血管紧张素Ⅱ在心肌纤维化形成中的作用

中国微循环2004年2月第8卷第1期・5・

血管紧张素Ⅱ在心肌纤维化形成中的作用

赵凌杰,商玮,蔡辉

中图分类号:R542.2+3文献标识码:A

文章编号:1007-8568(2004)01-0005-03

心脏是由心肌细胞和几种非心肌细胞(成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞)构成的,非心肌细胞约占心脏细胞总数的三分之二,其中90%以上是成纤维细胞,它是合成和分泌细胞外基质的主要细胞。虽然婴儿出生后心肌细胞立即丧失增殖能力,但非心肌细胞仍然增殖,甚至在成人心脏也如此[1]。心肌纤维化有多种分型,大多根据有无心肌细胞坏死和瘢痕出现,而分为修复性心肌纤维化和反应性心肌纤维化。在心肌纤维化的发生发展过程中,血管紧张素Ⅱ(An gⅡ)的作用是非常重要的。

1血管紧张素Ⅱ的作用特点

An gⅡ生理功能的发挥主要是通过AT1受体和G蛋白构成的耦联型受体介导的,除了与传统上介导信号传递的G蛋白相耦联外,最近研究还显示, AT1可增加其细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,包括信号转导子与激活转录子(si g nal transducers and ac2 tiva-tors of transcri p tion,ST AT)家族。An gⅡ还可直接通过其AT1受体诱导ST AT复合体蛋白顺式诱导因子(sis-inducin g factor,S LF)的形成,S LF可与脱氧核糖核酸(DNA)序列综合,存在于许多基因的增强子中,这提示An gⅡ介导的炎症过程与器官重构是通过JAK-ST AT途径实现的,而该途径在调节基因转录,心血管细胞生长与发育以及炎症过程中具有重要作用[2]。S ano等[3]发现自发性高血压大鼠心肌成纤维细胞胶原合成量是正常W isttar-K y oto大鼠的1.6倍,给予An gⅡ刺激后胶原合成增加的反应也明显强于W isttar-K y oto大鼠,提示高血压大鼠心肌成纤维细胞对An gⅡ的反应性增强。对心室舒张功能不全的心脏病患者的室壁进行活组织检测表明,病变心脏的AT1受体表达增强,且与心肌肥厚的程度呈正相关。以上事实说明AT1受体在心肌成纤维细胞上的表达具有可被诱导性[4]。

2血管紧张素Ⅱ对心脏成纤维细胞增殖的作用

血管紧张素Ⅱ具有生长因子样作用,是刺激心肌肥大的重要体液因素之一,并可刺激心脏成纤维细胞增殖。许松等[5]通过对钙调神经磷酸酶在血管紧张素Ⅱ刺激的心脏成纤维细胞增殖中作用的研究发现,An gⅡ可使心脏成纤维细胞Ca2+浓度及CaN 活性明显增高,An gⅡ可显著刺激心脏成纤维细胞DNA合成速率增加。应用CaN抑制剂CsA(0.1～10μm ol/L),该浓度不引起细胞明显毒性作用(LDH释放和降解排斥染料数的变化均无统计学意义),CsA 以浓度依赖的方式抑制An gⅡ刺激的DNA合成速率增加,这些结果提示CaN可能参与An gⅡ刺激的心脏成纤维细胞增殖的信号传递。

方淑贤等[6]通过采用体外培养的心肌成纤维细胞的方法对芦沙坦对心脏成纤维细胞胶原Ⅰ、Ⅲ型mRNA表达水平的影响的研究发现,在生长因子An g Ⅱ的刺激下,C oⅠmRNART-PCR产物比对照组增加10倍,C oⅠⅢmRNART-PCR产物比对照组增加4倍,提示An gⅡ可直接调控胶原Ⅰ、Ⅲ型基因mR2 NA的表达水平,且对C oⅠmRNA表达调控作用强于对C oⅢmRNA表达调控作用。芦沙坦可直接抑制生长因子An gⅡ对C oⅠ和C oⅢmRNA表达调控作用,表明AT1受体激活对成纤维细胞胶原基因的转录水平有一定调控作用。提示芦沙坦不仅可通过抑制心肌细胞的肥大,也可通过调控成纤维细胞胶原基因的转录水平来达到逆转心肌纤维化的目的。

G rohe等[7]发现An gⅡ可以促进心肌间质成纤维细胞早期反应基因(如c-fos)的表达,加速其增殖,促进纤维化相关癌基因(c-fos,c-j un,E g r-1,纤维连接蛋白基因)表达,并参与细胞表型的调控,纤维化相关癌基因表达增强将导致心肌间质纤维化与心脏表型的“胎心化”。

体外研究也显示,机械牵张可以诱导心肌细胞储存的An gⅡ释放并导致心肌细胞的肥大,表明An gⅡ在压力依赖性心肌肥厚发病中发挥关键性作用。在An gⅡ转基因大鼠(心脏高表达An gⅡ)模型中显示,尽管An gⅡ转基因大鼠无高血压发生,但因An gⅡ表达增强而大鼠最终发展为心肌肥厚,提示

