铂类金属抗癌药物的研究进展.
铂类药物的研究新进展
靶向性药物设计
新型铂类药物通过靶向特定的肿 瘤细胞或肿瘤微环境，以提高疗 效和减少对正常细胞的毒性。
药物结构优化
通过改变铂类药物的结构，以提 高药物的稳定性、水溶性和细胞 内活性，从而增强抗癌效果。
铂类药物的抗癌机制研究
铂类药物的研究新进展
• 铂类药物概述 • 铂类药物的研究进展 • 铂类药物的临床试验与疗效评估 • 铂类药物的安全性与副作用 • 铂类药物的未来展望与研究方向
01
铂类药物概述
铂类药物的定义和分类
定义
铂类药物是一种含有铂元素的金属络 合物，具有广谱的抗癌活性。
分类
根据结构特征，铂类药物可分为三代， 第一代包括顺铂和卡铂，第二代包括 奥沙利铂和奈达铂，第三代包括洛铂 和奥铂。
1 2
铂类药物与靶向药物的联合应用
将铂类药物与针对特定肿瘤标志物的靶向药物联 合使用，以提高疗效和克服耐药性。
铂类药物与免疫药物的联合应用
将铂类药物与免疫药物联合使用，通过调节免疫 反应增强抗癌效果，为肿瘤治疗提供新的策略。
3
铂类药物与天然产物的联合应用
将铂类药物与某些天然产物联合使用，可以产生 协同抗癌作用，同时降低药物剂量和副作用。
细胞毒作用机制
铂类药物主要通过与DNA结合， 引发DNA损伤，导致肿瘤细胞凋 亡或细胞周期停滞，从而发挥抗
癌作用。
抑制肿瘤血管生成
研究发现铂类药物可以抑制肿瘤血 管生成，切断肿瘤营养供给，从而 抑制肿瘤生长。
调节肿瘤免疫
铂类药物可以调节肿瘤免疫微环境， 增强免疫细胞的抗肿瘤活性，提高 抗癌效果。
铂类药物与其他药物的联合应用研究
铂类配合物抗肿瘤药物研究进展
已经做了ZD0473对一些小鼠与人类卵巢癌细胞系的预临床 评估，其中包括一些已经对顺铂、卡铂产生获得性抗药性的 卵巢癌细胞系。 ZD0473显示出显著的体外活性 。尤其令人感 兴趣的是观察到A2780cisR抗药细胞系对 ZD0473的抗药性低 于顺铂，抗药机理是由于提高谷胱甘肽的水平从而解毒。一 个对顺铂既敏感又有抗药性的人类卵巢异种移植肿瘤，在等 毒性剂量和相同的时间进度上，ZD0473显示出高于顺铂或相 同的活性。在一个直接的对比实验中，采用CH1cisR异种移植 肿瘤和等毒性剂量， ZD0473显示出比顺铂、卡铂、JM216 （口服活性四价铂配合物）、JM335（反式混胺四价铂配合物） 更长的延迟生长特性。ZD0473也具口服活性。值得一提的是 对 于 那 些 对 顺 铂 有 抗 药 性 的 细 胞 系 如 41McisR 和 CH1cisR ， ZD0473也能设法避开获得顺铂抗药性，这两种细胞系的解毒 归因于提高谷胱甘肽的水平，这两种细胞系的此种抗药解毒 机理是为人们不知道的。
药的细胞系，对顺式二吡啶有机胺铂类配合物和顺式二（甲基取代吡啶） 有机胺铂类配合物进行了评估。配体为2-甲基吡啶的配合物活性低于配 体为吡啶或4-甲基吡啶的相应配合物，这可能是因为在形成铂-DNA 加合 物时，2-甲基基团的空间位阻效应。有趣的是顺式二吡啶有机胺铂配合 物和Cis-[Pt(bmic)Cl2]都违背了原先的构效关系，都没有NH部分，但仍显 示细胞毒性活性。
述最近10年新配合物的设计和人类临床试验的最新进展。
5
2.新抗肿瘤铂配合物的设计
新的抗肿瘤活性配合物多数遵循1973年Cleare和Hoeschele总结的构效关 系。该构效关系表明：显示活性的铂(Ⅱ)、铂(Ⅳ)配合物应为顺式结构， 通用分子式为cis-[PtX2(Am)2]，cis-[PtX2Y2(Am)2]，X是离去基团，Am 是惰性胺，N上至少要有一个H原子。X是一价负性基团，与铂有中等 束缚力，有微弱的反式效应以避免活化胺。如果X为不稳定的离去基团 ClO4-、NO3-，则毒性大；如果X为惰性离去基团如SCN-，通常无活性。 该构效关系统治了铂配合物的设计20多年，直到最近依然有效。目前 所有进入临床试验的铂配合物遵循该指导路线。但很明显，较之已有 药物，纯粹的顺铂、卡铂的类似物或许不能提供任何实质性的临床优 势。 一些研究者采用违反该构效关系的方法合成了一些铂配合物，显 示具有抗肿瘤活性。对有特殊特性的药物进行合理设计，可以口服给 药，或设法避开了已知的抗药机理。
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ５期
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
李海燕
（天津市第四中心医院，天津 ３００１４０）
摘 要 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，常用的药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，目前在妇科肿瘤、消化 系统肿瘤等疾病中获得了广泛运用。此类药物进入细胞核，作用于 ＤＮＡ分子后可形成 Ｐｔ－ＤＮＡ化合物，能使 ＤＮＡ结构 变形，使其复制转录出现障碍，进而导致细胞死亡。因为激活细胞中的部分信号通路，导致铂类抗癌药物存在耐药及毒 性。本文就国内外近几年有关铂类抗癌药物作用靶点、耐药机制以及毒性的研究进展作如下综述，以提高其临床利用率， 促进相关疾病临床疗效的不断提升。
铂类抗癌药物进入细胞后会解离，酸根负离子因 此丢失，与氯离子及草酸根离子的水结合，可形成带有 正电荷的水合铂，再和细胞中亲质子的分子结合。铂 原子选择性地和 ＤＮＡ分子中的 Ｎ７原子结合，形成 ３ 种不同 构 造 的 复 合 物［７］。 其 基 本 结 构 是 链 内 配 对 交 联，交联过程中可使 ＤＮＡ出现扭转，以此破坏其构造
而起作用。 １１ 顺铂的作用靶点 顺铂经被动扩散或转运子传 输至细胞质，进入细胞核并作用于 ＤＮＡ分子和其模板 链交联形成可抑制 Ｔ７ＲＮＡ聚合酶的结合物，细胞信 号的传输受阻，因此可促使细胞凋亡。ＨＭＧ是一种蛋 白，由 ８０个氨基酸构成，能够辨别并黏附于 ＤＮＡ上， 并和 １，２－ｄ（ＧｐＧ）交联。相关研究报道指出，高迁移 率族蛋白 １是高迁移率族蛋白的主要成员，与顺铂交 联可形成新的复合体，次复合体可达到一致 ＤＮＡ复制 与转录 的 作 用［８］。 睾 丸 组 织 对 顺 铂 具 有 较 高 的 敏 感 性，或与高迁移率族蛋白的表达有关。高迁移率族蛋 白 １和 ｐ５３互为激活剂，后者是抗癌因子，相关实验研 究发现，ＤＮＡ受损后高迁移率族蛋白 １和 ｐ５３会共同 结合与 ＤＮＡ上，并起到修复 ＤＮＡ作用。错配修复蛋 白 Ｍｕｔｓ也 参 加 了 ＤＮＡ的 修 复 过 程，能 辨 别 顺 铂 － ＤＮＡ结 合 物，且 于 其 突 变 的 细 胞 中，顺 铂 的 药 效 成 倍 数增强。组蛋白的修饰会在一定程度上使染色体构造 发生变化，能加速转录、复制等。有文献报道指出，顺 铂可诱导 ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通道，磷酸化组蛋 白 Ｈ３的 Ｓｅｒ－１０及乙酰化组蛋白 Ｈ４［９］。顺铂作用于 细胞后，会激活相应的信号通道，例如 ｐ３８、丝裂原活 化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶 等，以此发挥对基因表达的作用。 １２ 卡铂的作用靶点 卡铂的作用靶点和顺铂有较 多的相似之处：睾丸组织对卡铂也具有较高的敏感性， 极可能和诸多高迁移率族蛋白的表达有关；卡铂作用 于细胞后，也会激活 ｐ３８、丝裂原活化蛋白激酶、细胞 外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶等信号通道的调 节转录因子，使基因表达发生变化［１０］。二者的主要差 异在于：产生新化合物的时间不同，顺铂较卡铂快，因Βιβλιοθήκη 收稿日期：２０１８０６２３
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展
具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展陈飞虹，赵德明，苟少华*（东南大学化学化工学院化学生物学与制药工程系, 江苏省生物药物高技术研究重点实验室, 南京 211189）摘 要 经典铂类药物是一类潜在的免疫调节剂，通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)来参与肿瘤免疫调节。
