CDE专家解答之二化学药物研究与评价药理毒理问题
CDE专家解答之四中药研究与技术评价药理毒理问题(2005-2007)
四、中药研究与技术评价药理毒理问题（2005-2007）1、增加适应症，不改变给药途径、服用时间及服用剂量，原药物疗程是3个月，只做3个月的长毒试验，现在新增适应症也是3个月疗程，是否要补充长毒试验？答：如果新增加适应症的临床实际用药疗程与原来适应症相同，仅就长毒试验而言，原来适应症的疗程可以做为参考，不必补充长毒试验。
2、治疗脂肪肝，药效试验选择何种阳性药？答：药效试验选择何种阳性药，依据受试物的作用特点而定。
原则上，应该选择药理作用机制相一致的、已经上市的药品。
3、一个治疗胆囊疾病的药物，现增加治疗其他适应症，药品名称是否要改变？答：增加适应症不须改变药品名称。
4、透皮贴剂长期毒性试验的动物如何选择？怎样处理好药物透皮吸收与动物长毛问题？侧重考察哪些指标？答：皮肤给药应选择与人类皮肤吸收特性相近的动物，同时要考虑动物的生理特性及要满足拟进行试验的要求。
目前长毒试验多采用家兔、豚鼠、大鼠等动物进行长毒试验。
考察指标根据有关新药研究要求、具体药物的作用特点进行确定。
至于动物长毛问题，应使其不影响药物的吸收。
如何处理，需要向有经验的动物试验技术员进行咨询。
5、中药品种处方中含有细辛、千里光等药材，如果在药典规定的日服生药量内，是否可以不进行安全性试验？答：有关含马兜铃酸药材的问题，SFDA已经出台了有关管理办法，建议参考执行。
6、中药注射剂仿制品种是否需要进行药理毒理试验？答：常规应进行制剂安全性试验。
是否需要进行其他药理毒理试验，要结合具体品种进行综合评价。
7、中药注射剂肌肉注射改为静脉注射应进行哪些药理毒理试验？答：应按照改变给药途径品种的有关要求提供相关研究资料。
8、如何依据药理试验依据确定临床治疗周期？答：临床治疗周期的确定与适应症有关，如感冒，疗程一般不超过1周；而某些疾病，如高血压、糖尿病等，可能要长期甚至终生服药。
临床前的药理试验一般也应根据拟定适应症受试物的作用特点进行设计。
9、中药注射剂拟治疗周期为1个月，长毒试验需要几个月？答：一般长毒试验周期应是临床疗程的3-5倍。
分享-CDE解答化药共性问题-药理毒理篇
分享-CDE解答化药共性问题-药理毒理篇4月11日杭州、4月25日成都--李永康-药品技术转移、工艺验证和清洁验证实用技术提升化药生物制品共性问题解答——药理毒理问题一：特殊安全性试验相关问题特殊安全性试验，或称“刺激性、过敏性、溶血性试验”、“制剂安全性试验”或“21号资料”；涉及多种剂型，如注射剂、贴剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、膏剂等。
以下共性问题仅适用于化学药物。
1、刺激性试验①给药途径：可仅采用临床拟用途径②给药次数：应包括单次与多次给药③血管刺激性试验的给药体积：无论采用静脉滴注或推注，体积不能过小。
常见根据等效剂量折算人体用药量，得到的给药体积可能过小而不能反映临床用药的实际情况。
此时应关注血管给药局部的暴露体积，而非仅给药剂量。
④药物浓度：如果某一药物包括多个规格（浓度），应至少采用临床拟用最高浓度进行试验；如果制剂处方不同，一般情况下应均应进行。
⑤皮肤刺激性试验：一般应包括完整皮肤与破损皮肤。
2、过敏性试验化药注射剂，通常情况下仅进行全身主动过敏试验。
某些抗生素、大分子或含有特殊辅料的注射剂，视具体情况考虑是否增加其他过敏试验。
3、仿制品是否需要设置原研/已上市对照品？如果发现与原研/已上市产品明显不同的结果，需要设置原研/已上市产品对照，以分析结果产品的原因。
4、GLP要求对于仅需要进行特殊安全性试验的情况，国家尚无规定要求在GLP实验室进行试验。
但从目前审评的实际情况看，有些在非GLP条件下进行的试验无法保证试验的质量，经常发生因此而补充资料。
建议在通过认证的GLP试验进行试验。
5、进口产品的要求对于进口产品，如果在境外上市时进行了规范的动物特殊安全性试验和/或进行了规范的临床试验对局部安全性进行了研究，则可以提供上述动物资料或临床资料替代。
6、哪些产品不需要进行特殊安全性试验？注射用水、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、甘露醇注射液不需要提供特殊安全性试验资料。
药学专业药物安全评价里常见毒理学问题的解析与应对
药学专业药物安全评价里常见毒理学问题的解析与应对引言药物安全评价是药学专业中至关重要的一部分，它涉及到药物的毒理学问题。
毒理学是研究物质对生物体产生的不良效应的科学，对于药物的研发、生产和使用具有重要意义。
本文将对药学专业药物安全评价中常见的毒理学问题进行解析与应对。
一、急性毒性评价急性毒性评价是对药物在短期内对生物体产生的不良效应进行评估。
常见的评价方法包括LD50试验和急性毒性症状观察。
然而，这些方法存在一定的局限性，因为动物实验并不能完全代表人体的反应。
因此，我们需要结合其他评价方法，如体外细胞毒性测试和计算机模拟等，来综合评估药物的急性毒性。
二、慢性毒性评价慢性毒性评价是对药物在长期使用过程中可能产生的不良效应进行评估。
