实验12-美沙拉嗪的合成实验报告
美沙拉嗪的合成工艺研究[1]
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美沙拉嗪的合成工艺研究一．合成路线1.在超声波作用下[ 16- 19] 以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸2.水杨酸经硝化、还原制得MS[4’51。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
3.采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。
总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。
4.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS[71。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。
二．原料、试剂的理化性质水杨酸物理性质外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[硝酸物理性质纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。
可以与水以任意比混溶。
浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。
一般的浓硝酸指的是16mol/L的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。
化学性质具有很强的酸性,一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的。
硫酸NO2+，这是硝化反应能进行的本质。
纯硝酸可以发生自偶电离：2HNO3<==>H2O+NO2++NO3-硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性，溶液越浓其氧化性越强。
美沙拉嗪的合成与工艺改进
美沙拉嗪的合成与工艺改进一、合成路线：（一）水杨酸硝化——5-硝基水杨酸步骤：将水杨酸（13.8g）,30ml水加入250ml三口瓶中（三口瓶装有冷凝器，温度计和滴液漏斗），升温至70摄氏度；缓缓滴加混酸（20ml浓硫酸：14.5ml浓硝酸），保持温度在70-80℃，滴毕，保持反应一到两个小时；倒入盛有冰块的大烧杯中，冰水约为150ml，静置一个小时。
溶液析出大量晶体，抽滤，洗涤，得粗品。
再将粗品加热溶解至沸腾，热抽滤，将滤液用冰水冷却后重结晶。
得淡黄色结晶。
装置图：1、 2、搅拌器、三口烧瓶、温度计、球形冷凝管抽滤装置（布氏漏斗）（二）5-硝基水杨酸的还原步骤：在三口烧瓶中加入60ml水，升温60摄氏度以上，加浓盐酸4.2ml，4g活化铁粉，100o C左右加热回流后，交替加入6g铁粉和10g 5-硝基水杨酸，保持该温度搅拌一小时。
反应后，用40%氢氧化钠调至碱性，过滤，洗涤。
向滤液和洗液的混合液中加入约1.3克保险粉，搅拌，过滤，用40%硫酸调PH2-3，析出，过滤，干燥，得粗品。
粗品加入烧杯中用100ml水、活性炭和4.5ml浓硫酸，加热回流，趁热过滤，冷却，用15%氨水调PH2-3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得淡白晶体。
装置图：试剂:水杨酸、混酸(含硫酸和浓硝酸)、浓盐酸、硫酸、铁粉、烧碱溶液、保险粉（连二亚硫酸钠）、氨水、活性炭等。
仪器：搅拌器、250ml 三口烧瓶、冷凝管、烧杯、布氏漏斗、量筒、滤瓶、电热套、玻璃棒、PH 试纸、熔点仪、温度计。
二、实验因素分析与分配正交方案试验表实验号 水平组合n （水杨酸）：n （浓硝酸）反应温度（℃） 反应时间（h ） 产率（%）1 A1B1C1 1:1 60 1.02 A1B2C2 1:1 65 2.03 A1B3C3 1:1 70 3.04 A2B1C2 1:2 60 2.0 5A2B2C31:2653.0因素 n水杨酸：n浓硝酸温度/O C反应时间/h1 1:1 60 1.0h2 1:2 65 2.0h 31:3703．0h6 A2B3C1 1:2 170 1.07 A3B1C3 1:3 60 3.08 A3B2C1 1:3 65 1.09 A3B3C2 1:3 70 2.0三、产物定性定量分析1、紫外吸收光谱(UV)取本品适量，溶于O．01mol／L氢氧化钠溶液中，在紫外分光光度计上扫描(扫描范围200。
美沙拉嗪苯佐卡因磺胺等的合成
美沙拉嗪苯佐卡因磺胺等的合成有机化学实验在装有搅拌器二回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中,加入4.0g 焦亚硫酸钠(0.021m o l )和30.0m L 水,加热至80?左右,搅拌使固体溶解三在搅拌下将上述粗油的乙醇溶液自冷凝管上口慢慢加到三颈烧瓶中,加热回流15m i n,得到透明溶液[4]三冷却让其结晶,抽滤,并用少量乙醇洗涤,得白色片状结晶,为4-苯基-2-丁酮亚硫酸氢钠的加成物三进一步提纯可用70%乙醇重结晶,干燥后得加成物纯品3~4g ,产率30%~40%三本实验需8~10h 三【注释】[1]氯化苄二乙酰乙酸乙酯都必须是重新蒸过的,无水乙醇要经过进一步的无水处理三[2]滴加速率不宜太快,以防止酸分解时逸出大量二氧化碳而冲料三[3]此粗产品可直接供后面加成之用,杂质可通过加成物的重结晶而除去三[4]如黄色油状物未作用完,则应补加少量焦亚硫酸钠,继续搅拌反应至油状物消失三【思考题】(1)简述乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成中的用途三(2)反应完后,如果50%的氢氧化钠分解反应物,将会得到什么产物?请写出反应式和实验操作过程三(3)设计以乙酰乙酸乙酯和1-溴丁烷为原料合成己酸和2-庚酮的反应路线与实验操作步骤三(4)设计以1,4-二溴丁烷和丙二酸二乙酯为原料合成环戊基甲酸的合成路线三(广西师范大学编写)实验7-3 抗结肠炎药美沙拉嗪的制备【实验目的】(1)掌握硝化反应的基本操作三(2)掌握铁粉盐酸还原反应的基本操作三【实验原理】美沙拉嗪又名5-氨基水杨酸(M e s a l a m i n e ,5-A m i n os a l i c yl i ca c i d )三它对肠壁的炎症有显著的抑制作用三美沙拉嗪通过抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成,从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用三对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳三主要用于治疗溃疡性结肠炎二溃疡性直肠炎和克隆氏病三目前美沙拉嗪的合成方法主要有两种三一种是通过水杨酸与重氮化合物发生偶联反应,再还原的方法制备;另一种是通过水杨酸的硝化再还原的方法制备三本书采用后者制备美沙拉嗪,其合成路线如下?:C OO HO H H N O ?3C OO HO H O 2NF e /?H C lC OO HO H H 2N178第七章综合性实验【实验预习与准备】(1)查阅通过水杨酸的重氮偶联还原的方法制备美沙拉嗪的原理和操作三(2)查阅硝基化合物的还原方法和应用范围三【仪器与试剂】仪器:三颈烧瓶(100m L ),恒压滴液漏斗,布氏漏斗,抽滤瓶,集热式恒温磁力搅拌器,循环水真空泵,电动搅拌器三试剂:水杨酸,硝酸,浓盐酸,铁粉,氢氧化钠,保险粉,硫酸(40%),活性炭,氨水三【实验流程】水杨酸,水(1)缓慢滴加68%硝酸(2)70?搅拌?1h反应液(1)倒入100m L 冰水中(2)搅拌?30m i n混合液抽滤滤饼热水重结晶5-硝基-2-羟基苯甲酸浓盐酸,水,铁粉(1)交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸和铁粉(2)搅拌回流?1h 反应液40%的N a O H 溶液调节p H ?值至碱性混合液抽滤滤液(1)加入保险粉(2)搅拌?20m i n 混合液?