因而可将铂类药物分子与免疫治疗药物分子或其药效团进行拼合或融合，提高协同抗肿瘤疗效。
铂(Ⅱ)药物是临床化疗最常见药物，由于其副作用和耐药性等缺点，使其临床应用受限。
铂(Ⅳ)配合物具有动力学惰性和优于铂(Ⅱ)配合物的药理作用机制受到广泛关注和研究。
本文旨在总结近年来发表的具有免疫调节功能的抗肿瘤铂配合物，通过化疗协同免疫疗法提高抗肿瘤疗效，为具有免疫功能的铂类药物的进一步研发和未来临床应用提供依据。
关键词 免疫调节药物；铂(Ⅱ)药物；铂(Ⅳ)配合物；联合用药；免疫化学疗法中图分类号 R979.1；R392 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0026−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023120201引用本文 陈飞虹，赵德明，苟少华. 具有抗肿瘤免疫治疗作用的铂类药物研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：26 − 35.Cite this article as: CHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua. Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapies[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 26 − 35.Research progress on the antitumor effects of platinum-based chemo-immunotherapiesCHEN Feihong, ZHAO Deming, GOU Shaohua *Department of Chemical Biology and Pharmaceutical Engineering, School of Chemistry and Chemical Engineering, Jiangsu Province Hi-Tech Key Laboratory for Biomedical Research, Southeast University, Nanjing 211189, ChinaAbstract As potential immunomodulators, platinum-based drugs could trigger immunogenic cell death (ICD).Hence, combination of platinum-based chemotherapy and immunotherapy could have better synergistic anticancer effect. Pt(II)-based drugs are the most common chemotherapeutic agents in cancer treatment yet with limited clinical application due to their toxic side-effects and drug resistance. Pt(IV) complexes have been widely investigated in the past decades due to their kinetic inertness and unique mechanisms . This article summarizes the progress in the pharmacological activities and mechanisms of Pt(IV) antitumor complexes via introducing different immunomodulators into chemotherapeutic agents in literature over recent years and highlights the potential targets and molecular signaling pathways so as to provide some reference for further development and potential clinical application of platinum-based chemo-immunotherapeutic agents.Key words immunomodulators; platinum(II)-based drugs; platinum(IV) complexes; combined drug therapy;chemo-immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 21571033，No. 82173852）作为严重危害人类生命健康的一类疾病，恶性肿瘤的发病率和病死率呈上升趋势，已成为人类亟待攻克的难题。
铂类抗癌药的作用机制研究
铂类抗癌药的作用机制研究癌症是世界各地医生和科学家长期以来都在努力钻研的疾病之一。
虽然目前医学的发展已经让我们能够治疗许多不同类型的癌症，但是完整的治愈仍然是一个难以达成的目标。
其中，铂类抗癌药则是治疗许多癌症疾病的重要药物之一，通过特定的作用机制来阻止癌细胞增殖和转移。
本文将探讨铂类抗癌药的作用机制以及未来的发展方向。
铂类抗癌药的种类铂类抗癌药分为两大类，即顺铂和卡铂。
顺铂是铂类药物的第一代，已经用于治疗各种类型的实体瘤。
而卡铂是铂类药物的第二代，相比于顺铂具有更强的杀伤作用，并被广泛用于治疗卵巢癌、肺癌等多种肿瘤。
铂类抗癌药的作用机制铂类药物能够杀死癌细胞的原因是因为它们干扰了癌细胞DNA的复制和修复过程。
具体来说，铂类药物会通过与DNA中的亚硫酸根结合来形成交联物，从而阻止DNA长链的形成和修复。
这些交联物可以导致DNA损伤和死亡。
此外，铂类药物也可以诱导细胞凋亡，即促使癌细胞死亡的一种自我保护机制。
顺铂和卡铂的作用机制有所不同。
在顺铂作用下，铂与DNA反应生成加成产物，从而导致DNA断裂和交联，引起癌细胞的凋亡。
而卡铂的作用则是阻碍DNA的复制和转录，从而导致细胞死亡。
铂类抗癌药的研究进展铂类抗癌药的研究起步于上世纪60年代，随着科技的不断发展，研究者对铂类药物的研究也越来越深入。
例如，研究人员已经证实了铂类药物的作用机制，并且发现组合拟南芥胱氨酸转移酶基因（ATM）可以增强铂类药物的疗效。
此外，铂类药物也常常与其他药物联合应用，比如联用顺铂和5-氟尿嘧啶治疗大肠癌和联用卡铂和利妥昔单抗治疗非小细胞肺癌等。
未来研究方向尽管铂类抗癌药在目前的癌症治疗中占有重要地位，但仍然存在着阻碍其有效应用的难题。
因此，未来的研究方向主要集中在三个方面：（1）提高治疗效果：研究人员正在寻求提高铂类药物的抗癌效果的方法，包括开发新型药物、增强铂类药物与其他治疗的联用疗效。
（2）减少毒副作用：铂类药物与其他抗癌药物相比，其副作用相对较小。
金属配合物作为抗癌药物的研究
铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。
金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。
近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。
其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。
关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。
