肠道干细胞与肠道损伤修复的研究进展

肠道干细胞与肠道损伤修复的研究进展

耿艳霞

【摘要】The intestinal mucosa epithelial cells are constantly self-renewing for a life time, this is realized by the stem cells through their continuous proliferation, differentiation and ultimate replacement of the lost epithelial cells. This dynamic balance plays an important role in normal intestine integrity maintenance, as well as intestinal restoration after injury. Right now, there is a lack of effective treatment after mucosal damage. In the natural wound repair process, intestinal stem cells (ISC) divide faster, and promote the restoration procedure. Understanding the biological characteristics of ISC such as its location, molecular marker, and mechanism of proliferation and differentiation, is meaningful in promoting the intestine structure and function regaining after injury.%肠黏膜上皮细胞终身不断自我更新,这一过程须凭借肠道隐窝干细胞(intestinal stem cell,ISC)持续增殖、分化,取代终末分化细胞来完成.这种动态平衡在正常肠道结构和功能的维持以及肠道损伤后的修复过程中起着重要作用.目前肠道黏膜损伤尚缺乏有效的治疗手段,ISC在肠道损伤后分裂加快,促进了损伤修复.了解ISC的相关生物学特性,例如定位、标记、分裂分化机制等对于促进肠道损伤后结构与功能的完全修复有着重大意义.

【期刊名称】《医学研究生学报》

【年(卷),期】2013(026)002

【总页数】5页(P181-185)

【关键词】肠道干细胞;定位;分裂;分化;损伤修复;信号通路

【作者】耿艳霞

【作者单位】210002,南京,南京大学医学院临床学院(南京军区南京总医院)解放军普通外科研究所

【正文语种】中文

【中图分类】R730.53

0 引言

肠道上皮是成年哺乳动物机体代谢最活跃的场所，也是自我更新最快的组织之一。肠道干细胞是位于肠道隐窝的一类成体干细胞，具有干细胞活性，能够分化为吸收细胞，杯状细胞，内分泌细胞和潘氏细胞，不仅维持正常的生理功能，亦能修复损伤的肠道上皮，并与肠道肿瘤的发生发展密切相关。在肠道干细胞的体内外生物学研究中，其具体定位及特异性标记物的选择是制约其研究进展的障碍之一。

1 ISC的特性

干细胞必须至少具备2条基本性质:①长期的自身维持能力，即能够在长时间内(通常指有机体整个生存期)保持自身数量的稳定;②多潜能性，即能够多次分裂并产生相应组织不同种类的分化细胞。大多数成体干细胞都能产生多种细胞，但也有组织只产生一种子代细胞。干细胞的第1条性质最先得到了广泛应用，Shackleton等［1］发现，单个乳腺干细胞可以生长成为整个乳腺，单个毛囊干细胞起源的细胞也可产生真皮、皮脂腺和毛囊［2－3］。为证明第2条性质，通常会对候选的干细胞群进行遗传学的原位标记(如转基因的角蛋白-15启动子)，以便对已修饰的干细胞及其子代进行观察，还可同时证明干细胞的自身维持能力及多潜能性［4］。

在许多组织中，是无法用上述技术来分离或标记成体干细胞的，于是，另一种替代标记物——标记保留细胞(label-retaining cell，LRC)应运而生。这一标记的理论基础如下:干细胞是倾向于静止的;当发生严重的组织损伤时，有丝分裂激活，干细

胞的直系子代细胞(TA细胞)快速增殖，很快将渗入的标记DNA稀释，而倾向于静止的干细胞相对来说便保留了 DNA标记，称为标记保留细胞。Cairns［5］在1975年提出了“不死链”假说，他推测，干细胞的分裂是不频繁的。当发生分裂时，干细胞产生一个进入快速循环周期的子代TA细胞，TA细胞经过数次分裂最

终分化为各种组织细胞，而另一个子代细胞代替原来的干细胞，这种分裂方式称为“不对称分裂”。干细胞倾向于保留旧的DNA链，而把新合成的链贡献给快速增殖的子代TA细胞。这一假说一直是学术争论的焦点，其分子机制至今也无法确认［6－7］。然而，研究者们也提出了一些反证，比如，果蝇的干细胞就有着活跃

的循环周期［8］;造血干细胞并非是非对称分裂［9］;有些终末分化细胞(如巨噬细胞)根本不分化，却可以比干细胞更好地保留DNA标识;胚胎干细胞是快速循环的

细胞，但在适当的培养条件下并不能发生非对称分裂。所以，DNA的标记保留并不是很好的替代标记。

2 肠道上皮的自我更新

在肠道表面，排列着许多由单层柱状上皮细胞折叠而成的隐窝。每个绒毛周围大约有6个隐窝，每个隐窝大约包含250个细胞。除了潘氏细胞，所有隐窝细胞都在

成熟过程中向肠腔方向不断移行，各细胞的位置即大致对应于其在成熟中的时期，终末分化而有功能的细胞大多分布在小肠绒毛周围或结肠隐窝顶端。成熟的上皮细胞逐渐衰老而脱落入肠腔，同时，隐窝中低段细胞持续补充并替代这些脱落的细胞，维持着动态平衡。在小鼠，肠道上皮每5天更新1次，每个隐窝每天产生约300

个细胞［10］。快速增殖的祖细胞每12～16小时分裂1次，于隐窝内停留48～72 h后，在向肠腔方向移行过程中约分裂6次，到达隐窝-绒毛交界处时开始快速