抽滤滤液加入40%硫酸,抽滤滤饼干燥粗产品精制美沙拉嗪【实验步骤】(1)5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备往100m L 三颈烧瓶中加入6.9g (50mm o l )水杨酸和10m L 水,并装上回流冷凝管二恒压滴液漏斗和磁力搅拌子,在回流冷凝管上装一气体吸收装置,用N a O H 溶液吸收尾气三在磁力搅拌下将反应混合物加热升温至70?,从恒压滴液漏斗慢慢滴加9m L 68%的硝酸[1]三加完后在70?继续搅拌反应1h 三反应完毕,将混合物倒入100m L 的冰水中,继续搅拌30m i n 三抽滤,滤饼用水洗涤3次,所得粗产品用热水重结晶可得淡黄色的5-硝基-2-羟基苯甲酸晶体三产量5.9g ,产率65%,熔点为228?~230?三(2)美沙拉嗪的制备往100m L 三颈烧瓶中加入10m L 水,搅拌下升温至70?[2],然后加入1.5m L 浓盐酸和14g 铁粉,装上回流冷凝管二恒压滴液漏斗三加热回流后,交替加入38g 铁粉和4.1g (22mm o l )5-硝基-2-羟基苯甲酸,加完后继续搅拌回流1h 三冷却,在搅拌下用40%的N a O H 溶液调节p H 值至碱性,抽滤,滤渣用水洗涤;合并滤液,向滤液中加入5.6g 保险粉,搅拌20m i n ,抽滤,滤液在搅拌下用40%的硫酸溶液调节p H 值至2~3,析出灰色固体,抽滤,滤饼干燥即得美沙拉嗪粗产品三将粗产品倒入50m L 水二2m L 浓盐酸和0.5g 活性炭的混合液中,加热回流10m i n ,趁热抽滤,冷却,滤液用15%的氨水调节p H 值至2~3,此时有灰白色固体析出,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥后可得到纯的美沙拉嗪三产量2.1g ,产率62%,熔点为280?三本实验需6~8h 三【注释】[1]务必在温度达到70?左右时才滴加硝酸三因为室温时刚滴加硝酸,反应未被引发,当温度上升,硝酸的量增加时,反应会突然引发,由于反应放出大量的热,会使溶液剧烈沸腾,无法控制,具有一定的危险性三[2]还原反应最好采用电动搅拌,并且使用玻璃搅拌棒,如果使用磁力搅拌或铁质搅179180有机化学实验拌棒,会使铁粉聚集在搅拌棒上,无法充分反应,影响反应产率三【思考题】(1)在制备5-硝基-2-羟基苯甲酸过程中会产生哪些尾气?(2)硝化反应时,为何硝酸要慢慢滴加,而不能一次性加入?(3)在制备美沙拉嗪的后处理过程中,加入保险粉的目的是什么?(4)在还原5-硝基-2-羟基苯甲酸的过程中,铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸为何要交替加入?(广西师范大学编写)实验7-4局部麻醉剂苯佐卡因的合成【实验目的】(1)通过苯佐卡因的多步骤合成过程,掌握酰化二氧化二酯化等单元反应三(2)进一步巩固回流二抽滤二重结晶等基本操作三【实验原理】苯佐卡因(B e n z o c a i n e)是一种常用的局部麻醉剂,主要应用于手术后创伤止痛二溃疡痛等伤痛和疾病的治疗三它是最早的局部麻醉剂可卡因的结构类似物及简化物,克服了可卡因易成瘾二毒性大等缺点,属于羧酸酯类局部麻醉剂三可卡因是从南美洲植物古柯中提取得到的一种生物碱,具有局部麻醉作用,但其结构复杂二来源有限二毒副作用较大而限制了它的广泛应用三药物化学家通过对可卡因进行结构改造和构效关系的研究,得出了羧酸酯类局部麻醉剂的结构特点:分子一端具有芳香酸酯结构,另一端常具有仲胺或叔胺结构,两个结构单元由1~4个原子长度的桥给连接起来三普鲁卡因(P r o c a i n e)三是具有这样典型结构的局部麻醉剂,而苯佐卡因的结构则在此基础上进一步简化Array苯佐卡因的常用合成方法有两种,可以分别用对硝基甲苯和对氨基甲苯为起始原料来合成,合成路线:第七章综合性实验方法一:C H 3N O 2N a 2C r 2O 7,H 2S O ?4C OO H N O 2F e ,H 2O(o r S n ,H C l)C OO H N H 2E t O H ,H 2S O ?4C OO E t N H 2方法二?:C H 3N H 2A c 2??OC H 3N H C O C H 3KM n O ?4C OO H N H C O C H 3H C lC OO H NH 2E t O HH 2S O ?4C OO E t N H 2方法一是一条比较经济合理的路线,是工业制备苯佐卡因的方法三方法二虽然合成步骤多了一步,但原料易得,反应条件相对温和,操作方便,更适合用于实验室制备三【实验预习与准备】(1)查阅资料了解局部麻醉剂的概念二结构特点二发展历史等背景知识三(2)预习氨基的保护与脱保护二KM n O 4氧化二酯化反应的实验通法三(3)复习回流二重结晶等基本操作三(4)查阅资料了解本实验主要试剂的物理常数三【仪器与试剂】仪器:1000m L 烧杯,100m L 及250m L 圆底烧瓶,抽滤装置一套,回流反应装置一套,水浴锅,250m L 分液漏斗,搅拌棒等三试剂:对甲苯胺,浓盐酸,乙酸酐,醋酸钠,硫酸镁,高锰酸钾,浓硫酸,20%硫酸,氨水,冰醋酸,10%的N a 2C O 3溶液,95%乙醇,乙醚,pH 试纸等三【实验流程】对甲苯胺(1)加水(2)?加浓盐酸水溶液加入A c 2O 和?Na O A c ?冰浴?抽滤对甲基乙酰苯胺加入M g S O 4和H 2?O水溶液分批加入KM n O ?4保温搅拌抽滤M nO ?2滤液(1)H C l(2)?抽滤对乙酰氨基苯甲酸盐酸水解水解液加冷水(1)氨水中和(2)?加冰醋酸冰浴?冷却对氨基苯甲酸的晶体E t O H /H 2S O 4回流转入烧杯N a 2C O 3调节pH=9?乙醚萃取水相有机相浓缩油状物醇/?水重结晶苯佐卡因【实验步骤】(1)制备对甲基乙酰苯胺将7.5g (0.07m o l )对甲苯胺二175m L 水二7.5m L 浓盐酸加入500m L 烧杯中,温热搅拌使其溶解,制得对甲苯胺的盐酸盐水溶液,若溶液颜色较深,可用活性炭脱色三然后将对甲苯胺的盐酸盐溶液加热至50?,加入8m L(8.7g ,0.085m o l)乙酸酐后,立即加入预先制备好的醋酸钠溶液(12g 三水合醋酸钠溶于20m L 水而成),用玻璃棒充分搅拌后置于冰浴中冷却,即析出白色的对甲基乙酰苯胺固体,抽滤,冷水洗涤,干燥,称重,产181182有机化学实验量约7.5g,产率约72%,熔点148?~154?三(2)制备对乙酰氨基苯甲酸将7.5g对甲基乙酰苯胺(0.05m o l)二20g七水合结晶硫酸镁[1]和350m L水加入600m L烧杯中,水浴加热至85?,然后在充分搅拌的情况下于30m i n内分批加入预先配制好的热高锰酸钾溶液(20.5g高锰酸钾溶于70m L沸水而成),加完后继续保温搅拌15m i n三趁热用两层滤纸抽滤生成二氧化锰沉淀,用少量热水洗涤后,收集滤液三若此时滤液成紫色,可加入2~3m L乙醇煮沸直至紫色消退,过滤便得无色滤液三冷却后,用20%硫酸酸化至溶液呈酸性,此时析出白色对乙酰氨基苯甲酸固体,抽滤,水洗,干燥,称重,产量5~6g,产率55%~66%,熔点250?~252?三本步骤的湿产品可以直接用于下一步的合成三(3)对氨基苯甲酸的合成将上一步制得的对乙酰氨基苯甲酸加入250m L反应瓶中,每克湿产品加入5m L 18%的盐酸,然后缓慢加热回流30m i n三待反应物冷却后,加入30m L冷水,再用10%氨水中和至石蕊试纸恰成碱性,切勿使氨水过量三每30m L最终溶液加入1m L冰醋酸,充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶,必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发,抽滤所得的对氨基苯甲酸晶体,水洗,干燥,称重,产量约2.5g,产率约60%,熔点186?~ 187?三(4)对氨基苯甲酸乙酯的合成将2g(0.015m o l)对氨基苯甲酸二25m L95%乙醇置于100m L 反应瓶中,振摇使得大部分固体溶解三然后在冰浴冷却下,慢慢加入2m L浓H2S O4(边加边摇动反应瓶),立即产生大量沉淀[2],然后回流反应1h,其间时而振摇荡三将反应混合物转入烧杯中冷却,分批加入10%碳酸钠溶液中和直至无明显气体释放(约需12m L),在反应混合物接近中性时,检查溶液p H 值,再加入少量碳酸钠溶液至p H值为9左右三在中和过程中产生少量固体沉淀,将溶液转入分液漏斗中,并用少量乙醚洗涤固体后转入分液漏斗三向分液漏斗中加入40m L乙醚,萃取,取有机层,经无水M g S O4干燥后蒸去溶剂,得油状物约2m L三将油状物用乙醇和水混合液重结晶[3],得约1g黄色固体,产率约42%,熔点88?~90?