常见的评价方法包括长期动物实验和流行病学调查。
然而，这些方法需要耗费大量时间和资源，并且结果并不总是准确可靠。
因此，我们需要引入新的评价方法，如基因表达谱分析和体外器官模型等，来更好地评估药物的慢性毒性。
三、致畸性评价致畸性评价是对药物是否具有致畸作用进行评估。
常见的评价方法包括动物胚胎发育试验和细胞遗传毒性试验。
然而，这些方法存在一定的局限性，因为动物实验并不能完全代表人体的反应。
因此，我们需要结合其他评价方法，如体外胚胎发育模型和计算机模拟等，来综合评估药物的致畸性。
四、肝毒性评价肝毒性评价是对药物是否对肝脏产生不良影响进行评估。
肝脏是药物代谢的主要器官，因此对于药物的肝毒性进行评估非常重要。
常见的评价方法包括肝脏组织切片观察和肝功能指标检测。
然而，这些方法只能提供肝脏受损的表面信息，无法深入了解药物对肝脏的具体影响。
因此，我们需要引入新的评价方法，如肝脏细胞培养和肝脏组织工程等，来更好地评估药物的肝毒性。
五、心脏毒性评价心脏毒性评价是对药物是否对心脏产生不良影响进行评估。
心脏是人体最重要的器官之一，对于药物的心脏毒性进行评估非常重要。
常见的评价方法包括心电图监测和心肌细胞培养。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第32页
3、第三类溶剂 是GMP或其它质量要求限制使用，对人体
低毒溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境 危害较小，人体可接收粗略浓度程度为 0.5%。
4.第四类溶剂 指在药品生产过程中可能会使用到，但当
前尚无足够毒理学资料溶剂。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第33页
例
相关物质研究
补充: 残留溶剂检测 资料: 较粗糙，Rt=16ˊ处降解物归
化学药品原料药药理毒理技术要性、安全性研究
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第25页
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 相关物质
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第26页
总体标准
研究用受试物 原料药和/或制剂
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第21页
1.创新药品 原料和/或制剂 可经过一系列药理毒理、临床研究考查
确保安全前提- 杂质程度制订 充分文件数据证实该杂质安全性 必要安全试验证实杂质与ADR关系
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第22页
证实杂质与ADR相关性考虑
理想:
分离纯化杂质
合成杂质成份
例
原料药背景调研-立题
• 仿国外 •文件报道:制剂上市后ADR • 较严重ADR：肾功效不全、葡萄膜炎、严 重低血压等
•资料: •国外临床前、临床研究资料支持力度？
•结论:无法对安全、有效进行充分全方面评 价和利弊权衡。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第7页
例
原料药背景调研-正当性
注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药起源正当性
毒性: 对人体横纹肌及内脏都有损伤
整理的CDE专家的解答汇总---丁香园整理
整理的CDE专家的解答汇总---丁香园整理1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE 如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
药物研究中的药理学和毒理学问题
药物研究中的药理学和毒理学问题随着医学技术和科学研究的不断发展，药物也得到了极大的改良和发展。
然而，药物的研究离不开药理学和毒理学。
本文将从药物研究的角度来探讨药理学和毒理学的问题。
一、药理学的基本知识药理学是指药物在机体内的作用及其作用机理的研究。
药物有多种作用，包括治疗疾病、缓解症状、调节生理功能等。
药物在机体内的作用与药物的化学结构、药物的剂量、给药途径等因素密切相关。
药物的研究不仅需要关注药物的药效学，也需要务必掌握药物的药代动力学。
药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和排泄等方面。
在药物研究中，药理学的重要性不言而喻。
正确的药理学评价是药物开发的关键，不仅能够根据药物的药理特性和机制来合理地设计药物，还能够评价药物的疗效和安全性。
二、药物毒理学的问题药物毒理学是指药物在机体内及其代谢产物对机体造成的毒性和不良反应的研究。
药物毒理学能够判断药物的安全性问题，为药物的研究提供指导。
药物毒性分为急性和慢性两种。
急性毒性是指短时间内或在给药后24小时内出现的毒性反应，如过敏反应、血压下降等。
