抗HER 作用机制
曲妥珠单抗
毒理研究
毒理研究
致癌作用、突变、对生育的损害
未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。
在标准 Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变 反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害 的证据。
曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中， 有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。
对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕 龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补 液研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg的25倍，未发现生育受 损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。
药代动力学
药代动力学
在群体药代动力学模型分析中，采用来自18项I、II和III期试验，接受赫赛汀静脉输注制剂治疗的1582例 受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线 性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌 （MBC/EBC）的线性清除率为0.127 L/日，胃癌为0.176 L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81 mg/日，米氏常数（Km）为8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62 L，胃癌（AGC）患者为3.63 L。
化合物简介
化合物简介
基本信息 中文名称：曲妥珠单抗 中文别名：曲妥单抗;群司珠单抗; 英文名称：Trastuzumab 英文别名：Herceptin ;Trastuzumab; CAS号：-69-1
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤生物学特性的深入理解，肿瘤靶向治疗已成为现代癌症治疗的重要策略。
针对HER2靶点的抗体药物研究已成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
本文将对针对HER2靶点的抗体药物研究进行综述，探讨其发展历程、现状以及未来前景，以期对肿瘤靶向治疗的研究和应用提供有益的参考。
我们将简要介绍HER2靶点的基本概念和重要性，随后将重点介绍针对HER2靶点的抗体药物的研究进展，包括其作用机制、临床应用以及存在的问题和挑战。
我们将对针对HER2靶点的抗体药物未来的发展方向进行展望，以期为肿瘤靶向治疗的进一步发展提供新的思路和方法。
二、HER2靶点抗体药物的发展历程自20世纪80年代以来，人类表皮生长因子受体2（HER2）一直是肿瘤研究的热门靶点，其在多种癌症类型中的过表达和预后作用被广泛认可。
HER2靶点抗体药物的发展历程是癌症治疗领域的一大进步，其发展历程可分为几个关键阶段。
第一代HER2抗体药物主要基于非特异性抗体，这些抗体能够与HER2受体结合，但亲和力较弱，且缺乏特异性。
尽管这些药物在某些情况下表现出一定的疗效，但由于其非特异性和低效性，它们并未能带来革命性的治疗突破。
进入21世纪，随着分子生物学和生物技术的快速发展，第二代HER2抗体药物应运而生。
这些抗体药物具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地针对HER2阳性肿瘤进行治疗。
其中最具代表性的药物是曲妥珠单抗（Trastuzumab），它于1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗的出现标志着HER2靶点抗体药物进入了一个新的时代。
近年来，随着免疫治疗和精准医疗的兴起，第三代HER2抗体药物开始崭露头角。
这些药物不仅具有更高的亲和力和特异性，而且能够与免疫细胞结合，增强免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，帕妥珠单抗（Pertuzumab）和阿多替尼（Ado-trastuzumab emtansine）等第三代HER2抗体药物已经在临床上取得了显著疗效，为HER2阳性肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
her2抗体原理
her2抗体原理HER2（human epidermal growth factor receptor 2），也被称为HER2/neu，是一种膜受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族的成员。
HER2的过度表达与多种癌症的发展和进展相关，特别是乳腺癌。
因此，HER2成为了一个重要的治疗靶点。
HER2抗体疗法是一种针对HER2高表达癌细胞的治疗方法，其原理主要包含以下几个方面。
1. HER2抗体通过结合HER2受体来抑制信号转导通路：HER2抗体（如trastuzumab）结合到HER2受体表面上，阻断了HER2和其他同源受体的二聚化过程，从而抑制了其信号转导通路的激活。
HER2信号转导通路是一系列激酶的级联反应，包括蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路和RAS/MAPK通路等，这些信号通路的异常活化会导致癌细胞的过度增殖和生存能力的提高。
通过抑制HER2信号转导通路，HER2抗体能够抑制癌细胞的生长和增殖。
2.HER2抗体通过ADCC效应破坏肿瘤细胞：动态单能抗体依赖的细胞毒性（ADCC）是HER2抗体的重要作用机制之一、ADCC是一种免疫细胞通过Fc受体识别并灭活被靶向抗体识别的细胞的机制。
HER2抗体通过结合到HER2肿瘤细胞表面上的抗原位点，使其与癌细胞与免疫细胞接触。
免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞），通过其Fc受体（如CD16）识别被结合HER2抗体识别的细胞，并释放细胞毒素，如穿孔素和格兰酶B，破坏癌细胞的结构和功能。
3.HER2抗体通过降解HER2受体抑制肿瘤维持：HER2抗体通过内化途径可以降解HER2受体。
当HER2抗体结合到HER2受体后，复合物会通过内化进入癌细胞内部。
在溶酶体中，HER2受体会被降解和消耗，从而抑制了HER2信号转导通路的进一步活化。
此外，通过内化HER2受体抑制了肿瘤维持，可减少肿瘤的体积和增殖。
4.HER2抗体通过免疫刺激活化免疫系统：HER2抗体的保护效应可以通过刺激免疫系统来实现。
常见的靶向治疗药物
⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：
甲磺酸伊马替尼〔Imatinib,mesylate,STI571> ： 商品名：格列卫〔美国称Gleevec,欧洲称Glivec 生产商：瑞士诺华〔Novartis
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物,是与ATP相关的选择性 Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂,能够与Abl激酶上的 ATP结合位点相互作用,从而阻止下游蛋白的磷酸化,用于 治疗慢性粒细胞白血病〔CML,单药有效率98%.
