新版GMP之确认与验证

称量/确认 过筛 干混 制粒 干燥
整粒 润滑/混合
灌胶囊
辅料
压片 包衣
溶剂 配液
经典工艺流程
配料
Scale
过筛
确定批次量
过筛
混合 整粒
空气
沸螣 床干燥器
Air
终混
压片
包衣
包装
工艺参数与质量指标
干混工艺
▪ 工艺目的：使API主药均匀混合，辅料的混合均匀性（缓控释），有
色物料的均匀性
▪ 质量指标：均匀性 ▪ 工艺参数：混合速度，混合时间 ，加料顺序，温湿度等 ▪ 检查方法：化学检查，目视检查
▪工艺验证
工艺验证主要集中在
大部分依然属于传统阶段
▪ 引入新产品，新工艺 ▪ 工艺或其它潜在影响产品质量的因素发生重大变更
工艺验证当下常见原则
工艺验证的前提条件
1. 厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。 2. 相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训。 3. 检验仪器和检验方法经过验证。 4. 相应计算机系统得到确认。 5. 工艺流程已确定，各项工艺参数已确定 6. 物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。 7. 具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。
设计确认
▪ 了解新的或改造的厂房、设施、设备预定用途，以此制定用户需求标准
▪ 依赖于用户需求制定后续确认方案
▪ 供应商合作至关重要
▪ 提供设计方案 ▪ 讨论定制要求 ▪ 保持连贯性
20% 的金钱投入 80%的后续影响
▪ 书面确认设计符合要求
▪ 风险管理中的DFMEA，合理管理残余风险 ▪ 有时可以有效确定后续的验证计划
工艺参数与质量指标
流化床干燥
▪ 工艺目的：将颗粒干燥到一定水分 ▪ 质量指标：水分含量，水分均匀度 ▪ 工艺参数：进风温度，进风量，产品温度，干燥时间，干燥终点判断 ▪ 检查方法：物理检查
工艺参数与质量指标
整粒
▪ 工艺目的：获得一定粒度分布的颗粒， ▪ 关键质量指标：颗粒粒度 ▪ 工艺参数：筛网目数，加料速度，整粒刀转速 ▪ 检查方法：物理检查
▪ 运输商的质量管理 ▪ 运输方式(空运、海运、陆运) ▪ 运输路径的风险（盗窃，替换、雨季）
清洁验证
考虑清洁流程去除活性物质、清洁剂和微生物污染的有效性。 非常科学的一个工作，需要充分考虑设备、产品特性 目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用 科学地制定科接受标准 评价连续生产的累积效应 （清洁保留时间，连续生产时间，最大生产
确认与验证
2016-05
目录
▪ 验证的发展 ▪ 中国GMP附录
▪ 产品生命周期和验证与确认 ▪ 验证主计划 ▪ 验证文件 ▪ 确认 ▪ 工艺验证 ▪ 运输确认 ▪ 清洁验证 ▪ 再确认和再验证
▪ 工艺验证解读
验证的发展
▪ 1965年-1975年 美国市场大容量注射液市场召回超过600起，54人死亡 ▪ 败血症案例引起FDA特别工作组调查 ▪ 1976年6月1日 FDA 大容量注射剂GMP规程草案， 首次将验证以文件
2015年5月26日颁布，2015年12月1日正式实施 最新世界法规动向接轨，例如ICH Q10，欧盟附录15 与制药行业质量管理体系有机结合，提出多个新的理念
▪ 产品生命周期和验证与确认 ▪ 验证主计划 ▪ 设计确认 ▪ 持续工艺确认 ▪ 运输确认
产品生命周期– ICH Q10
验证与确认
验证与确认
验证主计划
▪ 确认与验证活动都应当是事先计划的活动，而非滞后的利用数据来证明 ▪ 一个清晰的验证主计划有利于澄清原则，责任，文件要求等等。 ▪ 有时候验证主计划相当于验证管理指南 ▪ 通常一个年度验证主计划中的验证活动包括
▪ 已知需要进行的再验证活动，例如无菌再验证 ▪ 已知将要发生的新的项目或者重大变更
▪ 验证主报告需要提供该公司是否持续符合验证状态的结论
验证主计划
▪ 对于产品设备多样化或者项目复杂时，一个结构化的验证主计划是非常
重要的
▪
验证文件
▪ 提供文件性的证据依然是验证与确认最重要的核心活动之一 ▪ 确认与验证方案应当预先经过审核和批准。 ▪ 确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。 ▪ 验证表格中核心的内容
形式载入GMP
▪ 验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于
计算机系统等新技术的验证要求
▪ 2011年1月25日 FDA 颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工
艺验证，从产品研发到商业化生产