慢性毒性是指长期使用药物引起的毒性反应，如肝肾损害、癌症等。
药物毒性的出现与药物的种类、药物的剂量、给药方式等有关。
药物的剂量越大、给药途径越错误，药物毒性就会越严重。
因此，在药物研究过程中，应该从药物安全性的角度，早期就进行毒性评价。
同时也应该采取措施减少药物毒性出现。
三、药物研究的需求药物研究领域需要不断地对药物进行研究评价，不仅需要掌握药物的药理学、药代动力学等方面，还需要从毒理学的角度全面评价药物的安全性。
在药物研究的过程中，需要掌握一系列的技术，包括细胞毒性、基因毒性、免疫毒性等评价指标。
此外，还需要采用动物实验进行药物的毒性评价。
药物的研究评价需要综合地进行，从而得出更全面和准确的药物评价结论。
四、未来的发展随着科技的发展，药物的研究也将不断进步。
新型技术的引入将在药物研究中发挥重要作用。
例如，人工智能技术能够帮助科研人员更快速、更准确地进行药物研究，加快新药的研发速度。
CDE专家解答之二-化学药物研究与评价药理毒理问题
二、化学药物研究与评价药理毒理问题（2005年-2007年）1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。
此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。
如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。
2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？（国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？）答：需要。
（当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。
）3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。
但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。
4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。
当然是否可以免做仍应是一个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的复杂问题。
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题
例如 沙丁胺醇： β2受体激动剂- 支气管哮喘
化学药品原料药研发的 药理毒理技术要求与问题
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
重 二、有关药理毒理研究技术要求 点 三、不同类别的要求与问题分析
四、结语
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语
原料药研究
立项成立
所有申报后序工作的源头
关注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺
质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药
- 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同
注册分类1
- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效 学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）, 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提 示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关） 明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适 应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋 体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个 月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 有关物质…
原料药研究
原料药“显著变化”
生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安 全性
任何一个降解产物超出标准规定- 安全性 性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混
悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有 效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性