主要分子靶向药物的分类
1. 小分子表皮生长因子受体〔EGFR酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼 〔Gefitinib、埃罗替尼〔Erlotinib等.
2. 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗〔Cetuximab、帕尼单抗〔Panitumumab、 Matuzumab<EMD 72000>.
3. 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗〔Trastuzumab. 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼〔Imatinib、尼洛替尼〔Nilotinib、
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab>商品名：美罗华〔Mabthera 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏〔F.Hoffmann-La Roche
1997年11月26日上市,是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物.
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗.与CD20抗原特异性结合,诱导 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用〔ADCC和补体介导的溶细胞作用杀伤 靶细胞,从而抑制B细胞增殖,诱导B细胞凋亡,提高肿瘤细胞对化疗的敏 感性.
1、表皮生长因子受体〔EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼〔Gefitinib,ZD 1839 商品名：易瑞沙〔Irressa 生产商：英国阿斯利康〔AstraZeneca
乳腺癌的雌激素受体与HER表达
乳腺癌的雌激素受体与HER表达乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也可以发生在男性身上。
对于乳腺癌的治疗和预后评价，确定雌激素受体（ER）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达状态非常重要。
本文将重点讨论乳腺癌中ER 和HER2的表达特征及其与疾病预后的关系。
一、雌激素受体（ER）在乳腺癌中的表达雌激素受体是一种核受体，其在乳腺组织中的表达与乳腺癌的发生发展密切相关。
ER在乳腺癌中的存在率可以通过免疫组化等检测方法来确定。
根据ER的表达，乳腺癌可以分为ER阳性和ER阴性两种类型。
1. ER阳性乳腺癌ER阳性乳腺癌是指乳腺癌组织中存在ER的情况。
这种类型的乳腺癌对于内分泌治疗非常敏感，因为雌激素的作用对其有促进作用。
内分泌治疗可以通过抑制雌激素的合成或阻断ER信号传导来达到抑制肿瘤生长的目的。
因此，ER阳性乳腺癌患者可以获得更好的预后。
2. ER阴性乳腺癌ER阴性乳腺癌是指乳腺癌组织中不存在ER的情况。
这种类型的乳腺癌对于内分泌治疗不敏感，因为雌激素的作用对其没有促进作用。
因此，对于ER阴性乳腺癌，一般采用化疗、靶向治疗和放疗等综合治疗手段。
预后相对较差，容易出现复发和转移。
二、人类表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌中的表达HER2是一种与细胞生长和分化有关的受体酪氨酸激酶。
其在乳腺癌中的过度表达与肿瘤的发生发展密切相关。
HER2在乳腺癌中的存在率可以通过免疫组化等检测方法来确定。
根据HER2的表达，乳腺癌可以分为HER2阳性和HER2阴性两种类型。
1. HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌是指乳腺癌组织中存在HER2的情况。
这种类型的乳腺癌生长迅速，具有侵袭性和转移性特点。
然而，HER2阳性乳腺癌对于抗HER2靶向治疗非常敏感，可以使用HER2单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂等药物来治疗。
目前，抗HER2靶向治疗已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗手段。
2. HER2阴性乳腺癌HER2阴性乳腺癌是指乳腺癌组织中不存在HER2的情况。
肿瘤分子靶向治疗
80
Overall survival (%) R-CHOP 58%
60
40
CHOP 45%
20
0 0
p<0.007
1 2 3 4 5 6 7
Years
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 23:4117–26
曲妥珠单抗（赫赛汀）
作用机制：抗HER-2受体的单克隆抗体。 适应症：HER-2过表达的乳腺癌
EGF Pathway
EGFR family
EGFR
HER2
HER3
HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Pathway
Receptor specific ligands
