2015年版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见

附件：2015年版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见品种反馈问题答复意见聚山梨酯80（供注射用）【脂肪酸组成】项下对照品溶液浓度为每1ml中各含0.01mg的溶液（2015年版《中国药典》勘误第二批）认为该浓度下进样的对照品峰面积过小。

脂肪酸组成按面积归一化法计算，对照品仅仅作为定位用。

乳糖【性状】描述中白色的结晶性颗粒或粉末的理解问题。

【溶液的澄清度与颜色】溶液应澄清无色（不超过0.5号浊度标准液的浊度）。

认为标准过于严格，建议修订浊度限度为：与1号浊度液对比，不得深于对照。

【含量测定】项下以乙腈－水（70：30）为流动相基线不稳，建议以乙腈－水（61：39）为流动相。

加水溶解并稀释制成每1ml各含1mg的溶液响应值太低，导致积分不准确，重现性不好，系统适应性RSD不符合要求。

系统适用性试验理论板数以乳糖峰计算低于5000，达不到要求，建议修订为不低于4000。

1.对性状正确的理解应为：白色的结晶性颗粒，或者白色粉末。

2.乳糖作为注射剂的冻干保护剂使用，为保证药品的安全，药典标准应严格。

3.含量测定项下以乙腈－水（70：30）为流动相基线可以稳定。

每1ml各含1mg的溶液浓度合适，系统适应性RSD可以符合要求。

由于示差折光检测器需要较长时间稳定，建议增加稳定时间。

乳糖峰理论塔板数可以达到要求。

硬脂酸镁【镉盐】【镍盐】两个检测项目，照原子吸收分光光度法（通则0406第二法）测定，均未规定具体的原子化方法，建议两个检测项目标准中均加注“以石墨炉为原子化器，照原子吸收分光光度法（通则0406第二法）测定。

按照本版药典通则0406原子吸收分光光度法的规定，采用原子吸收分光光度法进行的检验，通常不指定原子化器。

检验人员应根据所测元素、仪器性能及工作经验选择相应的原子化器，即使选用了火焰原子化器，可根据被测元素及仪器性能改变燃气和助燃气的种类及比例控制火焰温度，以获得较好的火焰稳定性和测定灵敏度。

油酸山梨坦（司盘80）【脂肪酸组成】项下“其他脂肪酸”限度的描述与EP有差异，EP为“碳链大于18的脂肪酸含量不大于4.0%”。

EP8.0及其相应的版本中，确为"碳链大于18的脂肪酸含量不大于4.0%”的规定。

研究发现，从GC图谱上无法直接对大于C18酸进行归属，亚麻酸峰之前（C18酸）还存在花生酸（C20酸）、顺-11-二十碳烯酸（C20酸）、以及其他的未知杂峰，根据出峰顺序无法直接判断碳链大于18的其他脂肪酸，如按EP的标准，标准执行有一定的困难，而且在判定时容易出现模棱两可的情况。

对多批油酸山梨坦（司盘80）脂肪酸组成检测结果进行分析，结果显示，除已知7组分脂肪酸外，未知杂峰总量在2.5%左右，而碳链大于18的其他脂肪酸仅在1%左右，EP所述的碳链大于18的脂肪酸在实际操作过程中无法得到确认。

综合考虑产品质量的可控性、标准的可操作性等因素，最后确定采用“其他脂肪酸不大于4.0%”，该规定较EP的“碳链大于18的脂肪酸限度为4.0%”的规定更为科学合理。

乙醇【检查】项下，用紫外-可见分光光度法测定吸光度，这三个波长或波长范围，是对应了哪些物质或者官能团？药用辅料乙醇的标准参考二部药品乙醇的标准，由于乙醇的生产工艺复杂，杂质种类较多，标准规定的目的在于限定不同波长范围内杂质的量。

氯化钠（供注射用）【硫酸盐】的质量标准限度要求过高，中国药典中要求20ppm，而美国和欧洲药典的限度是200ppm。

建议与美国药典和欧洲药典的要求协调统一。

在标准提高起草阶段收集到的样品企业自检报告中硫酸盐检查项均符合规定（≤0.002%），复核所按拟定标准复核，硫酸盐检查项均符合规定（≤0.002%）。

《中国药典》2015版四部氯化钠（供注射用）中硫酸盐检查项限度不得过0.002%，与《中国药典》2010版二部及2005版二部氯化钠品种项下硫酸盐检查的限度一致，在本次标准起草时未做修订。

氢化蓖麻油【脂肪酸组成】项下供试品处理过程复杂，方法重现性较差，建议与欧洲药典保持一致。

美国药典对该项目无要求。

中国药典脂肪酸组成检测方法较成熟，在多个油脂类辅料检测方法中应用广泛。

羟丙基倍他环糊精标准过于严格。

如果研究证实某个限度已足够安全，过严的标准只会增加复杂程度及耗费企业人力物力和财力。

羟丙基倍他环糊精可用于注射剂，为了保证注射剂的安全设定该项目，目前已经有辅料供应商可以达到药典要求。

麦芽糖【含量测定】采用的氨基柱填料容易水解，色谱柱使用一段时间后会发生填料的流失；乙腈为流动相对环境和人员产生的毒性伤害。

建议参照日本药典中的方法，采用离子交换柱，基线较平稳；且流动相为水，可以避免中国药典方法采用乙腈为流动相对环境和人员产生的毒性伤害。

根据验证结果和复核所的复核意见，该项目采用氨基柱的结果是理想和可靠的，系统适用性完全满足要求，基线平稳，结果的准确性是有保障的。

因为采用混合流动相，示差折光检测器受流动相比例影响，基线平衡需要的时间比采用单一流动相（水）的时间长。

日本药典中该项目采用强阳型阳离子交换色谱柱，以水为流动相。

氨基柱虽然比强阳型阳离子交换色谱柱容易水解，但作为两相色谱柱，其适于分离的物质种类明显比阳离子交换柱广泛，同时价格比之便宜很多。

乙腈是实验室最常用的流动相之一，虽然有一定毒性，但各实验室均有废液处理制度，符合环保要求是通过实验室认证或认可必须满足的条件，不需要担心流动相对环境和人员产生的毒性伤害。

