同源建模

首先用目标序列的片段搜索旋 转异构体数据库得到相似的片 段,再从数据库中提取侧链的 空间取向,在此基础上构建这 段片段的侧链结构。最后利用 能量最小化原理进行优化,使 目标蛋白质的侧链基团处于能 量最小的位置,即具有稳定的 构象。
整体结构模型的优化
同源建模得到的结构模型通常含有一些不合理的原子间接触,需要 用分子力学、分子动力学和模拟退火等方法消除不合理的接触。

随着计算机硬件和预测方法的发展，同源建模将会在蛋白质设 计和计算机辅助药物设计等方面应用广泛。在后基因组时代，蛋 白质结构同源建模将起着关键桥梁作用，是基因组、蛋白质组等 信息应用于生物工程中。

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模板选择和 序列比对
确定是否有可 以使用的模板
构建三 维模型
三维模型准 确性检验
பைடு நூலகம்
手工调整多序列 比对，重新拟和， 构建新的模型
序列相似度>30% 序列相似度<30%，结合功 能，蛋白质一级序列、二 级结构或结构域信息
立体化学： Whatcheck 程序 Procheck程序 3D-1D Profile 主要是计算残基与周围三维环 境的适应性，借用蛋白质反相 折叠计算方法 Ramachandran plot计算检验
构建三维模型
主链结构的建模
环区的建模
侧链的建模和优 化
主链建模主要是根据结构保 守区将模板结构的坐 标拷贝到目标中,从而构建目 标基本的主链骨架。再 调整目标结构中主链各个原 子的位置,使主链骨架的 构象符合立体化学原则。
环区的建模可以看作短片段
蛋白质结构预测的问题。目 前主要有两大类方法:一类是 用从头预测,即根据物理化学 和量子化学原理来预测能量 最低的稳定结构;另一类是基 于已知环区结构的同源建模。
同源建模
目录
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同源建模概述及原理 同源建模的步骤 同源建模的评价 同源建模的应用 同源建模的展望
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同源建模概述及原理
同源建模是使用
与目标序列同源的 某一蛋白质的实验 结构作为模板，对 目标序列进行三维 结构的预测。
同源建模概述及原理
使用这种方法有两个前提条件：
首先，目标序列的同源蛋白质中某一个或者几个结构已经被解析(x射线或者 NMR结构均可)； 其次，目标序列与该蛋白质的同源性足够高，一般50％以上的同源性能够得 到比较合理的构象。
开始 同源性对比 选择模板
靶序列与模板结构 进行比对 使用模板结构的信 息建立靶序列的模型
同源建模流程图
评价模型
模型 满意？
结束
棒状模型
球棍模型
填充模型
飘带模型
同源模建确定一对柔性分子相应功能团可能的空间取向
分子式：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH

原理是序列相似则结构相似,即存在同源关系的两条序列具有相似的结构。 特点同源建模是目前从序列预测结构的最切实可行、应用最广泛的一种方
法。
工具SWISS-MODEL， CPH models
同源建模法分析步骤
搜寻出已知结构的同源 蛋白质作为模板, 与已 有晶体结构的蛋白质序 列比对。 用来建立模型的方法主要 有三种——序列拼接、片 段匹配和空间限制。
总结和展望
同源建模对于诠释蛋白质序列、结构和功能之间的关系至关重 要。 同源建模应用广泛，但仍有一些局限，其准确性依赖于模板的 质量和关键步骤的准确性。 同源建模目前的挑战仍然在与结构模型的优化，既需要寻找更 合理的优化方法来使模型接近真是结构而不是模板结构。 另外一个挑战在于过度依赖“序列相似，结构相似”的规则， 有些蛋白质序列差异大结构却相似，需要分辨这样的“特例”
模 板 加模板
同源建模的评价
Verify3D
PROSA RMSD
是评价最普遍的标 准，它是目标蛋白 与模板蛋白结构之 间对应原子间的均 方差。 是模型能量方面的 评价，用于评价每 个残疾之间的相互 作用是否在一个合 理的范围内。 比较模型和氨基酸 一级结构的关系
同源建模的应用举例
• 上海交通大学生命科学与技术 学院生物信息学实验室魏冬青 教授课题组就运用这种方法对 细胞色素酶cYP450家族的许多 成员进行了同源建模，并以此 为基础开展了一系列的酶催化 机理、药物设计等相关的研究 工作。 • 厦门银祥集团有限公司张志刚 应用同源建模的方法，对耐热 β -半乳糖苷酶的三维结构分子 模型进行了成功构建 Model-1更接近于该蛋白酶的真 实的空间构象