根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015 年发达国家癌症死亡人数将为300 万人，发展中国家为600 万人，全年预计死亡人数达900 万人。
专家预计癌症将成为人类的第一杀手。
目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。
自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。
本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。
2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。
它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。
1967年，美国科学家Rosenberg1］首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。
第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplati n)于1978年上市。
第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplati n)于1986年上市。
第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplati n)于1996年在法国上市。
铂类抗癌药物研究进展
内容概况
铂类药物的研究意义 铂类药物的作用机制 铂类药物的研究进展 铂类药物的研发方向
铂类药物的研究意义
临床应用广泛，占据较大市场份额， 有望取得更大突破
铂类药物是卵巢癌、结 肠癌等多种实体肿瘤的 首选药。
铂类与其他药物少有交 叉耐药性，易与其他药 物配伍，协同作用显著。
肾毒性、神经毒性、胃 肠道反应等限制了其临 床应用。
铂类药物的作用机制
作用于DNA
水合解离 靶向迁移
链间交联扩散 主动运输
癌细胞死亡
进入机体
铂类药物的研究进展
1
药物发展历程
顺铂(DDP),于1979年首 次在美国上市，是第一 个上市的铂类物。顺铂 对睾丸癌、卵巢癌疗效 明显，对膀胱、颈部、 食管的肿瘤以及小细胞 肺癌均有很好的疗效。 但其严重的毒副作用、 低溶解性及耐药性限制 了临床的大剂量和长期 使用。
未来研发趋向
药物本身的结构改造
铂本身的结构改造如链接载体药物及制成 铂类配体、以及与多种药物联合用药，旨 在提高铂的溶解度，减小耐药性，延长抗 肿瘤作用时间，降低毒副作用。 由于广谱抗肿瘤活性带来的非特异性是造 成毒副作用的主要原因，寻找在保留抗肿 瘤活性基础上具有低毒副作用的铂类抗肿 瘤药物已成为当前的主要研究方向。 药物的研发转向注重药物运输靶向介质，研究 者可从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、 外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的 新型铂类药物。
卡铂(CBP)，于20世纪 80年代在美国合作开发， 是唯一进入临床的铂络 合物。卡铂与顺铂相比 水溶性好，毒副作用低。 临床上是治疗多种癌症 如NSCLC、SCLC、卵 巢癌等多种癌症的首选 药物。
奥沙利铂(L-OHP)，是 第一个明显对结肠癌有 效及在体内均有明显抗 肿瘤活性的铂类药物。 与一二代相比，奥沙利 铂口服吸收好、无交叉 耐药性、抗肿瘤活性谱 广等有点。但其明显的 神经毒性使其应用受到 了限制。
奥沙利铂研究进展
机理开发特点优点厂商临床应用FOLFOX4 结肠癌直肠癌大肠癌不良反应耐药性解决方法市场新用途奥沙利铂(Oxaliplatin) 是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。
全称是草酸 - (反式 - L -1 ,2 - 环己二胺)合铂 ,是一个十分稳定的化合物 ,在水中溶解度为 8mg/ ml ,介于顺铂与卡铂之间。
通过构效关系、作用机制及体内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷(dach)为载铂配体的一类铂配合物, 不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用, 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。
其中奥沙利铂在抗癌活性及毒副作用等。
在一组小鼠白血病模型中 ,其抗肿瘤活性优于顺铂 ,对耐受顺铂的白血病模型L1210/ DDP也表现出活性 ,呈现良好的研究前景。
实验研究表明 ,奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株 ,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。
由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果 ,而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一 ,所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。
作用机理：作为第一个上市的dach 铂配合物抗癌药,奥沙利铂在临床上未显示与顺铂或卡铂有交叉耐药性, 提示该药可能具有与顺铂或卡铂不同的作用机制。
研究表明, 奥沙利铂的主要靶分子亦为DNA。
与顺铂相似, 奥沙利铂与DNA形成的加合物也主要为Pt-GG 和 Pt-AG 链内交联体〔8〕。
在溶液中, 顺铂与DNA 形成加合物的比率比奥沙利铂高得多, 表明在溶液环境下二者与DNA 之间的反应性有较大差别。
但是,这种差别在细胞中却较小, 提示可能有某种细胞机制及(或)化合物促进了加合物的形成。
Legallicier 等〔 9〕发现, 与顺铂相比, 奥沙利铂具有更强的DNA 合成抑制作用。
当奥沙利铂与顺铂的浓度分别为 1 和 1.32 mol·L -1时, DNA合成分别减少了28%和15. 6%。
铂类金属配合物抗癌药物
卡铂
第三代铂类抗癌药物 奥沙利铂
第四代铂类抗癌药物 （未进入临床）
双环铂
奈达铂
第一代铂类抗癌药一顺铂【顺-二氯二氨合铂(Ⅱ)】，缩写为 DDP或CDDP（Ⅱ）。
顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好， 也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、 脖子、食管的癌症以及小细胞肺癌.另 外它还可以和依托泊苷、博来霉素、 阿霉素以及5-氟尿嘧啶合用来治疗头 部、颈部的癌症以及胃癌.
金属铂的配位理论
从金属铂原子到金属铂离子(Ⅱ)，外层电子结
构由5d96s1变为5d8后，有6s空穴和5d成单电子， 而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电子正 好与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳定的 络合物.顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌吟和腺 嘌吟（主要是鸟嘌呤）的N7原子络合，形成链 内或链间化合物（主要是链内化合物） ，从而 阻止癌细胞DNA的复制.
奥沙利铂的作用机理与顺铂相似，卡铂的作用机理仍在 争议中。
双环铂
“双环铂”在管忠震教授主持下， 由中山大学肿瘤防 治中心一一国家抗肿瘤药物临床试验研究中心完成了I 期临床，证明本品安全性良好,其胃肠道反应及肾毒性 低于顺铂，其血液毒性低于卡铂。蛋白结合率低,双环 铂注射人体内后，90%药物以游离形式存在消除半衰期 长。双环铂有可能取代同类抗癌药的地位。该项目目前 二期临床试验已经接近尾声，初步统计有效率达58.4% ， 比目前国际上同类药物有效率高出25%。目前“双环铂” 已准备进入Ⅲ期临床。“双环铂”列入国家“863”计 划的原始创新I类抗癌新药。