EGF TGFα β-cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin NRGs β-cellulin HB-EGF
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-92
曲妥珠单抗联合化疗疗效总结
H+AC AC H+P P H+CT CT （n＝143） （n＝138） （n＝92 ） （n＝96） （n＝235） （n＝234）
mTTP ORR OS
7.8* 56* 26.8
贝伐单抗（癌思停，Avastin)
作用机制：重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制
人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 用法用量：推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉输注1次。 在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 临床应用： 转移性结直肠癌（联合5Fu+/-） 转移性乳腺癌（联合紫杉醇） 晚期、非鳞、无脑转移的非小细胞肺癌 最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口并发症，出血， 高血压危象，肾病综合症，充血性心力衰竭。
肺癌靶向治疗
NSCLC的分子靶向治疗
血管内皮抑素(恩度)
最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖 蛋白，具有抗血管生成作用。美国一家公司生产出重组人血管内皮抑制 素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了Ⅰ期和Ⅱ期 临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，Ⅲ期临床试验中途 停止。我国烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决 了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人 血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。
的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通 过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。 EML4-ALK 是新发 现的肺腺癌驱动基因。ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌 ，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变 的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他 性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
NSCLC的分子靶向治疗
（一）以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌靶向治疗 吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、西妥昔单抗(爱必妥)、
曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼(格列卫)。
（二）以血管生成为靶点的肺癌治疗 贝伐单抗(阿瓦斯汀)、血管内皮抑素(恩度)
（三）以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗：R115777 （四）棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因（ EML4-ALK）基因重组：克唑替尼，色瑞替尼、 alectinib 。
小分子化合物在肿瘤治疗中的作用和机制研究
小分子化合物在肿瘤治疗中的作用和机制研究肿瘤是人类面临的一大难题，虽然已经取得了一定的进展，但是肿瘤治疗仍然是一个全球性的挑战。
小分子化合物作为一种新型的肿瘤治疗药物，具有方便易行、无创伤、作用迅速等优点，得到了广泛的关注。
本文从小分子化合物的定义、分类、作用机制和研究现状等方面进行阐述，旨在增加人们对小分子化合物在肿瘤治疗中的认识，为未来的研究提供参考。
一、小分子化合物的定义和分类小分子化合物是指分子量在1000以下的化合物，具有良好的水溶性和渗透性。
不同于蛋白类似物、生物大分子等药物，小分子化合物更具有灵活性和可调节性，能够通过结构优化达到更好的药效，具有潜在的广泛应用价值。
根据其来源和结构特点，小分子化合物可以分为天然小分子化合物和合成小分子化合物两种类型。
天然小分子化合物就是从天然植物、动物或微生物中分离提取的化合物，例如：阿霉素、紫杉醇等。
而合成小分子化合物就是通过化学合成、药物设计等手段制备的化合物，例如靶向治疗药物、化学药物等。
二、小分子化合物在肿瘤治疗中的作用机制小分子化合物作为肿瘤治疗药物的作用机制复杂多样。