三本实验约需10h三【注释】[1]高锰酸钾氧化对甲基乙酰苯胺会产生O H-,故需加入M g S O4以降低O H-浓度,防止其水解乙酰基三[2]生成对氨基苯甲酸的硫酸盐,不溶于乙醇中,故会产生大量沉淀,在回流过程会逐渐溶解三[3]直接将油状物重结晶往往会析不出晶体,可以先用少量乙醇将油状物溶解后,加水即可析出固体,再将所得固体用乙醇和水混合溶剂重结晶,注意避免过热,便可得产物晶体三【思考题】(1)对甲基乙酰苯胺的制备中,向对甲苯胺的盐酸盐溶液中加入乙酸酐后,立即加入醋酸钠的目的是什么?第七章综合性实验(2)在对氨基苯甲酸的合成中,加入氨水后,再加入冰醋酸的目的是什么?(3)酯化反应结束后,为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠进行中和?为什么不中和至p H 值为7而要使溶液p H 值为9左右?(4)如何由对氨基苯甲酸为原料合成局部麻醉剂普鲁卡因?(广西师范大学编写)实验7-5 对氨基苯磺酰胺的制备【实验目的】(1)学习氯磺化反应的原理及操作方法三(2)掌握氨基的保护方法三【实验原理】磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺(简称磺胺,英文S u l f a n i l a m i d e)结构药物的总称,有广谱抗菌性,对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性三磺胺类药物是青霉素还未普及的第二次世界大战早期用于治疗伤口感染的药物,是当时的战场急救药物之一,它的使用拯救了许多士兵的生命三磺胺类药物种类可达数千种,其中常用于临床的有磺胺吡啶(S u l f a p y r i d i n e )二磺胺噻唑(S u l f a t h i a z o l e )二磺胺醋酰(N -((4-A m i n o -p h e n y l )s u l f o n y l )a c e t a m i d e )和磺胺脒(S u l f a gu a n i d i n e )等20余种三H 2NS N HO O OH 2NS N HO O NH 2NS N HO O NS H 2NS NHO O NH 2NH .66.6GG.6.6磺胺类药物作用的靶点为细菌的二氢叶酸合成酶,使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸三磺胺药的药效团是对氨基苯磺酰胺结构,它与对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗作用,从而阻止了细菌二氢叶酸的合成,进而抑制了细菌的生长繁殖三对氨基苯磺酰胺可通过下列反应制备?:N H C O C H 3C l S O 3?HN H C O C H 3S O 2C l N H 3四H 2?ON H C O C H 3S O 2NH 2(1)H 3O+(2)N a 2C O ?3N H 2S O 2NH 2【实验预习与准备】(1)查阅磺胺类药物的种类二作用机制及目前的应用情况三(2)查阅乙酰苯胺二产物磺胺和所使用的化学试剂的物理常数三(3)预习本实验涉及的实验装置三【仪器与试剂】仪器:锥形瓶,抽滤瓶,烧杯,圆底烧瓶,布氏漏斗三试剂:乙酰苯胺,氯磺酸,浓氨水,浓盐酸,碳酸钠,pH 试纸三183有机化学实验【实验流程】乙酰苯胺加入氯磺酸冰浴沸水浴加热?10m i n反应混合物倒入碎冰中搅拌抽滤对乙酰氨基苯磺酰氯滴加浓氨水搅拌煮沸10m i n对乙酰氨基苯磺酰胺浓盐酸?酸化回流0.5h冷却后抽滤滤液加N a 2C O 3pH=7-8?冷却?抽滤对氨基苯磺酰胺粗产品重结晶对氨基苯磺酰胺纯品【实验步骤】(1)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成称取5g 乙酰苯胺(37mm o l )于干燥的100m L 锥形瓶中,在火焰上移动加热熔化乙酰苯胺,回荡烧瓶的内熔物,使之冷却成铺在瓶底上的一层乙酰苯胺固体[1]三将锥形瓶置于冰浴中冷却,立刻一次性加入10m L 氯磺酸(17.5g ,151mm o l )[2],迅速装上气体吸收装置[3]三移去冰水浴,轻轻地振荡锥形瓶中的反应物至乙酰苯胺溶解为止三待固体溶解后,将烧瓶置于沸水浴中加热10m i n,使反应完全三取出反应瓶用冰水充分冷却后,在通风橱中,在强烈的搅拌下,慢慢倒入盛有约100g 碎冰的烧杯中[4],用少量冷水洗涤锥形瓶,洗涤液倒入烧杯中,搅拌片刻,并将大块固体压碎,直到得一均匀的悬浮液三抽滤产品以少量冰水洗涤2~3遍二压干三立即进行下一步反应三(2)对乙酰氨基苯磺酰胺的合成将上述粗产物转移到100m L 烧瓶中,边搅拌边慢慢加入20m L 浓氨水(28%,相对密度0.9),立即发生放热反应,待加完后,继续搅拌15m i n,使反应完全三加热沸腾10m i n以除去过量的氨,进行下一步反应[5]三(3)对氨基苯磺酰胺的合成在上述反应烧瓶中,加入7.5m L 浓盐酸,然后加热回流30m i n ,冷却后得黄色澄清溶液三加入少量活性炭煮沸15m i n(若溶液无色可省去此步)三过滤,将滤液转移到大烧杯中,在搅拌下,小心地分批加入粉末状碳酸钠刚好呈碱性(大约4g)[6]三在冰水浴中冷却,抽滤,滤饼用少量冰水洗涤2~3次,压干三粗产物用水重结晶得纯品,产量约3g ,产率47%,熔点164.5?~166.5?三本实验约需4h 三【注释】[1]氯磺化反应比较激烈,将乙酰苯胺凝结成块状后再反应,可使反应较缓和三[2]氯磺酸有强烈的腐蚀性,遇空气会冒出大量氯化氢气体!故取用时应戴橡胶手套,特别注意不能碰到皮肤和水三含氯磺酸的废液也不能倒入水槽三通常保存在通风阴凉干燥处三[3]导气管的末端要接近水面而不能碰到,以免倒吸而发生严重事故三[4]反应完毕,将反应液慢慢倒入碎冰中,防止局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解三[5]为了节省时间,这一步的粗产物可不必分出三若要得到这步中间体,可在冰水浴中冷却,抽滤,用冰水洗涤,干燥即得三纯品熔点219?~220?[6]用碳酸钠中和盐酸时有大量二氧化碳气体产生,故需不断搅拌,以免产品溢出;产品可溶于过量碱中,故中和时必须控制碳酸钠的用量,以免降低产量三184第七章综合性实验【思考题】(1)为什么苯胺要乙酰化后再氯磺化?可否直接氯磺化?(2)试比较苯磺酰氯与苯甲酰氯水解反应的难易三(3)为什么对氨基苯磺酰胺可溶于过量的碱液中?(玉林师范学院编写) 实验7-6 鲁米诺的制备与化学发光【实验目的】(1)学习芳香烃硝化反应的基本理论和方法,进一步掌握重结晶操作三(2)掌握鲁米诺的合成方法以及发光的原理三(3)了解鲁米诺化学发光的应用三【实验原理】由于化学反应的结果而发光的现象叫化学发光三大多数化学反应是以热的形式释放能量,也有一些化学反应主要是以光的形式释放能量三鲁米诺在碱性条件下与氧分子的作用就是一个典型的化学发光例子三鲁米诺(L u m i n o l ),又名发光氨,化学名称为3-氨基邻苯二甲酰肼三鲁米诺在中性溶液中以偶极离子形式存在,它本身见光后可发出弱的蓝色荧光,但在碱性溶液中,它可以转变成二价负离子,后者可以被氧气氧化生成不稳定的过氧化物,过氧化物分解放出氮气,生成3-氨基邻苯二甲酸负离子,其电子从激发态回到基态时,发射光子产生荧光三在鲁米诺中加入不同的荧光染料,可发出不同颜色的光,如加入曙红,荧光颜色为橘红色;加入罗丹明B ,发出绿色荧光;加入荧光素,则发出黄绿色光三发光机理:O O 2N O O 3NN O O 2NN 2O OOO 2OH-H 2O O O 2OO O 2+NH NH NH NH NH NH NH NH hν鲁米诺常温下是一种黄色晶体或粉末,它经由邻苯二甲酸酐硝化二水解而得到的3-硝基邻苯二甲酸与水合肼酰胺化,最后还原而制得三O O OH N O 3H 2S O ?4N O 2C OO H C OO H+O 2NC OO H ??C OO HN O 2C OO H C OO HN H 2N H ?2OO2NO NH NH N a 2S 2O ?4OO2NH NH NH 鲁米诺化学性质稳定,对眼睛二皮肤二呼吸道有一定刺激作用三由于血红蛋白含有铁,而铁能催化过氧化氢的分解,让过氧化氢变成水和氧气,氧气再氧化鲁米诺让它发光三所以鲁米诺与过氧化氢的混合物多用于现代刑侦的血液检测三185。
美沙拉嗪的合成