CDE专家解答之十八化药共性问题解答药学
C D E专家解答之十八化药共性问题解答药学文档编制序号：[KKIDT-LLE0828-LLETD298-POI08]十八、化药共性问题解答——药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
CDE-新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题
新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。
工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。
在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。
2、如在申报资料中对中间体的质量控制要求某中间体的含量不低于95%，在批准上市后，待实际生产时对该中间体的含量不控制可以吗？答：不可以。
因为申报资料撰写的一个基本原则是：如实反映申办人所作的研究工作及批准后应做的各项工作，否则就是提供虚假的申报资料。
所以应该严格按照申报的工艺进行生产与过程控制。
如果随着对工艺的深入了解，经研究确认不需在生产中控制该中间体的含量，则应按照国家局已发布的上市后药品变更研究指导原则进行充分的研究后，按照补充申请的途径申报。
3、新的药品注册管理办法中要求提交工艺验证资料，就原料药而言，须验证哪些工艺参数？答：由于工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一地按照拟定的工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对原料药质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤需采用的工艺参数范围。
新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕
新药药理毒理研究问题分析定稿成都程鲁榕一、背景介绍新药的研发需要进行药理毒理研究，以确保药物的安全性和有效性。
药理学是研究药物在机体内发生的作用和过程的学科，涉及药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
毒理学则是研究化学物质对机体产生的不良影响的学科，包括毒性作用机制、毒性评估和毒性防治等方面。
药理毒理研究的结果将直接影响到新药的上市和使用情况以及公众的健康安全。
因此，药理毒理研究问题的分析和研究十分重要。
二、问题分析1. 药效不足问题药效不足是指药物在治疗上没有达到期望的效果。
在药理毒理研究中，药效不足往往是由于药物的吸收、分布、代谢和排泄等因素影响所致。
因此，在药理毒理研究中，需要对药物在体内的运转情况进行深入研究，以找出药效不足的原因，以便调整药物剂量和使用方法，以达到治疗效果。
2. 药物副作用问题药物副作用是指在治疗过程中，药物对机体产生的不良反应。
药物副作用会对患者的健康造成威胁，因此在药理毒理研究中需要对药物的毒性作用机制、毒性评估和毒性防治等方面进行深入研究，以尽可能减少药物的副作用。
3. 临床试验问题临床试验是新药上市前必须要进行的关键步骤。
临床试验的目的是评估药效和安全性，以便决定是否上市。
在药理毒理研究中，需要对临床试验进行科学地设计和组织，确保试验目的的实现，同时尽可能减少患者的不良反应。
4. 药物种类繁多问题随着药理毒理研究技术的不断发展和进步，新型药物也不断涌现。
药物种类的繁多给药理毒理研究带来了巨大的挑战。
需要不断打破传统思维，开展新的研究方法和技术，为新药的研发和上市提供保障。
三、药理毒理研究问题的分析和研究对新药研发的成功具有决定性的作用。
在药理毒理研究中，需要深入探索药物在体内的运转情况，发现药物的作用机制和剂量效应关系，更好地研究药物毒性机制和毒性评价方法，优化临床试验设计，同时不断推动新技术的应用和发展，在新药上市前提供充分严谨的科学依据。
药物毒理学和安全性评价研究
药物毒理学和安全性评价研究药物毒理学是药物安全性评价的重要组成部分。
毒理学研究的目的是确定药物对人体的有害作用，包括毒性反应、副作用、毒性代谢等方面。
随着临床试验、药物研发的不断推进，药物的毒理学安全性评价越来越受到重视。
本文将从药物毒理学和安全性评价的角度出发，探讨相关的研究进展及其意义。
一、药物毒理学研究药物毒理学是一门综合学科，需要多个领域的知识支撑。
药物的毒性反应可能涉及到药物的化学成分、药理学效应、生物代谢、免疫学反应、遗传学和环境因素等多方面的因素。
毒理学研究的主要任务是确定药物毒性发生的机制、药物对组织器官的损伤及其程度以及损伤的可逆性等方面的问题。
现代毒理学研究主要包括预测、识别、监测和评价药物的毒性反应。
预测研究主要是通过计算机模拟、结构分析、基因芯片等技术手段预测药物分子的毒性作用。
识别研究主要是通过体内毒性试验及中毒症状的检测，来识别药物毒性的发生及病理学改变的种类和程度。