大致可以分为以下几个方面。
1. 靶向作用靶向作用是小分子化合物作用的主要机制之一。
在肿瘤细胞中，往往存在一些与正常细胞不同的生理活性分子，这些分子是肿瘤细胞生长和转移的关键因素。
小分子化合物具有结构灵活性和可调节性，可以通过与这些生理活性分子的特定部位发生相互作用，达到靶向治疗的效果。
例如：EGFR抑制剂、VEGF抑制剂等。
2. 细胞周期调控细胞周期调控是肿瘤细胞生长的关键环节。
小分子化合物可以通过与细胞周期调控蛋白相互作用，干扰肿瘤细胞的DNA复制和细胞分裂过程，实现对肿瘤的治疗效果。
例如：PTK7抑制剂、CDK4/6抑制剂等。
3. 免疫调节肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤进展的一个关键因素。
小分子化合物可以通过调节免疫细胞的活性，增强免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力，从而发挥抗肿瘤作用。
赫赛汀原理
赫赛汀（Herceptin）是一种针对乳腺癌细胞表达的癌抗原Her-2的单克
隆抗体。
其原理主要涉及以下几个方面：
1. 抑制Her-2基因过表达：赫赛汀能够与Her-2蛋白结合，抑制其过表达，从而促使乳腺癌细胞凋亡，达到治疗乳腺癌的目的。
Her-2基因的过表
达是部分乳腺癌患者的特点之一，因此采用赫赛汀治疗可以明显提高治疗效果，改善患者的预后。
2. 阻断致癌蛋白信号通路：赫赛汀可以像一个橡皮泥一样直接粘贴在癌细胞表面的Her-2蛋白上，从而阻断其生长的信号通路，令癌细胞停止分裂甚至死亡。
综上所述，赫赛汀通过抑制Her-2基因过表达和阻断致癌蛋白信号通路，
有效地治疗乳腺癌并改善患者预后。
如需更多信息，建议阅读相关文献或咨询专业医生。
抗HER2治疗药物分类及作用机制PPT
吡咯替尼
一、以吡咯替尼作用机制为例
Tucatinib
Lapatinib
四个TKI分子结构
共轭双键（ C=C-C=C ）
TKI 类
拉帕替尼
可逆性抑制HER1、HER2
吡咯替尼
不可逆性抑制HER1、HER2、HER4
奈拉替尼
不可逆抑制HER1、HER2、HER4
图卡替尼
HER2高度选择性
图卡替尼(Tucatinib) ----- HER2 高选择性酪氨酸激酶抑制剂
T-DM1的抗肿瘤作用机制:1+1＞2
PI3K=磷脂酰肌醇3-激酶；MAPK=丝裂原活化蛋白激酶；ADCC=抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用
二、 Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)—— 新型HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联物结构
单克隆抗体:曲妥珠单抗连接子:蛋白酶可切割的Gly-Gly-Phc四肽连接子（有旁观者效应）细胞毒性药物:新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd)
HER1、HER3、HER4需与配体结合才能形成二聚体，HER2无配体结合位点，一直处于开放状态
HER2受体为HER2阳性乳腺癌细胞生长主要调控靶点
乳腺癌HER2基因扩增较其他肿瘤高，HER2阳性乳腺癌细胞表面分布大量HER2受体，促进HER2优先与其他受体形成配体依赖异源二聚体或与自身形成非配体依赖同源二聚体，促进癌细胞生长
抗HER2治疗药物分类及作用机制
目录
HER 家 族 简 介
01
HER家族成员对乳腺癌细胞生长起到重要调控作用
4兄弟作用：HER家族属于表皮生长因子家族的成员，是乳腺癌细胞生长发育有效介质4兄弟外貌特征：结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区含4个结构域(Ⅰ/Ⅲ域为配体结合域，Ⅱ/Ⅳ域为二聚化域)4兄弟各自特点：HER1、HER3、HER4有配体结合位点，HER2无配体结合位点，HER3无酪氨酸激酶结构域
伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的临床疗效观察王伟李苓李政玲
伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的临床疗效观察王伟李苓李政玲发布时间：2023-07-15T12:17:56.850Z 来源：《医师在线》2023年8期作者：王伟李苓李政玲[导读] 目的：评估真实世界中伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效、生存获益及安全性。
方法：收集30例多线治疗后，采用伊尼妥单抗为基础用药的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，分析其近期疗效、不良反应及生存情况。
结果：随访至2023年3月1日，客观缓解率70%，中位无进展生存期为5月。
主要的不良反应为骨髓抑制、乏力，其中10%（3/30）的发生1-2度骨髓抑制，20%（6/30）的患者发生1级乏力、腹胀，考虑与化疗药物连用有关，可耐受。
结论：伊尼妥珠单抗为基础的方案用于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者有较好的近期疗效，安全性高，值得进一步大样本随访观察对比研究。