▪ 欧盟附录15， WHO GMP ▪ 中国2010版GMP
中国GMP确认与验证附录
艺遭遇失败，此时非常重要的是进行偏差调查
▪ 根本原因分析 ▪ 工艺变化带来 ▪ 其它现有工艺因素
▪ CAPA ▪ 保持现有工艺 ▪ 需要重新调整工艺
验证的发展-贯彻产品生命周期的工艺验证体 系
▪ 产品设计阶段：需要通过该阶段研发，中试放大中获得的知识，从而确
定商业生产工艺参数
▪ 产品工艺验证阶段：该阶段通过对于工艺设计的确认来证实该工艺是否
工艺参数与质量指标
终混
▪ 工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀
分布的颗粒
▪ 质量指标：主药含量均匀度，颗粒流动性 ▪ 工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序 ▪ 检查方法：物理检查，化学检查
工艺参数与质量指标
压片
▪ 工艺目的：获得符合设定标准的片剂 ▪ 质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，溶出，含量，含
设备保留时间）
再确认和再验证
关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期
效果。例如无菌工艺
利用质量体系收集各类数据关注系统、设备的可靠性，关注趋势。
年度质量回顾 工艺能力分析
与变更控制紧密相连
中国GMP确认与验证附录小结
明确产品生命周期内的确认和验证概念 充分考虑质量管理体系要素 例如变更控制、偏差管理，风险管理 强调验证体系文件的完整性，进而强调制药企业知识管理体系的应用 引入工艺持续确认、运输确认等新的概念
一致
风险评估确定验证项目
质量 指标
安装确认
▪ ▪ 根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪
器的安装包括材质要求，焊接要求,斜度、走向等等
▪ 校验 （校验证书，数据） ▪ 文件归档 （设备档案） ▪ 备品备件
运行确认与性能确认
▪ 运行确认--确认运行参数正确并在设计范围内 ▪ 试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必
▪ 单剂量取样器
▪ 普通粉末取样器
新型检测手段
▪ UPLC ▪ NIR
▪ Raman
案例： 一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性
的方法
E2810 Bergum 判定方法 在一定 置信水平下，说明未来有多少可能性通过预设 的判定标准
其它
▪ 偏差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工
要wenku.baidu.com选择“最差条件”，
▪ 性能确认—确认设备符合预期的性能 ▪ 使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测
试过程中所需的取样频率。
确认与其他体系之间关系
工艺验证
▪ 生命周期内保持验证状态
▪ 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的
再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证 状态。不再提回顾性验证。
有能力持续生产。（传统的工艺验证）
▪ 持续工艺确认阶段：在该阶段，通过一个始终受控的正常商业化生产，
确保工艺得到持续保证。
成功的工艺验证体系
企业应该
▪ 理解变化的来源 ▪ 识别变化的存在和具体程度 ▪ 理解变化对于工艺的影响以及对于产品的影响 ▪ 通过与风险相对应的控制手段有效控制风险
将工艺验证视为理解工艺，认知工艺的一个过程
固体制剂工艺主要风险
▪ 工艺失败
----工艺处方缺乏研究 -----物料变化缺乏评估 -----员工操作细节不同
▪ 从而导致 • 可制造性失败（粘冲，裂片） • 均匀度失败 （外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致） • 稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）
经典工艺流程
粉末装袋 取样检验
活性成分
T2、M7
在混合结束后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部 的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3 倍片重
样品
▪ 取样数量确定，能够具有代表性 ▪ 取样器的选择 ▪ 样品储藏，转运 ▪ 样品转运 ▪ 测试样品的制备（称量，溶解）
