相互作用（药物代谢过程）而影响疗效时 8. 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及
为医疗事故提供法律依据
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TDM的临床应用（4）
下列情况不必监测血浓
1. 有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化 2. 有客观、简便的效应指标——一个良好的临
床指标总是优于血药浓度监测 下列情况测定血浓不能说明问题
1. 血药浓度不能预测药理作用强度 2. 作用于局部的药物
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TDM的临床应用（5）
临床需要进行TDM的各类药物
❖ 抗菌药物：庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、
万古霉素等
❖ 精神神经系统药：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊
酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等
❖ 心血管系统药：地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎
苯妥英钠 10-20 µ g/ml 抗癫痫、抗心律失常；
20-30 µg/ml 眼球震颤； 30-40 µg/ml 运动失调； >40 µg/ml 精神异常； 血浓低于一定水平，不出现药理效应
11Βιβλιοθήκη TDM的药理学基础(7)有效血药浓度范围作为个体化给药的目标值
注意：有效血药浓度范围是统计学结论，并非
8
TDM的药理学基础(4)
➢ 血药浓度与药物疗效和毒性相关
如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关
50-100 µg/ml
镇痛
>250 µg/ml 350-400 µg/ml >550 µg/ml 1600-1800 µg/ml
抗风湿 抗炎 中毒反应 可致死
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TDM的药理学基础(5)
➢ 血药浓度与剂量的相关性较差 研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠
300mg/日，测血清浓度： 10-20 µg/ml 11例（26.2%） <10 µg/ml 23例（54.8%） >20 µg/ml 8例（19%） 其中3例>30 µg/ml
10
TDM的药理学基础(6)
3.有效血药浓度范围（therapeutic range） 指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度 （MTC）之间的血药浓度范围
患者 依从性
药物生物 利用度
药物代谢 个体差异
药物相互作 用（代谢）
药效差异 （敏感性/耐药性）
TDM在哪些环节发挥作用
作用部位 药物浓度
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TDM的临床应用（2）
TDM 临床适用范围(1) 1. 治疗血药浓度范围狭窄的药物 强心苷类，锂盐 2. 药代动力学个体差异较大的药物 普萘洛尔，三环类抗
抑郁药 3. 具有非线性药代动力学特性的药物 苯妥英钠，茶碱 4. 怀疑患者药物中毒，尤其是药物的中毒反应与疾病状态
2
概述（4） 原因：
个体差异：年龄、性别、遗传因素； 药物因素：剂型、给药途径及生物利用度； 疾病状况：肝、肾功能的改变； 合并用药：产生药物相互作用如酶诱导
3
概述（5）
苯妥英钠 预防癫痫发作
普鲁卡因胺 抗心律失常
地高辛
治疗心衰
剂量小 —— 疗效差 ？？？ 剂量大 —— 中毒 ？？？
缺少判断的客观指标治疗的盲目性结论错误
❖ 抗肿瘤药：甲氨喋呤等 ❖ 其他：环孢素、茶碱、水杨酸等
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TDM的临床应用（6）
决定TDM的一般性原则
病人是否使用了适合病情的最佳药物 药效是否不易于判断 血药浓度与药效间是否关联 药物对该类病症的有效范围是否狭窄 药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知 疗程长短能否使病人受益于TDM 血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息
类似，而临床又不能明确辨别 地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠
16
TDM的临床应用（3）
TDM 临床适用范围(2)
5. 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多 卡因，茶碱）或肾排泄（氨基糖苷类）的药物
6. 长期用药产生各种原因的药效变化(不依从性，产生耐药
性，肝药酶诱导或抑制引起药效变化等)
4
概述（6）
临床实践证实TDM ：
对药物治疗的指导与评价作用
对提高合理用药水平所起作用
通过开展TDM及个体化给药：
癫痫发作控制率 47%
74%
地高辛中毒率 44%
5%
5
TDM的药理学基础(1)
1. 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 ▪ 多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药
物在受体部位浓度呈正比 ▪ 无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血
液中药物浓度 ▪ 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡，
此平衡遵守质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-50
6
TDM的药理学基础(2)
2.药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性
剂量
血药浓度
药理效应
(1)个体间的差异
(1)个体内的差异
(2)药物制剂的差异及 (2)疾病状况
给药途径
适用于全体患者 如：茶碱有效血浓10-20 µg/ml ，老年患者有效
浓度可仅4 µg/ml ，当血浓达到10.7 µg/ml （一般人的MEC），已出现中毒反应