监测研究主要是通过分析、评价、监测药物对体内排泄、代谢的影响，发现药物在体内相应的代谢产物的产生与消除的情况。
评价研究主要是对药物毒性及药物毒性机理进行评价。
二、药物安全性评价药物安全性评价是为了保证药物的安全使用，在药物上市后的生命周期内对药物的安全性进行监测、评价和管理。
药物上市后的安全性评价包括不良反应监测、药物风险评估、安全性信号监测等方面的内容。
药物不良反应监测是通过收集、统计、分析药物使用过程中发生的不良反应，评估这些不良反应的严重程度和频率，并提供相关的预防措施和处理措施。
药物风险评估是为了评估药物使用过程中可能产生的风险和危险，包括潜在药物风险的识别、评价、预测其严重程度，以及制定和实施相应的预防和治疗措施。
安全性信号监测是指对药物安全性问题的监控。
药物安全性评价是药物研究中的一个非常重要的环节，可以为药物研发提供重要的参考和指导。
临床试验过程中，药物的毒性作用和安全性评价是决定药物是否能够上市的重要因素之一。
CDE最新关于化药临床、药学、药理毒理共性问题解答20120725
化药共性问题解答——临床问题一：一些上市早的药品说明书的适应症中，其疾病的分类和表述已过时，如何申报修改？答：说明书的适应症描述应符合当前临床医疗实践中医学名词的规范，鼓励及时按照国内外标准化的专业术语对说明书进行实时修订。
建议按照补充申请中的“其他”注册事项进行申报。
问题二：某产品没有说明书范本，能否依据其他上市企业品种说明书进行包装备案？答：目前我国家局网站仅公布有OTC化学药品和中药说明书范本，如是OTC品种，可以参考其范本中共性项目内容，但对于部分说明书项目各企业可以自行设置，如【包装】项。
对于处方药更是如此，对于每类品种，各家也都会有各自独立的说明书，依据各家企业实时更新的程度不同；备案应采用SFDA最新批准的说明书，不是用范本。
问题三：化药3.1类复方胶囊药物的PK设计问题：①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？如果做如何设计？需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？对照药能用本公司相同配方的单药吗？③对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？答：鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。
首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药3.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。
否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。
问题四：正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
cde关于药理毒理的指导原则
CDE关于药理毒理的指导原则一、药物作用机制药理毒理研究是药物开发过程中不可或缺的一部分，它有助于理解药物的作用机制，预测药物在人体内的效果和安全性。
在进行药理毒理研究时，应首先了解药物的化学结构、理化性质以及药理作用机制。
对于创新药的研发，更要深入探讨其作用机制，为后续的药物安全性评价和药效学研究提供科学依据。
二、药物安全性药物安全性是药理毒理研究的核心内容之一。
在药物研发过程中，应通过系统的安全性评价来预测药物可能对人体的不良反应。
安全性评价应建立在全面的药理毒理研究基础上，包括对药物可能产生不良反应的预测、评估和监控。
安全性评价的结果应基于实验数据和临床试验结果，并经过科学、客观的分析和解释。
三、药效学药效学研究是药理毒理研究的重要组成部分，它旨在确定药物对人体的作用效果和作用机制。
药效学研究应基于药物的化学结构、理化性质和药理作用机制，通过实验和临床试验等方法，对药物的效果进行定量和定性评估。
同时，药效学研究的结果应与安全性评价的结果进行综合分析，以确定药物的疗效和安全性的平衡。
四、药物代谢动力学药物代谢动力学研究旨在了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为药物的优化设计提供科学依据。
药物代谢动力学研究应通过实验和临床试验等方法，对药物的生物利用度、半衰期、代谢途径和排泄等进行研究和评估。
同时，药物代谢动力学研究的结果应与药效学和安全性评价的结果进行综合分析，以确定药物的优化设计和安全性的平衡。
五、临床试验设计临床试验是确定药物疗效和安全性的重要手段，因此临床试验设计是药理毒理研究的重要环节。
在进行临床试验设计时，应充分考虑药物的化学结构、理化性质、药理作用机制、药效学和安全性评价等因素，制定科学、严谨、可行的临床试验方案。
同时，临床试验应遵循伦理原则，确保受试者的权益和安全。
六、数据管理和统计分析在药理毒理研究中，数据管理和统计分析是保证研究结果准确性和可靠性的关键环节。
对于实验和临床试验数据的管理和统计分析，应遵循科学、规范的原则，运用合适的统计方法和数据分析工具进行数据处理和分析。