第四代铂类抗癌药一双环铂
双环铂是铂类药物的第四代产品，能区别是正常细胞还是发生 癌变的细胞，似"巡航导弹"一样，在人体内高度选择性杀死癌 细胞，而不伤害正常的组织， 副作用是顺铂的二十二分之一。
《铂类药物的新进展》课件
铂类药物的耐药性研究
耐药性是铂类药物面临的重要问题，也是制约其临床应用 的关键因素。
研究铂类药物的耐药性机制，有助于深入了解肿瘤细胞对 铂类药物的抵抗机制，为克服耐药性提供理论支持。
目前，针对铂类药物耐药性的研究主要集中在药物外排、 DNA修复、细胞凋亡等方面，通过这些研究有望发现新的 药物作用靶点或逆转耐药的方法。
03
深入探究铂类药物的作用机制，为新药研发提供理论支持。
铂类药物的发展前景
铂类药物的市场前
景
随着癌症患者的不断增加，铂类 药物的市场需求将会持续增长， 为铂类药物的发展提供了广阔的 市场前景。
铂类药物的创新发
展
随着科技的不断进步，铂类药物 的创新发展将更加迅速，为癌症 治疗提供更多选择。
铂类药物的国际化
详细描述
铂类药物的发展始于20世纪60年代，最早的铂类药物顺铂被发现具有抗癌活性。随后，卡铂等第二代 铂类药物相继问世，其疗效和安全性得到了提高。近年来，随着对铂类药物作用机制的深入了解，第 三代铂类药物如奥沙利铂等被开发出来，进一步提高了抗癌活性和特异性。
铂类药物的应用领域
总结词
铂类药物主要用于治疗多种实体瘤和血 液系统肿瘤，如卵巢癌、肺癌、结直肠 癌等。
03
提高癌症患者的生 存率和生活质量
随着铂类药物的不断发展和优化 ，将有助于提高癌症患者的生存 率和生活质量。
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发展
随着国际交流的加强，铂类药物 的国际化发展将更加广泛，为全 球癌症患者提供更好的治疗服务 。
铂类药物对未来医学的影响
01
促进个性化治疗的 发展
铂类药物在不同类型的癌症中表 现出不同的疗效，有助于推动个 性化治疗的发展。
铂类金属抗癌药物的研究进展
文章编号 1000-5269(2003)02-0209-06铂类金属抗癌药物的研究进展郭建阳1,郑念耿2(1.贵州大学化学系,贵州贵阳 550025;2.安徽全椒古何中学,安徽全椒 2395411)摘 要 铂类金属抗癌配合物的研究始于1969年,经过30多年的发展,取得了重大进展。
顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了一场新的革命,几种新型的铂类抗癌药物已推出。
作者综述铂类金属抗癌药物的历史、现状、发展及其作用机理。
关键词 顺式铂配合物;反式铂配合物;抗癌药物;机理中图分类号 O614.829+6; 文献标识码 A0 前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B .和Ca mp V .发现顺铂具有抗癌活性以来,铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展[1]。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WH O 对上百种治癌药物进行排名,顺铂的综合评价(疗效,市场等)位居榜前,列第2位。
另据统计,在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。
顺铂和卡铂所获得的成就,极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选,其中的28个化合物进入临床研究,有4个化合物已获得批准进入市场,还有2～3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
1 顺式构型的铂类抗癌药物1.1 第—代铂族抗癌药物———顺铂(Cisplatin )顺铂(Cisplatin )是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,分子式是cis -Pt [(NH 3)2Cl 2],相对分子质量为300。
其结构式为:顺铂是最经典的无机配合物,1965年美国生理学家Rosenberg B .等在研究电磁场作用下微生物的生长情况时偶然发现其抗癌作用,Rosenber g 意识到了潜在的科学意义。
目前它已成为治疗癌症最有效的药物之一。
其特点是:抗癌作用强,抗癌活性高;与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床的联合用药。
铂类金属抗癌药物的研究进展.
铂类金属抗癌药物的研究进展化学化工学院化学系021131097 魏永懿前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。
另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。
顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。
1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。
1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。
其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程事情发生在1965年。
一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。
他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。
首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。
实验开始了。
当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。
它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。
铂药研究
1.1铂类金属抗肿瘤药物的历史和发展铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌等六个元素，它们以其独特和卓越的物理化学性质，一直在高新技术领域发挥着不可替代的作用，被喻为“现代工业的维他命”（1）。
1962年美国生理学家B.Rosenberg教授和L.V.Camp博士在一次偶然的实验中观察到铂电极对大肠杆菌的分裂有强烈的抑制作用，由此启发，1965年发现了顺铂（顺式-二氯二氨合铂）的抗肿瘤活性（2）。
1978年顺铂首先在美国批准临床应用，并以其卓越的疗效和独特的作用机理成为治疗癌症药物中的佼佼者。
由于和其它的非铂抗肿瘤药物不存在交叉耐药性，现在临床采用的联合化疗方案中，70％~80％的方案以顺铂为主或有顺铂参与配伍。
作为第一个用于治疗癌症的无机物，顺铂抗肿瘤作用的发现和广泛应用不仅给抗癌药物的研究带来了一次革命，也直接导致了一门新兴学科——生物无机化学的产生和发展（3）。
顺铂虽然有强大的抗癌活性，是一个高效广谱的抗癌药，但同时也表现出很多不足，如毒副作用大，主要表现为严重的肾毒性和肠道反应。
为此各国研究人员先后合成了近3000多种铂类的配合物进行筛选，最终由美国的Squibb-Bristol Myer、英国癌症研究所和Johnson Matthey公司合作开发了第二代铂族抗癌药物1，1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂（Ⅱ）（卡铂）。
卡铂在结构式中引入了亲水性的1，1-环丁烷二羧酸根作配体，与顺铂相比主要有以下特点：1、化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；2、毒副作用低于顺铂。