学校代码：10226本科实验报告实验题目：美沙拉嗪的合成所在院系：哈尔滨医科大学药学院专业：药学年级：2010级学号：姓名：指导教师：董乃维日期：2013年6月目录中文摘要………………………………………………………英文摘要………………………………………………………文献综述………………………………………………………材料方法………………………………………………………结果………………………………………………………讨论………………………………………………………结论………………………………………………………参考文献………………………………………………………中文摘要摘要：美沙拉嗪是重要的抗溃疡性结肠炎药，该药的合成工艺很多，大多合成路线是以水杨酸为起始原料，经硝化反应和还原反应过程得到产物，该工艺路线有工艺简单，原料易得，适合工业化大生产的特点，本文就该生产工艺做重点介绍。
关键词：水杨酸美沙拉嗪合成英文摘要Abstract:mesalazine a important anti-ulcerous colitis drug,there are lots of synthesis process of the drug,Most of the synthetic route is salicylic acid as the starting material,Geting the product by nitration and reduction reaction process,The process route is simple,the raw material is easy to get,which is suitable for industrial mass production characteristics,In this paper,espeacialliy emphasis on the this production process.Key words:salicylic acid mesalazine synthesis文献综述美沙拉嗪(Mesalazine)又名美沙拉明(Mesalamine),马沙拉嗪，莎尔福，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzolic acid,5-ASA),其结构式为：它是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分,其疗效与SASP相同,但因去除了SP,能避免SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用,因而毒副作用减少，特别适于对SASP不耐受的患者作维持治疗用【1】，该药由瑞典pharmaciaAB开发，英国Tillots Labs于1985年首先于英国上市，剂型主要为片剂和栓剂。
美沙拉嗪的制备实验论文
学校代码：10226本科实验报告实验题目：美沙拉嗪的制备所在院系：哈尔滨医科大学药学院专业：临床药学年级：学号：姓名：指导教师：日期：年月目录中文摘要………………………………………………………英文摘要………………………………………………………文献综述………………………………………………………材料方法………………………………………………………结果………………………………………………………讨论………………………………………………………结论………………………………………………………参考文献………………………………………………………炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。
因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。
美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。
本文简要综述其合成工艺。
Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic non-specific inflammatory bowel disease, the cause of which is not clear yet. It is a difficult disease in Gastroenterology owing to its unclear cause. Mesalazine (5-Amino Salicylic Acid) is the most commonly used salicylates in clinical to treat IBD and prevent its recrudescence. The essay is to summarize the synthesis Crafts of Mesalazine.2文献综述1概述美沙拉嗪（Mesalazine ，MS ），化学名为5-氨基水杨酸(5-ASA)，又名马沙拉嗪、美沙拉嗪（莎尔福），是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶SASP 的活性成分。
美沙拉嗪的实验设计
一:美沙拉嗪的性质 化学名称：5-氨基水杨酸⏹化学结构：⏹物理性质：美沙拉嗪是灰白色结晶或结晶状粉末，微溶于冷水，乙醇，m.p.280℃。
⏹药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
二：实验室注意事项⏹未经教师同意，学生不得随便进入化学实验室。
实验室严禁吸烟。
⏹进实验室后，在老师讲解有关操作要求前，不得随意搬弄仪器、器材；学生必须在教师指导或提示下，按正确的操作步骤和安全须知进行规定的有关实验，不得随意更改实验内容；严禁单凭兴趣，任意乱做实验，防止发生事故。
⏹ 3.实验中，必须严格按照老师的要求、步骤操作；对独立构思和试验性的实验，应事先征得老师同意后方可进行。
⏹对易燃、易爆的物品或试剂要小心使用，必须征得教师同意，在明确了操作要领后，方可进行相应实验。
严禁擅自取用危险品或操作危险实验。
⏹ 5.爱护实验室一切设施，珍惜实验室的仪器及药品，不随便多取药品，不得将仪器、器材作它用，保证实验正常开展。
⏹ 6.进行实物操作时要细心、专心，严禁嬉笑和打闹。
⏹7.实验操作时，注意防止化学药品损伤自己或他人的眼睛、皮肤和衣物。
⏹8. 各小组应独立操作，不得相互间用实验器材戏耍，尤其要防止尖刺状物体靠近脸部(头部)。
⏹9．不得用手指或其他物体拨弄电源插座。
对使用220伏交流电的有关实验事先必须检查连接导线、插头等有无开裂、裸露部分，不得用手直接触摸220伏进线的接头处和导线裸露部分，防止触电，一旦在实验中发生触电事故，应立即切断电源。
⏹10．实验进行中，操作者不得擅自离开实验室，离开时必须有人代管。
⏹11.实验室的化学试剂管理应按化工学院《关于实验室化学试剂管理的若干规定》进行。
严禁往下水口、垃圾道倾倒有机溶剂及有毒、有害废物。
美沙拉秦的合成
美沙拉秦的合成一、美沙拉秦的概述英文名称：5-Aminosalicylic acid其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、2-羟基-5-氨基苯甲酸;3-羧基-4-羟基苯胺;间氨基水杨酸;5-氨基-2-羟基苯甲酸化学结构：分子式：C7H7NO3分子量：153.14CAS登记号：[89-57-6]化学性质：白色至粉红色结晶，熔点约280℃(分解)。
溶于盐酸，略溶于热水，微浴于冷水或乙醇。
用途：抗结肠炎药。
为抗慢性结肠炎药抑氮磺吡啶(SASP)的活性成分。
疗效与SASP相同，适用于因副作用和变态反应而不能使用SASP的患者，国外己广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
又为抗结核药。
主要用于溃疡性结肠炎，是治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的首选药物，为抗慢性结肠炎柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分，适用于因副作用和变态反应而不能使用柳氮磺吡啶的患者。
抗结肠炎药大多数病人应用本品后无柳氮磺胺吡啶的副作用，少数人有头痛、腹痛、腹泻、恶心发生。
由于本品在肠道内释放，故不能与乳果糖(半乳糖苷果糖)以及能使pH值降低的药物共用；肾功能不全者不宜使用，老年人慎用。
药物毒理：根据临床结果，美沙拉秦经口服和直肠给药的治疗价值是因其与炎性肠道组织的直接局部作用，并不是因其通过全身吸收而产生药理作用。
炎性肠道疾病患者的炎性肠道组织出现白细胞移行加快、异常细胞因子产生加快、花生四烯酸代谢物的产生加快，特别是白三烯B4及自由基形成加快。
美沙拉秦具有体内和体外药理作用，可抑制白细胞的趋化作用、降低细胞因子和白三烯的产生及清除自由基。