注意取样失误的调查
取样器选择
持续工艺确认阶段
▪ 质量管理体系
▪ 变更控制体系 ▪ 工艺持续监控体系
工艺过程能力
纠偏预防体系 监控体系管理审核
发展的工艺验证
➢更代表逐步了解工艺的一个过程 ➢更代表持续优化工艺的一个过程 ➢体系化，科学化 ➢风险评估，统计学是重要的工具
风险评估
▪ 基于对于工艺的科学认识或经验 ▪ 基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果 ▪ 逐步理解关键工艺参数，关键质量指标的一个过程 ▪ 确定测试频率，测试项目，取样方案，取样位置的一个过程 ▪ 风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所
素没有变化。
▪ 要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数 ▪ 验证≠改进生产工艺的实验。
▪ 不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等 ▪ 验证不应成为不好工艺的借口。
工艺验证当下常见原则
保持原辅料的“验证”状态
▪ 供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况 ▪ 理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素 ▪ 理解原辅料质量关键指标的波动性 ▪ 控制真正重要的参数
尽量保持原辅料质量关键指标的稳定 适用于研发，技术转移，商业生产所 有阶段
一个传统的固体制剂工艺验证
固体制剂工艺主要特点
▪ 通常对于粉末作为加工对象 ▪ 通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐 ▪ 多数采用传统经典工艺 ▪ 通常涉及多个物料，物料之间相互影响 ▪ 通常处方，工艺依赖于经验进行设计 ▪ 有时需要超级操作工，生产过程望闻问切 很重要
▪ 知识管理的重要性 （CPP,CQA） ▪ 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产
和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行 更新。
▪ 同步验证 ▪ 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风
运输确认
▪ 新的概念关注运输的风险 ▪ 特殊要求的产品运输要求 ▪ 进一步了解整个运输的细节
床距离，包衣终点
▪ 检查方法：目视检查，物理检查
最重要的关键质量指标—含量均匀度
主要工序：
▪ 混合，压片
取样内容
▪ 取样位置 ▪ 频率 ▪ 取样量 ▪ 接收标准
最重要的关键质量指标—含量均匀度
取样侧面图
取样俯视图
T4
T1
T5
T3
T2
M9
M6
M8
M10
M7
B11
T4、M9
T5、M10、B11 T3、M8 T1、M6
量均匀度
▪ 工艺参数：预压力，终压力，压片机速度，加料形式 ▪ 检查方法：目视检查，物理检查，化学检查
工艺参数与质量指标
▪ 包衣 水性非功能性包衣 ▪ 工艺目的：获得色泽均一，达到设定颜色的由水性包衣膜覆盖的药片 ▪ 质量指标：包衣片外观 ▪ 工艺参数：进风量，进风温度，出风温度，喷雾速度，雾化压力，枪
Tips：不要忘记一些附属设备的验证
1. 与产品直接接触部件 2. 关键备品备件
▪ 冲头冲模 ▪ 筛网 ▪ 金属探测器 ▪ 加料器
工艺验证当下常见原则
▪ 进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性， ▪ 长久以来3批的概念是经常被认可的 ▪ 采用风险评估的方法来决定批次数，例如依赖于工艺能力指标 ▪ 连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因
工艺参数与质量指标
湿法制粒
▪ 工艺目的：获得良好结构的颗粒 ▪ 关键质量指标：颗粒形状 ▪ 工艺参数：加液速度（压缩空气压力），喷嘴位置，制粒时间，终点
控制参数
▪ 检查方法：目视
工艺参数与质量指标
湿磨整粒
▪ 工艺目的：将团块破碎，使颗粒流化干燥时取得较为一致的粒径 ▪ 质量指标：颗粒形状 ▪ 工艺参数：筛网目数，下料速度，湿磨刀转速 ▪ 检查方法：物理分析
▪ 测试项目与测试方法 ▪ 测试结果 ▪ 结论与签名
▪ 第三方提供的确认验证必须得到企业的审核、批准，确认方案、数据或
▪ 验证报告，偏差调查
确认
▪ 通常发生在FAT/SAT之后 ▪ 包括设计确认/安装确认/运行确认/性能确认 ▪ 清晰的用户需求标准至关重要 ▪ 更加清晰描述设计、安装、运行和性能之间的关系，需要连贯性