3、作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗；4、与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以联合用药（4）。
由于卡铂在非血液系统方面的毒性低，更容易为患者，特别是西方患者所接受，近几年世界各国对卡铂的临床研究日益增多，卡铂与其他种类的抗癌药物的联合化疗方案越来越受到重视。
卡铂于1986年在英国上市，并在世界各国陆续得到批准。
1990年卡铂在我国获准上市，其优良的用药特性得到充分的验证和发挥。
铂类抗肿瘤药物的研究论文(共2篇)
铂类抗肿瘤药物的研究论文（共2篇）本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！第1篇：铂类抗肿瘤药物的研究展望自从1965年美国Roseberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物的结构和药理作用认识的进一步深入，新的高效低毒，具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。
1经典铂类抗癌药物第一代铂类抗癌药物-顺铂：它是最经典的无机铂类配合物，属周期性非特异性抗肿瘤药。
据有抗瘤谱广，对乏氧细胞有效的特点。
本品在细胞低氧环境中迅速离解，以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合（主要靶点为DNA）形成链间，链内交联或蛋白质DNA交联，从而破坏DNA的结构和功能。
现在临床采用的联合化疗方案中有70%-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍，是治疗癌症的首先药物之一。
但是，由于它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包括肾毒性，耳毒性，神经毒性及肠道毒性。
2第二代铂类抗癌药物奥沙利铂：它是一个十分稳定的化合物，在水中溶解度为8mg/ml，介入顺铂与卡铂之间。
作为第一个上市的二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，它不仅改善了顺铂与卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株具有活性。
奥沙利铂活性与顺铂相似，其主要靶分子亦为DNA，也是与DNA形成加合物。
天然抗肿瘤药物与铂类抗肿瘤药物：在我国，中药文化博大精深，结合我国的特点，将中药的有效成分与铂结合，合成新的抗肿瘤药物也是一种新的思路。
斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。
味辛性湿，有大毒，归肝，胃，肾经，主产于江苏，河南，山东，辽宁等地，夏秋二季捕捉，闷死或烫死，晒干。
具有破血消症，攻毒蚀疮，引赤发泡之功。
它主要含斑蝥素，还含蚁酸，油脂色素等成分。
它是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗肿瘤的主要有效成分为斑蝥素，它能抑制Hela细胞和人食管癌.贲门癌.胃癌.乳腺癌.纤维癌.何杰金氏病.肝癌.肺癌及脾肉癌细胞的代谢。
铂类抗肿瘤药物研究进展
2.1.1 合成路线
O
H3N
Pt
H3N
I
Ag
＋
I
Ag
O
C
O
C
O O
H3N
Pt
H3N
O
C
O
C
O
＋ AgI
2.1.2 药理毒理
卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA，主要与细胞DNA的链间及链内交联， 破坏DNA而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好， 溶解度为16 mg/mL，比顺铂高16倍；除造血 系统外，其他毒副作用低于顺铂。
H 3N
Pt
H 3N
I
I 顺式
AgNO 3 ，30～40℃，15min 然 后 降 温 至 30℃ ， 振 荡 1h
H 3N
I
Pt
（ N O 3） 2
H 3N
I
KCl 30～ 40℃ ， 12～ 13m in
H 3N
Pt
H 3N
Cl
Cl 顺 式
1.1.2 药理毒理
顺铂为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主 要作用靶点为DNA，作用于DNA 链间及链内 交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制， 或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性 药。
3.1.3 药代动力学
以130mg/m2的剂量连续滴注2小时，其血 浆总铂达峰值5.1±0.8mg/mL/h，模拟的曲线 下面积为189±45mg/mL/h。当输液结束时， 50％的铂与红细胞结合，而另外50％存在于血 浆中。25％的血浆铂呈游离态，另外75％血浆 铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于 给药第五天后稳定于95％的水平。药物的清除 分为两个时相，其清除相半衰期约为40小时。 多达50％的药物在给药48小时之内由尿排出。 在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清 除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需 要调整用药剂量。
铂类抗癌药物作用机制研究进展
铂类抗癌药物作用机制研究进展摘要铂类抗癌药物是一类常用于治疗多种恶性肿瘤的化学治疗药物，其抗肿瘤作用主要是通过与DNA结合，干扰DNA合成和复制，引起癌细胞凋亡或停止分裂，达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。
本文综述了铂类抗癌药物的药理学特点、作用机制以及与肿瘤细胞和免疫系统的相互作用，旨在为铂类抗癌药物的临床应用提供参考和指导。
关键词：铂类抗癌药物；DNA结合；抗肿瘤作用；免疫治疗AbstractPlatinum-based anticancer drugs are a type of chemotherapy drugs commonly used to treat various malignancies. Their anti-tumor effect is mainly achieved by binding to DNA, interfering with DNA synthesis andreplication, leading to apoptosis or mitotic arrest of cancer cells, and hence inhibiting tumor growth and spreading. Inthis paper, we review the pharmacological characteristics, mechanisms of action, and interaction with tumor cells and immune system of platinum-based anticancer drugs, aiming to provide reference and guidance for their clinical application.Keywords: platinum-based anticancer drugs; DNA binding; antitumor effect; immunotherapy1. 引言铂类抗癌药物是临床上常用的一类化学治疗药物，包括顺铂（cisplatin）、卡铂（carboplatin）和奥沙利铂（oxaliplatin）三种，它们具有较广泛的抗肿瘤活性，可用于多种恶性肿瘤的治疗，如卵巢癌、某些肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌和黑色素瘤等。
铂类抗肿瘤药物研究进展