用法与用量：成人·常规剂量·口服给药 1、溃疡性结肠炎：(1)急性发作，每次1g，每日4次。
(2)维持治疗，每次0.5g，每日3次。
2、Crohn病：每次1g，每日4次。
·直肠给药·每次1粒栓剂，每日1-2次。
儿童·常规剂量·口服给药对于2岁以上儿童，每日20-30mg/kg，分次给药3002二、目的与要求1、掌握硝化、还原反应原理。
美沙拉嗪合成方案
美沙拉嗪的合成2011年11月1日美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸别名 马沙拉嗪化学结构NH 2HOOCHO外文名：Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。
不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
【通用名】 美沙拉嗪 缓释剂【商品名】 艾迪莎【药品类别】 其他消化系统药物【性状】 本品为白色片。
【药理毒理】 本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
【药代动力学】本品由乙基纤维素包衣的美沙拉嗪微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。
已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。
【适应症】溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
美沙拉嗪实验室合成方法研究
美沙拉嗪又名马沙拉嗪， 化学名为 ５ ． 氨基水杨酸（ ５ 一 ＡＳ Ａ） ，
改进后实验操作： 在三颈烧 瓶中依次加入 １ ３ ． ８ ｇ水杨酸 、 搅拌下， 缓慢滴加浓硝酸 １ ８ ｍｌ ， 控制时间在 ２ ０分钟之 内， 滴加 完全之后 反应约 ２小时， 注意控制温度在 ７ Ｏ ℃以内。停止反 应后将 反应液倒入 １ ０ ０ ｍｌ 冰蒸馏水 中， ４ ＂ Ｃ放置 ２小时后析 出 固体 ， 抽滤 ， 得到滤饼 ， 即为产品 ２ ， 并干燥 称重。
即得粗品。称量， 随后将其溶 于 ３ ５ ０ ｍ ｌ 热水 中， 加入亚硫酸氢
ｎ Ｎ Ｉ
、 ？
钠０ ． ３ ３ ｇ ， 活性炭 ０ ． ６ ７ ｇ ， 加热回流 ５ ｍｉ ｎ ， 热过滤， 合并滤液和洗
液。迅速冷却至 ５ ℃， 保温 １ ｈ后取 出过滤， 冰水冲洗两次， 干
图 １
合成 实验 。但是实验存在实验 时间较长，硝 化反应现象较为 剧烈 ， 且产 品产率较低等问题 ， 导致学生在实验期间容 易出现
原实验操作 ： 在三颈烧瓶 中投入 ３ ｍｌ 浓盐酸和 ３ ５ ｍｌ 水， 时间较长注意力不集中， 或者是现象剧烈引起 的恐慌及中间 加热 至 ６ ０ ＂ Ｃ， 加铁粉 ２ ． ３ ｇ ， 加 热回流 ３ ￣ ４ ａｉ ｒ ｎ 。投入 ５ ． 硝基水 产物产率过低造成的实验无法正常完成等现象 。 笔者通过实 杨酸 （ ６ ． １ ｇ ） 的ｌ ／ ４ 量， 剧烈搅拌 ５ ａｉ ｒ ｎ 后， 将剩余的 ５ ． 硝基水杨 验 比较 ， 通过调整实验时间， 简化实验步骤， 增加实验产率 ， 使 酸及 ６ ． ７ ｇ 铁粉 分三批 ， 间隔 ５ ａｉ ｒ ｎ 加入 。 升温在 １ ０ ０ ＊ Ｃ反应 １ ． ５ 其更适合大学实验教学。 ｈ后 ， 停止反应， 趁热用 ５ ０ ％氢氧化钠溶液调节 ｐ Ｈ至 １ １ ￣ １ ２ ，
美沙拉嗪的合成
美沙拉嗪的合成合成方法的选择 已有路线：1. 以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然后还原合成美沙拉嗪，总产率为39.2%，该法在常压下即可操作，操作相对简单。
HOOCHOHOHOOCNO 2HOOCHONH 2Fe/HCl(浓)32. 以氨基苯酚与二氧化碳进行羧基化反应，一步合成美沙拉嗪。
此法收率高于90%，产品含量高于99%，但是反应需要高压条件下，设备要求高，所以不采用。
3. 以水杨酸为原料，经重氮化反应、重氮耦合反应和还原反应制得美沙拉嗪，总收率60%，产品含量≥99.0%一、 实验目的1. 掌握硝化、还原反应原理2. 掌握合成、结晶的基本操作技能二、 基本原理HOOCHOHOHOOCNO 2HOOCHONH 2Fe/HCl(浓)3三、 实验原料原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 CP 14g 0.1 2 浓硝酸CP12ml0.295.8冰醋酸 CP 3ml 0.05 1铁粉 CP 10.4g 0.15 3 浓盐酸CP3.4ml0.051四、实验步骤1.水杨酸的硝化水杨酸14g（0.1mol）、水30ml、3ml冰醋酸，搅拌下于70氏度下缓慢滴加70%浓硝酸12ml，控制温度在70-80摄氏度之间。
保温反应1h。
倒入冰水150ml中，放置1h后抽滤。
取滤渣加水150ml加热至沸腾，热抽滤，得浅黄色固体。
2.5-硝基-2-羟基苯甲酸还原水50ml加温至60C以上，加浓盐酸3.4ml、铁粉3.5g，加热至沸腾。
将其余铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸交替投入，保温搅拌1h。
降温至80C，以40%氢氧化钠溶液调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。
加入1.3g保险粉和少量活性炭，搅拌，脱色10min，抽滤，取滤液用40%硫酸调节PH至5，析出固体，抽滤，干燥，得到粗品。
向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml，加热至固体物全部溶解，趁热过滤，冷却，滤液用15%氨水调至PH=5，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品。
美沙拉嗪的制备方法
美沙拉嗪的制备1.实验目的及意义实验目的：通过实验设计阶段培养了学生的自我创新能力，让学生养成勤动脑，勤动手， 勤查资料的好习惯；实验阶段通过学生的自我操作，提高了学生的实验操作，分析问题，解决问题的能力，加强了对相关知识的理解，拓展了学生的思维和对专业领域的再认识。
2.实验的注意事项1、准时进入实验室，在任课教师指示下，由组长负责至准备室领取器材，并清点器材种类、数量。
2、不得携带饮料、食物入内。
并保持实验室安静，不得喧譁嬉戏。
3、在实验前应先了解实验内容与操作方法，并特留心各有关注意事项，俟无疑难后，始着手进行实验。
4、实验过程中随时注意实验态度与精神，认真观察且记细记录，并作适切演算、验证。
5、实验器材及药品之使用，必须谨慎，避免浪费，注意安全。
6、实验结束前应将仪器、水槽、桌面擦拭干净，并将废弃物分项投入指定桶槽，切勿随意丢掷，以免发生危险。
7、实验结束后，清点仪器再将仪器送回准备室。
3.1已有的合成路线文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原 HOOC HO HO HOOC NO 2HOOCHO NH 2Fe/HCl(浓)3；硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe 法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
优缺点：硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
3.2选定的合成路线选择以丙酮为溶剂用普通硝化合成5-硝基水杨酸。
美沙拉嗪 合成
美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。
美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
广泛用于溃疡性结肠炎。
美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。
【化学名】 5-氨基-2-羟基-苯甲酸【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸 5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