作者单位:210002江苏南京,南京军区南京总医院中医科

第一作者简介:赵凌杰(1966-),女,蒙古族,博士。从事中西医

结合基础研究。

・心血管专辑・

心肌肥厚可能并非是高血压依赖性的[8]。

3血管紧张素Ⅱ与心肌纤维化

3.1血管紧张素Ⅱ介导心肌纤维化的形成

心肌纤维化可由许多纤维化介质所诱导,包括血管紧张素Ⅱ(An gⅡ)、醛固酮及血浆肾素等活性物质。当纤维化介质进入循环后不被中和,可远距离地作用于靶器官,发生心肌纤维化。许多实验都阐明了这些激素的作用。在心肌纤维化的形成过程中,与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用是分不开的。

RAAS是心肌纤维化发展过程中最重要的调节机制,An gⅡ、醛固酮是该系统的两种效应分子,前者可通过AT1受体介导刺激心肌纤维细胞合成胶原,后者也可通过Ⅰ型甾体类激素受体刺激成纤维细胞,致胶原合成增加[9]。近年来的研究也表明,An g Ⅱ在心肌纤维化形成的病理过程中起着重要的介导作用,且心脏局部存在着RAS。1993年,S adoshim a[10]等人在离体培养的新生大鼠心肌细胞模型上证实, An gⅡ是介导牵张引起的心肌重构的重要物质。

An gⅡ的另一亚型AT2受体正受到人们的日益关注。在胚胎组织中广泛存在着AT2受体,而在成年器官中其水平较低,且分布局限。近年研究证实,AT2受体在心肌细胞生长方面与AT1受体有相拮抗的效应[11]。因此,这两类受体表达的相对比例的变化可能会影响心肌肥厚与心肌纤维化的过程[12]。

3.2血管紧张素转换酶抑制剂对心肌纤维化的作用

胡英等[13]通过选用ACEI(苯那普利)、An gⅡ-AT1受体阻断剂(氯沙坦)、醛固酮受体阻断剂(安体舒通)三种药物分别阻断RAAS的不同环节的研究发现,经苯那普利和氯沙坦治疗后,自发性高血压大鼠血压及左室重量/体重明显下降,同时伴有心肌胶原含量及Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原容积分数的降低,表明该两种药物有良好的降压作用,可逆转左室肥厚,减轻心肌纤维化。安体舒通对血压、左室重量/体重未见有效,但对心肌纤维化的作用同前两种药物,这与ACEI、An gⅡ-AT1受体阻断剂在肾性高血压大鼠中的治疗结果相一致[14,15]。谢晓华等[16]对醛固酮致高血压大鼠心肌纤维化的作用机制的研究表明,以螺内酯治疗可防止大鼠自发性动脉血压持续升高、降低其心脏相对重量及心肌纤维化的结果提示,血浆及心肌局部醛固酮可通过与其受体结合产生致心肌纤维化作用。另外,由于心肌细胞旁分泌产生的醛固酮应用受体拮抗剂后既不能与其受体结合又不能迅速入血排泄,故螺内酯可治疗自发性高血压大鼠的心肌醛固酮含量升高。N icoletti[17]提出醛固酮可能是Ⅲ型胶原蛋白合成的介导因子,螺内酯具有明显抑制胶原蛋白合成的作用。

已有学者研究表明,压力负荷是导致心肌纤维化及左室肥厚的重要机制之一。压力负荷通过刺激成纤维细胞增殖、胶原蛋白合成及心肌细胞肌蛋白合成等机制诱导心肌纤维化、心肌肥厚。RAAS系统激活是心肌纤维化及心肌肥厚的另一机制。An gⅡ刺激心肌细胞肌蛋白合成,导致心肌细胞肥大[18]。何碧秀等[19]的研究发现,福辛普利显著减少心肌组织中An gⅡ浓度,对循环中An gⅡ浓度无影响,说明心肌纤维化、左室肥厚仅与局部组织RAAS有关。氯沙坦、福辛普利分别通过拮抗An gⅡ受体中AT1受体和抑制血管紧张素转化酶等不同途径来抑制心肌组织RAAS,产生抗心肌纤维化及左室肥厚作用。而且结果也显示福辛普利逆转心肌纤维化及左室肥厚作用优于氯沙坦,与近期报道[20～22]相似。其原因目前尚未明了,可能是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)福辛普利除抑制RAAS活性外,还抵制了缓激肽及An gⅣ,An g1～7降解。缓激肽(B K)有改善冠脉循环、拮抗心肌细胞凋亡及抑制心肌纤维化等作用[23]。Su g im otok等[24]研究显示对高血压大鼠联合应用ACEI和B K受体拮抗剂I catibant治疗,ACEI抗心室肥大及心肌纤维化作用消失,说明ACEI拮抗高血压大鼠左室重构、甚至在抗心肌细胞凋亡机制中,抑制RAAS活性并非唯一的,甚至不是主要的。An gⅣ,An g1～7经实验证实有抗An gⅡ的生物效应,并促进具有心肌肥厚、心肌纤维化效应的一氧化氮、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAl-1)和前列环素I2(PGI2)的生成[25]。

综上所述,心肌纤维化的发生是心肌对机械负荷及神经体液因子改变的基本应答。An gⅡ是刺激心肌肥大的重要体液因素之一,不但可诱导心肌细胞肥大,还可刺激心脏成纤维细胞增殖,而导致心肌纤维化。正确认识An gⅡ与心肌纤维化的关系,对心肌纤维化干预能有效阻抑心力衰竭的发生和发展。

参考文献

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