国匾艘瘤堂苤盍！塑！生！旦筮！ｉ鲞箜！塑！！坐Ｑ！！！！：！！Ｐ！！些笪！Ｑ！！：！！！：！ｊ：盟！：！铂类抗肿瘤药物研究进展叶瑞萍杨扬综述陈振东审校【摘要】奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用，其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。
此外，尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物，也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。
目前的研究主要是通过改良顺铂、卡铂的结构和探索结构全新的铂类化合物，以达到提高患者生活质量、延长生存时间的目的。
铂类化合物在细胞毒药物中仍然占有重要的地位和良好的应用前景。
【关键词】抗肿瘤药；铂化合物；肿瘤【中图分类号】Ｒ７３０．５０【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７３．４２２Ｘ（２００８）０９．０６７４，０４ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｌａｔｉｎｕｍａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓＹＥＲｕｉ—ｐｉｎｇ，ＹＡＮＧｙ０略ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏ—ｇＹ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ２３００２２，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎａｒｅｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｓｎｅｗａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓａｇａｉｎｓｔａｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ，ｗｈｉｃｈａｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｂｒｏａｄｅｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｓｐｅｃｔｒｕｍ，ｈｉｇｈｅｒａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｌｅｓｓｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｎｏｃｒｏｓｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｐｌａｔｉｎｕｍｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｔｈｅｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒｐｌａｔｉｎｕｍｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄｏｔｈｅｒｓａｒｅｂｅｉｎｇｓｔｉｌｌｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｔｅｓｔｅｄ，ｗｈｉｃｈａｌｓｏｓｈｏｗｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｈｉｇｈｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｒｅｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｏｎｒｅｆｏｒｍｉｎｇｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄｅｘｐｌｏｒｉｎｇｐｌａｔｉｎｕｍｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｏｔａｌｌｙｎｅｗｓｔｒｕｃｔｕｒｅｔｏｉｍｐｒｏｖｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｎｄｐｒｏｌｏｎ—ｇｉｎｇｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｌａｔｉｎｕｍｃｏｍｐｏｕｎｄｓｓｔｉｌｌｈａｖｅｅｘｃｅｅｄｉｎｇｌｙｖｉｔａｌｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙａｐｐｌｉｃａ—ｔｉｏｎｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｉｎｃｙｔｏｔｏｘｉｃｄｒｕｇｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｅａｇｅｎｔｓ；Ｐｌａｔｉｎｕｍｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ铂类抗肿瘤药物主要通过在脱氧核糖核酸链上形成链内交联、链间交联，破坏ＤＮＡ功能，阻止ＤＮＡ复制发挥抗瘤作用，属于细胞周期非特异性药物，虽然铂类重金属化合物抗肿瘤作用机制类似，但不同铂类化合物的适应证、毒性反应不尽相同。
铂类金属配合物抗癌药物
顺铂的作用靶点
顺铂攻击的主要靶点是DNA，它与细胞核内基 因DNA的结合决定了其抗癌活性，并且这种结 合会干扰正常DNA复制，最终引起癌细胞死亡。
然而，由于缺乏组蛋白的线粒体DNA与顺铂形 成大量络合物，使线粒体不能完成核苷酸切除 修复，即移去顺铂DNA络合物 ，所以线粒体 DNA也许是顺铂重要的药理靶点之一.
第二代铂类抗癌药一卡铂【顺式1， 1 环丁烷二 酸二氨合铂(Ⅱ)】，缩写为CBP。
为了克服顺铂在临床上的缺点（主要指顺铂的毒性和水 溶代谢问题），人们研制了第2代铂类抗癌药一卡铂。
卡铂的特点有： 〖1〗化学稳定性好，水中溶解度是顺铂的16倍; 〖2〗毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制； 〖3〗作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的
奥沙利铂，奈达铂
奥沙利铂【反式-l-1，2-环己烷二胺合铂】，缩写为l-OHP。是 第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的 铂类抗肿瘤药物，对治疗中晚期（直）肠癌有很好的疗效。其 水溶性高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂和卡铂耐药性交叉度低。
奈达铂【顺式-乙醇酸-二胺合铂(Ⅱ)】，缩写CDGP，可用于治 疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、治 宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制 导致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液毒性比顺铂 高肾毒性和胃肠道副反应有所下降。
铂类金属配合物抗癌药物
近代无机与实验方法课程演示文稿
20世纪60年代，美国密执安州立大学教授在研 究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂 有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿 瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络 合物抗癌作用研究的新领域.