【商品名】艾迪莎【性状】本品为白色片。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合成路线：优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1.主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒2.主要实验试剂及规格：1.实验步骤1.1 5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
美沙拉嗪的制备
美沙拉嗪的制备1.实验目的及意义试验目的：通过实验设计阶段培养了学生的自我创新能力，让学生养成勤动脑，勤动手， 勤查资料的好习惯；实验阶段通过学生的自我操作，提高了学生的实验操作，分析问题，解决问题的能力，加强了对相关知识的理解，拓展了学生的思维和对专业领域的再认识。
2.实验的注意事项1、准时进入实验室，在任课教师指示下，由组长负责至准备室领取器材，并清点器材种类、数量。
2、不得携带饮料、食物入内。
并保持实验室安静，不得喧譁嬉戏。
3、在实验前应先了解实验内容与操作方法，并特留心各有关注意事项，俟无疑难后，始着手进行实验。
4、实验过程中随时注意实验态度与精神，认真观察且记细记录，并作适切演算、验证。
5、实验器材及药品之使用，必须谨慎，避免浪费，注意安全。
6、实验结束前应将仪器、水槽、桌面擦拭干净，并将废弃物分项投入指定桶槽，切勿随意丢掷，以免发生危险。
7、实验结束后，清点仪器再将仪器送回准备室。
3.1已有的合成路线文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原 HOOC HO HO HOOC NO 2HOOCHO NH 23；硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe 法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成优缺点：硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
3.2选定的合成路线选择以丙酮为溶剂用普通硝化合成5-硝基水杨酸。
在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用水杨酸经硝化、还原，并对传统方法进行一点改进。
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告实验目的：本实验旨在通过经典的DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，学习并掌握有机合成反应的基本原理和实验技巧。
实验原理：美沙拉嗪是一种广泛用于治疗疼痛的非处方药。
它是通过苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯经过几步反应合成而来。
其中最关键的是苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯的底物之间的偶联反应，反应需要一个活性的偶联试剂来促进反应。
在本实验中我们使用DCC（二羟甲基丙酰胺）作为偶联剂。
DCC是一种经常用于酰化反应中的活性化合物，它可以在加入底物后快速的将底物进行酰化反应。
在本实验中，苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯在DCC的帮助下进行酰化反应，形成美沙拉嗪这一重要化合物。
实验步骤：步骤一：准备化合物首先，我们需要准备好要用到的化合物，包括苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和二甲基甲酰胺（DMF）等。
这些化合物应按实验所需即时称取好。
步骤二：反应条件的调整接下来，我们需要将苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和DMF按一定比例加入反应体系。
此时，需要调整反应体系的温度、搅拌速度和时间等因素，以保证反应能顺利进行。
一般来说，反应温度为室温或略高于室温，搅拌速度为较小的转速，反应时间为数小时。
步骤三：反应结束与产物的分离提纯反应结束后，我们需要使用氯仿等有机溶剂来依次洗涤产物。
这样可以将没有反应完全的底物和杂质等杂质进行去除。
最后，从有机相中蒸发溶剂，即可得到基本纯度上乘的美沙拉嗪产物。
实验结果：通过实验，我们成功的合成了美沙拉嗪这一化合物。
最终得到的产物的纯度较高，可以作为相关化合物的原料用于后续实验研究。
本实验主要运用了DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，实现了反应体系的调配与反应条件的掌控，保证了实验能够顺利进行。
通过实践，我们还了解了有机合成反应原理和技术，并能够对实验结果进行分析资料比对，深刻认识到化学实验的重要性和必要性。
美沙拉嗪
各步骤操作原理
抽滤，用水洗涤目的 得到5-硝基-2-羟基苯甲酸，用水洗去 溶于水的杂质 加热至沸待全部溶解，热过滤目的 5-硝基-2-羟基苯甲酸加热溶解，除去 不溶杂质 交替加入 使活化铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸充 分反应
碱性目的 美沙拉嗪溶液在碱性条件下能稳定存在 保险粉（连二亚硫酸钠）目的 药品的生产里作还原剂或漂白剂 浓硫酸4.5ml和活性炭少许目的 除去杂质和有色物质
保险粉：
化学品中文名称：连二亚硫酸钠 化学品英文名称：sodium hyposulfite 中文名称2：保险粉 英文名称2：sodium dithionite 分子式：Na2S2O4 分子量：174.11 有害物成分：连二亚硫酸钠
氨水：
分子式： NH3·H2O 无色透明液体。为氨的水溶液。易挥发逸出氨气,有强烈的刺激性气味。 能与乙醇混溶。呈弱碱性。能从空气中吸收二氧化碳。 与硫酸或其他强酸反应时放出热。与挥发性酸放在近处能形成烟雾。 相对密度(d2525)0.90。中等毒,半数致死量(大鼠,经口)350mG/kG。有腐蚀性。 催泪性。
实验注意事项
对易燃、易爆的物品或试剂要小心使用，必 须征得教师同意在明确了操作要领后，方可进行 相应实验。严禁擅自取用危险品或操作危险实验。 爱护实验室一切设施，珍惜实验室的仪器及 药品，不随便多取药品，不得将仪器、器材作它 用，保证实验正常开展。 进行实物操作时要细心、专心，严禁嬉笑和 打闹。 实验操作时，注意防止化学药品损伤自己或 他人的眼睛、皮肤和衣物。
已有合成路线
路线1： 以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美 沙拉嗪
美沙拉嗪最佳合成路线
以水杨酸为起始原料，经ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化，还原合成美沙拉嗪
实验12-美沙拉嗪的合成实验报告
实验三：美沙拉嗪的合成一、前言美沙拉嗪英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构式为：HOOCHO NH2二、物理常数药品分子量熔点/℃沸点/℃性质水杨酸138 157-159 211 76℃升华。
常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
pH=2.4浓硝酸63.01 83 易挥发，可以任意比例溶于水冰醋酸60.5 16.6 117.9 易挥发。
是一种具有强烈刺激性气味的无色液体5-硝基水杨酸183.12 229-233 浅黄色晶体，几乎不溶于水，热水中微溶，溶于乙醇乙醚保险粉174.11 300 不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。
250℃自燃美沙拉嗪153.14 279-281 不溶于乙醇。
溶于盐酸三、药理作用本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应，如骨髓抑制和男性不育。
