癌症的遗传学基础

22q
视网膜瘤（retinoblastoma）
13q
Von Hippel-Lindau综合症
3p
Wilms肿瘤
11p
三、肿瘤抑制基因 1. 肿瘤抑制基类型 （1）细胞周期蛋白激酶抑制因子 如P16。 调节或抑制细胞进入细胞分裂的某个特 定时期。
（2）抑制细胞增殖的激素受体 如肿瘤来源生长因子β 的受体。
2. 对细胞周期控制点的控制 主要通过两类蛋白质之间的相互作用。
（1）CDKs（cyclin-dependent kinases）
（控制细胞周期的）蛋白激酶。 它们的活性随着细胞周期的进展而增 加或降低。
蛋白激酶（protein kinases）： 当自身被激活后，能选择性地将靶 蛋白磷酸化。
（2）cyclins
② RB基因 常染色体隐性基因。位于13q。
③ RB的遗传 i）家族性RB 占眼癌的40%。常为双眼眼癌。 呈常染色体显性遗传（病人的子女易患病）。
RB呈显性遗传的原因
通过遗传获得其中RB 基因，虽然并不发病， 但很容易通过一次体 细胞突变成为纯合体 而发病。在系谱上反 而呈现显性遗传特征！
（类似的情况还有结肠癌 的APC基因、 乳腺癌的 BRCA1基因）。
一个人乳腺癌细胞（human breast cancer cell）
人肺癌细胞
第一节 细胞周期与癌
一、细胞周期（cell cycle）
二、细胞周期的控制 1. 细胞周期的控制点（Checkpoints）
The G2 checkpoint: DNA 是否有损伤？
The M checkpoint:纺 锤体是否形成，动粒 是否与纺锤丝相连？
The S checkpoint: DNA是否都复制了？
The G1 checkpoint: DNA是否有损伤？
（1）细胞周期的主要checkpoints有两个： ① G1/S过渡（transition） 决定细胞是否进行DNA复制。 ② G2/M过渡（transition） 决定细胞是否进行分裂。
17p
I型多发性内分泌瘤（mulitiple endocrine neoplasia,type I）
11q
II型多发性内分泌瘤（mulitiple endocrine neoplasia, type II）
22q
I型神经纤维瘤（neurofibromatous, type I）
17q
II型神经纤维瘤（neurofibromatous, type II）
通过调节CDK的活性而控制细胞周期。
它们的合成与降解随着细胞周期的进 展而呈周期性变化。
（3）CDK与cyclin的相互作用
① 对G1/S 控制点的作用 CDK4与cyclin D结合成复合物，激活 一系列的基因转录，启动DNA复制。
② 对G2/M 控制点的作用 大多数真核细胞中：
CDK1与cyclin B结合成复合物，激活 caldesmon，引起核膜破裂。
ii）非家族性RB 占60%。 常为单眼眼癌。
发病年龄很大。
同一个视网膜细胞 的两个RB基因都发 生突变！
③ RB基因的产物——pRB
i）pRB的存在
存ห้องสมุดไป่ตู้于所有的细胞类型的细胞核中； 也存在于细胞周期的所有阶段。
ii）pRB的作用 在调节细胞周期G1S起重要作用。 pRB在非磷酸化形式时，与E2F转录因 子家族成员结合，抑制DNA复制所需的 蛋白基因的转录，细胞停留在G1期。
许多种癌的细胞的G1 checkpoint都发 生了异常。
第二节 控制细胞分裂的基因
一、调节细胞分裂的基因类型 1. 抑制细胞分裂的基因 又称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）
功能：
抑制细胞分裂。 在细胞分裂时必须失活。 但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。
2. 促进细胞分裂的基因 又称为原癌基因（proto-oncogenes）。
17q
家族性腺瘤息肉（Familial adenomatous polyposis）
5q
家族性黑色素瘤（familial melenoma）
9p
Gorlin 综合症
9q
遗传性非息肉性结肠癌（hereditary nonopolyposis colon cancer） 2p
Li-Fraumeni 综合症
cyclin D激活CDK4，CDK4使pRB磷酸化， 不能再与E2F结合，细胞进入S期。
视网膜瘤细胞中，两个RB基因突变导致不 能产生pRB，E2F永远激活DNA合成所需 的基因，使细胞通过G1/S checkpoint。
（2）p53 —— 基因组的监护人（guardian） 编码一个转录因子。 p53突变存在于多种癌（肺癌、乳腺癌、 膀胱癌、结肠癌等）。
激活
抑制
p35
p21
CDK4/cyclin D
磷酸化
DNA复制
E2F 释放 RB/E2F
② p53的遗传
p53的活性形式是4聚体。只要一个单体分子 有突变，就不能形成4聚体。
估计50-60%的癌与p53的突变有关。
① p53的作用
主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达， 其中最重要的是P21蛋白。
P21是一个CDK的抑制因子，能与G1 期的 Cdk-cyclin复合物结合，并抑制Cdk的活性 （如CDK4/cyclin D），结果细胞被阻止在 G1期直到DNA损伤被修复，然后P53和P21 减少，细胞周期才能继续进行。
（3）细胞周期控制点的蛋白
当DNA损伤或染色体异常时停止细胞分裂。
（4）促进细胞程序性死亡（apoptosis）的蛋白。 （5）参与DNA修复的酶类
尽管DNA修复酶类不直接抑制细胞增殖，但 DNA突变会使其它基因失活（如控制增殖的 基因）而引起癌变。
2. 几种常见肿瘤抑制基因
（1）RB（retinoblastoma）基因 ①RB（视网膜瘤、眼癌） 发病率：1/14000-1/20000 发病年龄：1-3岁
功能： 启动细胞分裂。 当细胞分裂需要停止时，必须失活。
如果这些基因永久性“on”时，细胞分裂 就失去控制。
突变
原癌基因
癌基因（oncogene）
二、 癌的易患性（predisposition）基因
癌的易患性基因
染色体 位置
早发性家族性乳腺癌（Early-onset familial breast cancer）