铂类抗癌药物发展进程
第一代铂类抗癌药物
铂类药物的研究新进展
国外正在进行/刚结束的奈达铂研究
A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004. To evaluate the efficacy and safety of Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2092-6 This combination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC.
For esophageal cancer
①Study of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） ②Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908
不同栓塞材料加载铂类化疗药物研究进展
用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小 细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸 癌、卵巢癌、子宫颈癌
主要是骨髓抑制；主要为血小 板下降 胃肠道及耳、肾毒性明显低于 顺铂
与氨基糖苷类抗生素及万古霉素合用 时对肾功和听觉器官的损害可能增加
各种铂类药物的临床应用汇总
第三代：奥沙利铂、洛铂
奥沙利铂的化学结构
• 二氨基环己烷取代两个氨基，和 DNA形成结构不同的复合物
铂类药物作用机制
铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞 DNA，包括 4 个过程： ①跨膜运转进入细胞； ②在细胞内发生离解反应生成水合配离子； ③向靶 DNA 迁移； ④与 DNA 配位形成Pt-DNA 加合物，使 DNA 的合成受阻
各种铂类药物的临床应用汇总
第一代：顺铂 DDP
300 至 500 µm CSM 中为 20 分钟。
Han et al，2019，Technology in Cancer Research & Treatment
CalliSpheres加载奥沙利铂体外研究
载有奥沙利铂的 CSM 的药物释放曲线
• 加载 20 mg 奥沙利铂，快速释放，释放时间不足2h • 血清环境不影响药物药物
不同栓塞材料加载铂类化疗药物研究进展
铂类药物的发现
首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象
实验:电场对细菌生长的影响
美国 Rosenberg
20世纪60年代
揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕
铂类药物的发展简史
其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性 2）克服DDP在治疗过程中的耐 药性 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱
烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯
离子，水溶性约为顺铂的17倍。
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铂类金属抗癌药物的研究进展化学化工学院化学系021131097 魏永懿前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。
顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。
1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。
另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。
顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。
在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。
展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。
1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。
1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。
其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。
铂类抗癌物质的发现过程事情发生在1965年。
一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。
他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。
首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。
实验开始了。
当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。
它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。
用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。
这意味着茵体产生了病态。
这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。
是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。
他们分别研究了这些影响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。
会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。
这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。
显然，产生了氧化性的电解产物。
用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。
那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。
反过来，他们向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。
事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。
疑自山穷水尽的境地，往往绕过一重山后，又展现了辖然开朗的境界。
事物的发展也正是如此。
卢森堡及同事们干脆把“C”培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行电解，发现由含有C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到ClO-与氮氧化物的存在。
这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。
在通常条件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看，电解氧化后的铂离子(Pt2+和Pt4+)却又是极强的络合物形成体。
在上述电解条件下电解2小时，金属铂在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。
实际上，在电解后的培养液中，测得氮铂酸的浓度为8ppm。
同样，如果在培养液中加入10 Ppm氮铂酸铵，无需进行电解，既能促使大肠杆菌丝状生长。