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TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素(1) -药物因素
固体剂型的药物吸收过程
崩解
溶解
吸收
片剂
颗粒
溶液
体循环
溶解速度是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺
(3)合并用药
(3)疾病状况
(4)合并用药
(5)病人的依从性
7
TDM的药理学基础(3)
➢ 血药浓度与药理作用的相关性较好
不同种属动物，相同血药浓度具有相似的药理效应， 如： 保泰松的抗炎有效剂量
兔 300 mg/kg，人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150µ g/ml 环戊巴比妥100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维 持作用时间相差4-7倍，有效血浓均约60 µ g/ml
概述（1）
概念： 以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技 术，测定血液或其它体液中药物浓度，用于药 物治疗的指导与评价，以实现临床治疗的个体 化用药
目的： 提高药物疗效，減少药物不良反应
1
概述（3）
平均剂量给药与个体化给药
平均剂量给予不同患者
疗效好
结果可能有 疗效差
毒性反应
不同患者对剂量需求不同
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TDM的药理学基础(8)
4. 影响血药浓度的因素(2) 生理因素：年龄、性别、妊娠 病理因素：肝、肾、胃肠道疾病
机体因素： 遗传因素：遗传多态性(快、慢代谢型) 环境因素：药物相互作用 其他因素：吸烟、饮酒、应激状态…
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TDM的临床应用（1）
TDM在剂量个体化中的作用
讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系， 需依次考虑以下问题：
7. 合并用药产生相互作用（药物代谢过程）而影响疗效时 8. 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及
为医疗事故提供法律依据
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TDM的临床应用（4）
下列情况不必监测血浓
1. 有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化 2. 有客观、简便的效应指标——一个良好的临
床指标总是优于血药浓度监测 下列情况测定血浓不能说明问题
1. 血药浓度不能预测药理作用强度 2. 作用于局部的药物
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TDM的临床应用（5）
临床需要进行TDM的各类药物
❖ 抗菌药物：庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、
万古霉素等
❖ 精神神经系统药：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊
酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等
❖ 心血管系统药：地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎
苯妥英钠 10-20 µ g/ml 抗癫痫、抗心律失常；
20-30 µg/ml 眼球震颤； 30-40 µg/ml 运动失调； >40 µg/ml 精神异常； 血浓低于一定水平，不出现药理效应
11Βιβλιοθήκη TDM的药理学基础(7)有效血药浓度范围作为个体化给药的目标值
注意：有效血药浓度范围是统计学结论，并非
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TDM的药理学基础(4)
➢ 血药浓度与药物疗效和毒性相关
如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关
50-100 µg/ml
镇痛
>250 µg/ml 350-400 µg/ml >550 µg/ml 1600-1800 µg/ml
抗风湿 抗炎 中毒反应 可致死
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TDM的药理学基础(5)
➢ 血药浓度与剂量的相关性较差 研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠
300mg/日，测血清浓度： 10-20 µg/ml 11例（26.2%） <10 µg/ml 23例（54.8%） >20 µg/ml 8例（19%） 其中3例>30 µg/ml
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TDM的药理学基础(6)
3.有效血药浓度范围（therapeutic range） 指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度 （MTC）之间的血药浓度范围
患者 依从性
药物生物 利用度
药物代谢 个体差异
药物相互作 用（代谢）
药效差异 （敏感性/耐药性）
TDM在哪些环节发挥作用
作用部位 药物浓度
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TDM的临床应用（2）
TDM 临床适用范围(1) 1. 治疗血药浓度范围狭窄的药物 强心苷类，锂盐 2. 药代动力学个体差异较大的药物 普萘洛尔，三环类抗
抑郁药 3. 具有非线性药代动力学特性的药物 苯妥英钠，茶碱 4. 怀疑患者药物中毒，尤其是药物的中毒反应与疾病状态
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概述（4） 原因：
个体差异：年龄、性别、遗传因素； 药物因素：剂型、给药途径及生物利用度； 疾病状况：肝、肾功能的改变； 合并用药：产生药物相互作用如酶诱导
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概述（5）
苯妥英钠 预防癫痫发作
普鲁卡因胺 抗心律失常
地高辛
治疗心衰
剂量小 —— 疗效差 ？？？ 剂量大 —— 中毒 ？？？
缺少判断的客观指标治疗的盲目性结论错误