化学药品杂质的药理毒理要求与问题
化学药物杂质研究的技术指导原则
1、创新药
可通过药理毒理、临床研究考察
保证安全的前提下-制定杂质的限度
充分的文献数据证明该杂质的安全性
必要的安全试验证明杂质与毒性的关系
新药中杂质安全性与质量研究的方法：
理想： 分离纯化杂质 合成杂质成分 可选择的： 含有杂质的原料药
杂质限度制定时考虑的因素：
-对于含量较大的未知杂质，如果能通过一 系列的药学研究确定其化学结构，则可利 用已有的结构－毒性数据库，初步预测该 杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提 供依据。
确定杂质限度的主要依据
-药典
-文献 -药学
-药理毒理
原则：临床实验样品杂质不得超过临床前安全有效研究的 样品。
要求确认毒理试验样品中的杂质情况
杂质产生的因素
1、制备时引入
药品制备中的有机化学反应，多不能定量完成，常使 产品含有副产物或为反应的原料，原料有多为工业品， 要带进一些杂质，因此要有可靠的精制方法，以除去可 能的杂质，并严格质量检验，以保证药品的质量。
例如：阿司匹林
水杨酸-对胃有刺激性
乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸等衍生物-有免疫 活性，可引起过敏反应。
遗传毒性杂质
毒理学背景 具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量下
都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。 目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性
的阈值仍非常困难。
应考虑遗传毒性试验的杂质
潜在的杂质可引起遗传毒性的结构单元：
有充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物，如与细胞分 化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成 抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导 红血球生成、高体温和低体温）。
由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测 (Adverse Drug Reactions )
CDE专家解答之二十化药生物制品共性问题解答——药理毒理
二十、化药生物制品共性问题解答——药理毒理问题一：特殊安全性试验相关问题特殊安全性试验，或称“刺激性、过敏性、溶血性试验”、“制剂安全性试验”或“21号资料”；涉及多种剂型，如注射剂、贴剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、膏剂等。
以下共性问题仅适用于化学药物。
1、刺激性试验①给药途径：可仅采用临床拟用途径②给药次数：应包括单次与多次给药③血管刺激性试验的给药体积：无论采用静脉滴注或推注，体积不能过小。
常见根据等效剂量折算人体用药量，得到的给药体积可能过小而不能反映临床用药的实际情况。
此时应关注血管给药局部的暴露体积，而非仅给药剂量。
④药物浓度：如果某一药物包括多个规格（浓度），应至少采用临床拟用最高浓度进行试验；如果制剂处方不同，一般情况下应均应进行。
⑤皮肤刺激性试验：一般应包括完整皮肤与破损皮肤。
2、过敏性试验化药注射剂，通常情况下仅进行全身主动过敏试验。
某些抗生素、大分子或含有特殊辅料的注射剂，视具体情况考虑是否增加其他过敏试验。
3、仿制品是否需要设置原研/已上市对照品？如果发现与原研/已上市产品明显不同的结果，需要设置原研/已上市产品对照，以分析结果产品的原因。
4、GLP要求对于仅需要进行特殊安全性试验的情况，国家尚无规定要求在GLP实验室进行试验。
但从目前审评的实际情况看，有些在非GLP条件下进行的试验无法保证试验的质量，经常发生因此而补充资料。
建议在通过认证的GLP试验进行试验。
5、进口产品的要求对于进口产品，如果在境外上市时进行了规范的动物特殊安全性试验和/或进行了规范的临床试验对局部安全性进行了研究，则可以提供上述动物资料或临床资料替代。
6、哪些产品不需要进行特殊安全性试验？注射用水、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、甘露醇注射液不需要提供特殊安全性试验资料。
问题二：生物制品是否一定在GLP试验进行根据国家规定，生物制品所有安全性试验均需要在GLP实验室进行。
问题三：有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求目前，以境外进行的药理毒理研究资料支持境内申请人药品注册申报的情况日渐增多。