企业经过验证后，可以将日本药典方法作为其内控的方法使用。

麦芽糊精【DE值】项下用50ml滴定管预先加入葡萄糖对照品溶液24ml,摇匀，置于电炉上加热至沸腾，保持微沸，加1%亚甲蓝溶液2滴，继续用葡萄糖对照品溶液滴定。

在滴定过程中蓝色会越滴越深，不是药典规定的直到蓝色消失，后经调整加入葡萄糖对照品溶液的量，发现麦芽糊精用50ml滴定管加入葡萄糖对照品溶液20ml时最为合适；正式滴定时，预先加入比预滴定少0.5ml的葡萄糖对照品溶液。

最后滴定至21.8ml蓝色刚好消失，滴定终点为21.8ml，所以如果在预滴定时追加加入24毫升葡萄糖对照品溶液是过量的。

该品种标准起草及后续样品检验中葡萄糖对照品溶液的消耗体积在25ml以上且复核所的复核意见未对此项目提出疑义。

企业提出的问题可能的原因有：对照品溶液配制的浓度是否过高，如对照品取样量大，消耗的体积就会小；另外注意碱性酒石酸铜试液配制（是否放置时间过久）。

本方法中葡萄糖对照品溶液属于临用临标的溶液，加入24ml是预实验阶段，调整预加入的体积量（即减少体积至20ml）,对试验结果是没有影响的。

轻质氧化镁【炽灼失重】项下未规定炽灼温度，建议增加炽灼温度和在药典中增加炽灼失重的通则。

该品种炽灼失重采用的温度为700-800℃，《中国药典》中采用的炽灼温度一般为700-800℃或500-600℃（如残渣需要用于重金属检查时）。

因该品种重金属项目另外明确规定了样品处理方法，因此该项目的温度即为700-800℃，不需要特别规定。

另外，炽灼失重项目只出现在极个别品种中，没有特殊的要求，没有将其单列通则项的必要。

二氧化钛【水中溶解物】项下“…加水稀释至200ml，摇匀，用双层定量滤纸过滤…”。

发现滤液发白，静置一夜后变澄清，怀疑发生透滤现象，最终炽灼遗留残渣超过0.25%的限度。

建议起草单位选择中速或慢速滤纸再进行实验。

【含量测定】根据企业反映滴定终点从黄色转为橙红色颜色变化不明显，终点无法准确判断，即便终点变化明显，按照计算方法得出的空白和样品消耗的滴定液差距只有2.5ml，用2.5ml滴定液来判定含量介于98.0%～100.5%之间物质也不恰当。

建议酌情修改。

【水中溶解物】试验中滤纸的选用，除另有规定外，一般采用中速或慢速滤纸，如需要采用快速滤纸，则应在标准中标明。

【含量测定】通过查阅文献，目前暂时没有其他更好的方法可以代替。

二氧化钛含量测定，各国药典中的方法均不理想，反应条件剧烈：在日本药典中，先经熔融分解，再采用强酸、强氧化剂去除有机杂质，最终得到无机杂质的总量，即为二氧化钛的含量；在英国药典中用硝酸铈铵滴定液，标准中该滴定液无配制标化方法，也未提供滴定度，而《中国药典》滴定液中也未收载该滴定液，因此，在目前的《中国药典》中，也不便于采用；在美国药典中，采用高锰酸钾滴定液滴定，实验原理为先将二氧化钛在剧烈条件下用强还原剂还原，然后再用高锰酸钾滴定，标明实验过程中小心注意大气中氧气对实验结果的影响，分析认为该方法的实验条件难以控制。

因此，目前国外药典中收录的方法均不理想。

而《中国药典》2015年版收录方法中显色不明显问题，方法中有空白试验，可以帮助显色终点的判断（应注意同法作空白），以保持终点颜色的一致。

因为显色不明显的情况存在，也不可以通过降低滴定液浓度以增加滴定体积。

大豆磷脂及大豆磷脂（供注射用）【含量测定】磷含量项下供试品溶液制备“…加硫酸20ml与硝酸50ml,缓缓加热至溶液呈淡黄色，小心滴加过氧化氢溶液，使溶液褪色…”，建议改为“…加硫酸20ml与硝酸50ml,缓缓加热数小时至硝酸除净，约余20ml硫酸，溶液呈淡黄色或几乎无色，小心滴加过氧化氢溶液，使溶液褪色…”。

加硫酸20ml与硝酸50ml后颜色为橙黄色，加热过程中颜色慢慢变成淡黄色（即样品硝化过程），变成淡黄色后即基本硝化完，再滴加过氧化氢溶液。

不能在溶液还是橙黄色的时候加过氧化氢溶液，此时样品硝化未完全。