实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制备方法实验原理HOOCHOHNO3HOHOOCNO2Na2S2O4HOHOOCNH2实验器材仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗长颈漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500 ml，250 ml各一个，50 ml两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml 各一个）PH试纸（一包）滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃塞橡胶塞实验药品试剂：水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、铁粉、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、浓硫酸、活性炭、15%氨水、保险粉实验装置图实验步骤1、水杨酸的硝化在装有冷凝器（附有空气导管和碱吸收装置）、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶，加水杨酸7g（0.1mol）、水15ml，1.5ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50℃时滴加0.5ml 浓硝酸，升温至70时，继续缓慢滴加剩余的5.5ml浓硝酸，控制温度在70-80℃，滴毕继续保温反应0.5h。
美沙拉嗪药物的合成工艺研究方法
美沙拉嗪药物的合成工艺研究一．药理作用及用途:美沙拉嗪又名美沙拉明,化学名 5 -氨基 - 2 -羟基苯甲酸 ,为治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶 (SASP)的活性成分 ,其疗效与 SASP相同 ,但能避免 SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用 ,特别适于对 SASP不耐受的患者作维持治疗用对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病。
二．合成路线:1.以水杨酸为原料：水杨酸的硝化反应很不稳定, 反应温度过低时, 不易进行, 反应温度过高时, 因反应放热, 温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈, 极易发生冲料和爆炸的现象。
2.苯胺为原料制取：三.确定合成路线我们用以水杨酸为原料经过硝化、还原合成美沙拉嗪。
因为第二种的偶氮还原需要在高压条件下合成，而传统的合成方法只需在常压下进行，较容易。
四．实验仪器和试剂仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500ml，250ml各一个，50ml 两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml各一个）PH试纸（一包滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃管橡胶塞试剂（理化性质）：五.反应技术及反应原理第一步：第二步:五.实验步骤:1.水杨酸的硝化置备5-硝基-2-羟基苯甲酸水杨酸69g、水70ml,搅拌升温至70℃，滴加70％硝酸87.5ml，滴毕，继续保温搅拌1h。
反应完毕，倒入冰水700ml中，放置1h。
过滤，得粗品。
用650ml水重结晶，得浅黄色固体30.4g（30％），mp227-230.2. 5-硝基-2-羟基苯甲酸还原合成美沙拉嗪在反应瓶里，加入水250ml，加温至60℃以上，加浓盐酸17ml、铁粉14g，加热回流后，交替加入铁粉38g和5-硝基-2-羟基苯甲酸41g，加毕，继续保温搅拌1h。
美沙拉嗪
Ｉ
表２．１因素与水平
苯胺（Ａ）
ＮａＮ０２ Ｏ．１００ｍｏｌ
盐酸（Ｂ）
２０．Ｏｍｌ
氢氧化钠（Ｃ）
０．２２０ｍｏＩ
２
Ｏ．１１５ｍｏｌ
２２．５ｍ１
０．２４５ｍｏｌ
３
０．１３０ｍｏｌ
２５．Ｏｍｌ
０．２７０ｍｏｌ
固定每次水杨酸的用量为Ｏ．１ｍｏｌ（１３．８９） ４．２正交表
华中科技大学同济医学院
试验号
１ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８
９
表２－２ 正交设计表
Ａ
Ｂ
１
１
２
ｌ
３
１
１
２
２
２
３
２
１
３
２
３
３
３
硕士学位论文
Ｃ ｌ ２ ３ ２ ３ ｌ
３ １ ２
４．３实验方法 按正交表，在２５０ｍｌ三颈烧瓶中装入苯胺Ａｍｏｌ，加入Ｂｍｌ盐酸和２０ｍｌ
水，混匀，用冰盐水降温至０＂Ｃ，搅拌下逐滴加入ＮａＮ０２Ａｍｏｌ和２０ｍｌ 水的溶液。加完后搅拌１０ｒａｉｎ。另取一个２５０ｍ１三颈烧瓶，装入水杨酸 ０．１ｍｏｌ，加入Ｃ ｔｏｏｌ氢氧化钠和４５ｍｌ水的溶液，搅拌使溶解，用冰盐水 降温至２。Ｃ，加入上面制得的溶液，温度不超过５℃，加完后搅拌１小时， 过滤、干燥、称重。
－ Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ Ｙａｎｇ ｘｉ－ｘｉｏｎｇ
Ｉ
Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｐｒｏｆ．Ｚｈｕｊｉｎｇ－ｓｈｅｎ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｓａｌａｚｉｎｅ ｈａｄ ｂｅｅｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ ｅｘｐｌｏｒｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｂｙ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ２－ｈｙｄｒｏｘｙ一５一ａｚｏｂｅｎｚｏａｔｅ ｗａｓ ｆｏｔｍｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ．
美沙拉嗪的合成汇总
美沙拉嗪的合成赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167黄婉苏201040166 梁夏芳201040183一、药物概述1、英文名: Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马沙拉嗪。
化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA)，SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。
2、结构式：3、分子式：C7H7NO34、分子量：1535、CAS号：89-57-66、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
7、熔点(℃)：280°(279℃-281℃)分解，8、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
9、注意事项：①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理四、实验主要仪器和试剂及其物理常数1、仪器2、试剂主要实验试剂及规格：原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP 14g 0.1 2浓硝酸CP 12ml 0.29 5.8冰醋酸CP 3ml 0.05 1保险粉CP 1.5g 0.009 0.77盐酸CP 3.4ml 0.088 1.76锌粉CP 7.5g 0.115 2.3试剂物理性质名称分子式分子量熔点℃相对密度沸点℃水杨酸C7H6O3138 160 14.4 211 冰醋酸C2H4O260.5. 16.6 1.0492 117 5-硝基水杨酸C7H5O5N 183.12 233-235 1.653-硝基水杨酸C7H5O5N 183.123.5-硝基水杨酸C7H4N207228.12浓硝酸HNO363 1.4 -83 连二亚硫酸钠Na2S2O4182 300五、本次实验方法和步骤1、流程图2、实验方法和步骤（1）、 5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
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实验三：美沙拉嗪的合成
一、前言
美沙拉嗪英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸
化学结构式为：
HOOC
HO NH2