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C D E专家解答之二化学药物研究与评价药理毒理问题集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）二、化学药物研究与评价药理毒理问题（2005年-2007年）1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。
此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。
如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。
2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？（国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？）答：需要。
（当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。
）3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。
但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。
4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。
当然是否可以免做仍应是一个需要结合适应症性质、用药人群等因素，以利弊权衡来综合考虑的复杂问题。
药代动力学的开展要结合开发本滴眼剂的立题（如是否需达到缓释作用或改变局部分布）和治疗的靶部位（如眼底）等来合理设计。
5、关于说明书中药理毒理内容取舍问题，毒理研究文献“宽进”的原则是什么？“宽进”的结果导致新说明书中毒理信息增加，使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产，如何解决此类矛盾？答：毒理研究文献“宽进”的原则是只要是与本品临床用药安全性相关的信息（或有助于临床安全用药，把握用药风险性的信息）都应该收入毒理研究中（有时即使是同类药安全性信息）。
当然，对于不同性质和来源的信息我们要进行适当地描述，以免误导。
对于“使人感觉其毒性大于已上市毒副作用更大的老药，造成患者不敢用，企业不敢生产”的问题，这确实是目前新旧说明书版本存在的问题，是一种专业信息未完全公开的现象。
随着今后说明书内容的不断规范和各种宣传工作的加强，这个问题会逐步得到解决。
患者应该听从专业医生的意见，而非凭感觉用药。
6、如何理解“注册分类3的化学药品，其遗传、生殖和致癌试验无法用临床研究文献代替”？答：属注册分类3的化学药品，其药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性试验可以用符合要求的临床试验文献代替，但由于临床试验在伦理学、用药周期方面的局限性，临床试验不能反映药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，故此三项试验的文献资料必须是体外/动物试验文献。
7、6类外用药，21号资料能否仅提供文献资料，需要试验资料吗？答：原则上已有国家标准的药物主要通过药学方法进行质量控制，但从目前我国仿制药的情况看，仅以药学方法尚难以保证仿制品与被仿制品完全一致，比如辅料、工艺等，因此仿制品的安全性特征可能与被仿制品不同。
对于注射剂可通过局部安全性试验来提示制剂的安全性特征，故应提供该项资料。
8、在进口药品注册中，如果已有相同活性成分的品种已在中国上市，以后再注册有相同活性成分的改剂型品种，是否可仅报药理毒理综述资料？答：视不同情况而定。
如果改变给药剂型导致给药途径的改变，如口服制剂改为静脉注射制剂，则应根据药物的暴露形式、药代行为、分布特征该改变情况，判断是否带来安全性担忧和/或有效性问题，从而确定是否提供及提供哪些资料。
9、外文文献资料中有个别药理毒理试验未得到预期的结果，如未达到预期药效，我们是否将这些资料进行翻译并提供原文？答：药物的开发过程是一种不断探索的系统过程，通过资料的整理可呈现研发的思路与过程。
在研发过程中可能是遇到一些非预期的结果，但这也可能是研发过程的一种佐证，可能会提示重要的信息。
如果有这样资料，应予以提供。
10、外文文献资料的药理毒理试验常常附有大量的个体动物数据（表格、图形），我们是否要将这些个体数据翻译？是否要整理到我们的申报资料中？答：国外研究资料在申报时附有大量的个体动物数据，这也是FDA、EU等的要求。
很多情况下需要参考个体动物的具体数据进行综合判断分析，因此原文个体动物数据需要报送。
但对于个体动物数据通常可先不翻译。
11、我国注册法规中规定的资料若在国外没有进行研究，如何处理，可否用文献代替？答：首先应当尊重我国的注册法规要求。
审评中也会结合考虑文献资料的价值。
12、在讲稿中提到“进口药品药理毒理综述资料不是对国外相关资料的机械翻译”，请问：申请人可以根据自己的理解整理综述资料吗？这会使中、英文资料的内容不一致？答：申请人应该根据中国相关法规和指导原则的要求整理综述资料。
“中、英文资料一致性”指的是各项研究报告的中、英文意思一致，而不是通篇翻译，格式也完全一致。