至此，真相终于大白，铂化学的“惰性”的假面具，掩盖了具有生物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。
以后又发现，培养液在电解后放置2—3天，则变得具有更大的生物活性。
用光谱和离子电泳研究表明，这是由于发生了下述光化学反应的缘故：(NH4)2PtCl6-->cis-(NH4)2PtCl4及其光化学反应的最终产物-顺式二氯二氨合铂cis-(NH4)2PtCl4才是真正的主要生物活性物质。
顺铂络合物抑制细胞分裂的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分裂，从而使无法控制的癌体停止发展呢？卢森堡旋即用cis-[Pt(NH3)2Cl2],cis-[Pt(En)Cl2)和cis-[Pt(En) Cl4](其中En代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210作动物实验，结果十分令人鼓舞，老鼠体内的肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。
随后一系列的动物和临床实验表明，它们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。
就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚露出一丝缝阳光时，在人们坚持不懈的努力下，终于顶开了这扇大门，无机络合物开始进入抗配药物的行列，并且成为佼佼者。
抗癌机理顺式构型铂配合物的抗癌机理顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。
我国著名的生物无机化学家王夔院士曾提出金属-细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。
我校的郭子建研究了ZDO473这一代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物，并对其作用机理进行了大量的研究。
目前已初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于DNA。
每一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。
这四个步骤可由下图来表示：具体分述如下：1 跨膜运转铂类抗癌药物进人体内后，首先碰到细胞膜的障碍。
细胞膜具有脂质双层结构，而药物的透过是采用浓差扩散的方式。
扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定。
一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。
铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药物小，所以容易跨膜运转进入细胞。
2 水合解离顺铂类抗癌药进入细胞后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为： cis-[Pt(NH3)2Cl2]十H20---cis-[Pt(NH3)2(H20)2]2+十2Cl-而四价铂在细胞内很不稳定，会被细胞内的抗氧化剂还原成二价，再发生类似水合解离反应。
3 定向迁移首先 DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。
当顺铂水合解离形成[Pt(NH3)2(H20)2]2+后，受DNA的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。
4 与DNA的加合cis—[[Pt(NH3)2(H20)2]2+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。
当它到达DNA键时，DNA键的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成cis—[Pt(NH3)2]／DNA加合物。
加合作用改变了DNA正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
铂族抗癌药与其它抗癌药一样，影响DNA合成的作用是非特异性的。
但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，显示出药物的抗癌作用。
* 近年来人们开始注意到，虽然DNA是顺铂的关键靶位，但不是唯一的。
王夔等用实验证实了细胞膜是细胞外金属配合物进攻的前沿，膜结合分子是首先受到攻击的靶分子。
尽管目前还不能分辨顺铂与DNA以外靶位作用对于抗碗活性以及耐药性各方面的贡献如何，但已证明，顺铂在抑制癌细胞分裂与阻止癌细胞DNA合成中不是单一关系。
人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性．但是，近来研究发现，一些反式构型的铂配合物显示了良好的抗癌活性。
当cis—[PtCl2(NH3)2]中的NH3被其他配位体如吡啶，奎宁，亚胺基醚、RNH2等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过了顺铂。
众所同知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。
从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与DNA的作用有关。
但是，Beusiche M．V．等认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，对抗顺铂细胞胞毒性的持久度及用NCl比较程序独立分析支持这种观点。
影响胞毒性和细胞内抗顺铂的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。
铂类抗癌药物1 顺铂顺铂名为顺式一二氨二氯合铂(H)，又称顺氯氨铂，最早于1844年制得，1898年分离得到其顺反异构体。
到1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。
1969年，顺铂开始应用于临床。
顺铂的特点主要有：(1)抗癌作用显著，抗癌活性强。
(2)毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。
(3)与其它抗癌药物较少产生交叉耐药，有利于临床联合用药。
顺铂从应用之初发展到现在，经历了3次大的波折。
第1次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使得临床研究一度中止。
1976年，纽约的两家研究机构指出，通过水化或使用利尿剂可以大大地缓解顺铂的肾毒性。
这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一大步。
第2次是在一段时间内，顺铂的应用被局限于阜九癌、卵巢癌等少数几个癌种之中。
1976年开始的顺铂与其它药物(5—氮尿嘧啶等)联合治疗中、晚期肿瘤的研究发现，顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率，而且扩大了抗癌诺，由此巩固了顺铂在临床治疗中的地位。
第3次是顺铂投入市场后，碰到的最大问题是应用后引起的恶心、呕吐。
为此，许多患者拒绝应用顺铂，其临床应用在20世纪80年代初期一度出现徘徊。
而后出现的昂丹司琼可减轻顺铂引起的恶心、呕吐，且不会(或者很少)由于其应用而引起一些不良反应。
最近又有报道用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐，结果多数患者在第一个疗程内即可达到100％的效果。
因此，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。