二、物理常数
药品分子量熔点/℃沸点/℃性质
水杨酸138 157-159 211 76℃升华。
常压下急剧加热分解为
苯酚和二氧化碳。
pH=2.4
浓硝酸63.01 83 易挥发，可以任意比例溶于水
冰醋酸60.5 16.6 117.9 易挥发。
是一种具有强烈刺激性气味
的无色液体
5-硝基水杨酸183.12 229-233 浅黄色晶体，几乎不溶于水，热水
中微溶，溶于乙醇乙醚
保险粉174.11 300 不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇
水发生强烈反应并燃烧。
250℃自燃
美沙拉嗪153.14 279-281 不溶于乙醇。
溶于盐酸
三、药理作用
本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应，如骨髓抑制和男性不育。
实验目的
1、掌握硝化、还原反应原理
2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
3、掌握美沙拉嗪的制备方法
实验原理
HOOC
HO
HNO3
HO
HOOC
NO2
Na2S2O4
HO
HOOC
NH2
实验器材
仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗长颈漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500 ml，250 ml各一个，50 ml两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml 各一个）PH试纸（一包）滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃塞橡胶塞
实验药品
试剂：水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、铁粉、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、浓硫酸、活性炭、15%氨水、保险粉
实验装置图
实验步骤
1、水杨酸的硝化
在装有冷凝器（附有空气导管和碱吸收装置）、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶，加水杨酸7g（0.1mol）、水15ml，1.5ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50℃时滴加0.5ml 浓硝酸，升温至70时，继续缓慢滴加剩余的5.5ml浓硝酸，控制温度在70-80℃，滴毕继续保温反应0.5h。
反应完毕，稍冷，倒入冰水75ml中，放置0.5h。
抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入75水加热至完全溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶
2、5-硝基水杨酸还原
在三颈瓶中加入5-硝基水杨酸2g，水20ml，加温至沸腾，得橙色悬浊液。
然后一勺勺缓慢加入保险粉3g，5min加完。
沸腾一小时后，冷却，醋酸（约10ml）调pH=7，然后改用稀硫酸调pH=1，有大量固体析出。
NaCO3水溶液调pH=3，液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品
3、精制
将粗品3g溶于35ml热水中，加亚硫酸氢钠0.33g、活性炭0.67，加热回流数分钟，趁热过滤，迅速冷却至5℃，保温1h后取出过滤，冰水洗涤两次，干燥，得白色针状结晶2.5g，测熔点。
4、结构确证
（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
（2）核磁共振光谱法。
八、实验流程图
水杨酸、水、冰醋酸
70℃下缓缓滴加70%浓硝酸，控制温度在
70-80℃，保温反应1h
反应液
倒入75ml冰水中，放置1h后抽滤，水洗
固体（黄色）
加水75ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤
滤液充分冷却，抽滤
5-硝基-2-羟基苯甲酸（浅黄色）
（2）还原反应
水和5-硝基水杨酸，加热至沸腾
60℃
橙色悬浊液
加入3g保险粉
抽虑
滤液1
醋酸调节PH至7
滤液2
稀硫酸调pH至1
大量固体
抽虑
滤液
碳酸钠固体调PH至3
灰白色固体
抽滤，水洗、干燥
美沙拉嗪粗品
精制：
美沙拉嗪粗品3g
100ml
烧瓶热水35ml 加NaHSO 30.33g 活性炭0.67g 数分钟 趁热过滤 水洗
取滤液
迅速冷却至5℃
过滤
冰水洗
干燥，得结晶
九、 实验结果
十、其他合成路线
1、水杨酸经硝化、还原制得MS
按文献水杨酸硝化反应用70％硝酸于70℃反应，收率仅为33％，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。
陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为31．15％。
第二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。
但存在后处理麻烦和三废问题。
陆涛等以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达90％左右，且三废污染少，操作简便。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
2、对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS 。
理论产量： 产率：
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
3、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS。
本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性
的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催
化剂可以多次使用。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅
为60．5％(以水杨酸计)。
十一、注意事项
1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在70~80℃为宜，否则会有二氧化氮气体生成。
2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。
过滤速度应可能快，以避免产物在漏斗上析出。
3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。
4、由于Na2S2O4+2H2O+O2→2NaHSO4+2[H]加热或接触明火会引起燃烧（自燃点250℃），与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧，遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。
连二亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。
5、利用5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重结晶。
十二、思考题
1.写出硝化反应的机理。
2.为什么要控制反应温度？
3.加水150ml加热至沸腾的目的
4.加热溶解5-硝基水杨酸的粗品的目的是什么？
5.在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸？
十三、参考文献
【1】郑玉梅,金锡然.1999美沙拉嗪的合成[J] .黑龙江医药，12（4）：204-205.
【2】朱志庆,吕自红,周聪颖.1999马沙拉嗪的催化氢解法制备[J] .中国医药工业杂志，30（1）：8-9.
【3】莫芬珠,史益强,赵次英等.1997马沙拉嗪的合成新方法[J] .中国医药工业杂
志,28(8):341-342.
【4】颜延仁,武引文,耿慧琳等.1994马沙拉嗪合成工艺的改进[J] .中国医药工业杂志，25（12）：539-540.。