13、已有人工合成多肽类药物上市，现采用DNA重组技术生产，药理毒理研究的重点是什么？答：重点在于人工合成产品和DNA重组产品在药理毒理方面的对比研究。
14、毒理学试验是否必须在GLP实验室完成？答：根据《药品注册管理办法》第16条，药物安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》，但目前尚未规定安全性评价必须在经过认证的GLP实验室完成。
15、啮齿类动物长毒试验中病理检查中，对照组动物是否需要检测全部动物和所有脏器，是否可以只检查部分动物和主要脏器？答：不可以。
16、怎样把握病理组织学资料，如自发性病变、器官的检查和数量？答：组织病理学检查对判断动物的毒性靶器官或靶组织具有重要的意义，病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章，如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。
非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组和高剂量给药组动物，以及尸检异常者应详细检查，如某一组织发生病理改变，其他剂量组动物该组织也应进行组织病理学检查。
在分析试验结果时，应关注给药组和对照组的差异、病理变化的剂量－反应关系、病变性质和性别差异、国内实验动物常见的病理变化，同时综合考虑药物的作用机制、相关的其他毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和原因。
关于需进行病理检查的器官可参见《化学药物长期毒性试验技术指导原则》。
17、急性毒性试验应采用什么样的样品？答：急性毒性试验应采用能代表临床研究及上市药品质量的样品，指导原则中进行了明确说明。
18、尾静脉注射给药的注射速度有无具体要求，常规静脉推注时间是多少？答：尾静脉注射给药速度无特殊要求，也无规定时间。
静脉注射的速度快慢会影响动物的毒性表现，同一次试验中应保持相对稳定的速度。
19、对于一个由两个已上市的单方药物组成的新复方制剂，一定要提供该复方制剂的急性毒性试验资料吗？答：任何问题绝对化可能是不合适的，是否提供急性毒性试验资料应视现有安全性信息如何而定。
如果两个药物在临床上联合用药的经验较少，已有的临床经验已经不能提示新复方的安全性时，应进行该复方的急性毒性试验。
20．大容量注射剂，原料＋葡萄糖或氯化钠，原料无刺激、溶血、过敏试验，是否不用做安全性试验？答：局部安全性试验主要是考察制剂的处方、辅料、生产过程的控制等情况，上述制剂应进行安全性试验。
21.无菌分装制剂，是否可免做刺激性、过敏性和溶血性试验？答：同上述理由，需考察生产过程的控制等情况，上述试验一般不免。
22.阴道用制剂如何进行刺激性试验？答：一般来说，采用制剂放入家兔阴道中，观察对家兔阴道粘膜的影响。
如有的制剂太大，可以按照主药、辅料比例不改变，制成小的制剂，进行试验。
23.6类局部治疗牙周炎的药物，需要进行局部刺激性、过敏性试验吗？答：治疗牙周炎的药物需要进行局部刺激性试验，如制剂无特殊的辅料，可考虑免做过敏性试验。
24.一般药理试验中，受试物是外用药物和注射剂，但一般药理剂量设置有低、中、高剂量，那么是提高制剂浓度还是提高给药体积以满足临床高剂量的要求？答：一般来说，用制剂进行试验，如药物浓度达不到，可用提高制剂浓度的方法来满足临床高剂量的要求。
25.安全性药理研究中，数据多用自身对照，是否一定要设溶媒或/空白对照？答：如无特殊的溶剂或辅料，可以不用设溶媒或/辅料对照，但空白对照要设。
26、化药注册分类5中的普通制剂改缓释制剂，若剂量不变，可否免做动物药代？若剂量改变，但安全范围很宽，可否免做动物药代？答：考虑是否要进行缓释制剂的动物药代试验时，除安全性方面的因素外，还应考虑立题合理性的问题。
在剂量不变的情况下，为何要将普通制剂改为缓释制剂？改为缓释制剂后，由于血药浓度的下降，在安全性提高的同时，有效性是否也会降低？这些可能需要一定的药代数据来支持。
另外，安全范围是否宽要有规范的临床研究文献或大量的临床应用数据来支持，在进行判断时应谨慎。
27、药时曲线最后几个点的血药浓度已经不在线性范围内时，这些数据是否可以不用？答：在线性范围以外所得出的数据已不准确，评价价值不大，可以不采用。
28、药时曲线中采样点数据是否为雌雄动物合在一起，若雌雄动物数据有较大差别，是否要增加动物数？答：根据指导原则，当数据无明显性别差异时，可合并处理；当雌雄动物数据差异较大时，应分开处理，并相应增加动物数。
29、最大耐受量的含义？答：在动物毒性试验中的最大耐受量是指动物出现一定毒性反应，但未导致动物死亡的最大剂量。
30、在方法学确证时，发现所采用的混合血浆每次做出来的峰形及峰的个数均不一致，如何解决？答：若是采用多只动物混合血浆，做出来的峰形及峰的个数不一致，建议采用一只动物血浆，选用更灵敏的检测方法，或进一步探索从血浆中提取受试物的方法。
31、如何通过单次给药的药代参数确定多次给药药代的剂量、间隔、给药次数？答：进行多次给药药代设计时没有固定的方法。