1. 滕州市中心人民医院肿瘤科2. 滕州市中心人民医院肿瘤科3.滕州市妇幼保健院手术室摘要：目的：评估真实世界中伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效、生存获益及安全性。
方法：收集30例多线治疗后，采用伊尼妥单抗为基础用药的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，分析其近期疗效、不良反应及生存情况。
结果：随访至2023年3月1日，客观缓解率70%，中位无进展生存期为5月。
主要的不良反应为骨髓抑制、乏力，其中10%（3/30）的发生1-2度骨髓抑制，20%（6/30）的患者发生1级乏力、腹胀，考虑与化疗药物连用有关，可耐受。
结论：伊尼妥珠单抗为基础的方案用于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者有较好的近期疗效，安全性高，值得进一步大样本随访观察对比研究。
关键词：伊尼妥单抗；近期疗效；不良反应；晚期Her2阳性乳腺癌HER2 阳性乳腺癌患者，恶化程度迅速，更易复发，预后较差，生存时间短；而特异的靶点药物（曲妥珠单抗等）通过抑制 HER2 扩增，可延长 HER2 乳腺癌患者的存活率和改善转移性或复发患者的病发程度。
干扰素制剂对乳腺癌患者HER阳性转移疾病的治疗作用
干扰素制剂对乳腺癌患者HER阳性转移疾病的治疗作用引言：乳腺癌是世界上最常见的女性恶性肿瘤之一， HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，其表达了人类表皮生长因子受体2（HER2），HER2阳性乳腺癌常表现为高度侵袭性和具有转移倾向。
干扰素制剂是一类重要的免疫治疗药物，被广泛应用于多种类型的肿瘤治疗中。
本文就干扰素制剂对乳腺癌患者HER阳性转移疾病的治疗作用进行探讨。
干扰素制剂的工作机制：干扰素（IFN）是一类由感染或刺激引起的免疫细胞产生的细胞因子，可干预和调节免疫系统。
干扰素制剂是通过模拟干扰素的活性，发挥其抗肿瘤作用。
干扰素制剂主要有两类：α和β，分别用于治疗不同的疾病。
其主要机制包括：1）抑制肿瘤细胞增殖：通过抑制肿瘤细胞的DNA复制和细胞周期，达到抗肿瘤作用；2）增强免疫系统：通过激活和增强免疫细胞的抗肿瘤功能，增强机体的免疫监视和清除肿瘤细胞的能力。
干扰素制剂在乳腺癌患者中的应用：干扰素制剂在乳腺癌患者中的应用已经得到了广泛的研究和应用。
对于HER2阳性乳腺癌患者来说，干扰素制剂在治疗转移疾病中具有重要的作用。
HER2阳性乳腺癌通常具有高度侵袭性和转移倾向，对化疗和靶向治疗的抵抗性也较强。
临床研究表明，干扰素制剂可以与其他治疗手段相结合，提高HER2阳性乳腺癌的治疗效果。
例如，与靶向抗HER2治疗药物联合应用，可以显著降低肿瘤复发和转移的风险。
此外，干扰素制剂还可以与化疗药物联合使用，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
研究发现，干扰素制剂可以改变肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。
干扰素的抗血管新生作用可以降低肿瘤的血液供应，减少肿瘤的营养来源，从而抑制肿瘤的生长。
此外，干扰素还可以诱导肿瘤细胞凋亡，进一步抑制肿瘤的扩散和转移。
干扰素制剂的副作用和安全性：干扰素制剂在乳腺癌患者中的应用虽然具有一定的治疗效果，但也有一些副作用和安全性问题需要注意。
干扰素制剂的常见副作用包括发热、疲劳、恶心等，这些副作用通常是可控的，不会对患者的生活质量造成严重影响。
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状【摘要】拉帕替尼是乳腺癌靶向治疗新药，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制表皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶活性。
对于曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨等双靶治疗效果更好，但其疗效仍受作用阶段、患者病情、用药群体等因素制约。
目前，拉帕替尼获得性化疗耐药可能与HER2基因、差异表达基因、信号通路、特殊靶蛋白等有关。
本文对拉帕替尼的作用机制、双靶治疗以及耐药机制的研究现状进行综述，更好的理解这些机制有助于为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
【关键词】 HER2阳性；乳腺癌；拉帕替尼；靶向治疗；耐药乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。
拉帕替尼是HER2阳性癌症的二代靶向药物，作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药，但获得耐药性仍是晚期癌症临床管理中的一重大挑战。
目前，拉帕替尼耐药机制尚不明朗。
近年来HER2靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者无法从中获益。
因此有必要提高对拉帕替尼治疗乳腺癌及其耐药性等潜在的机制的认识，为HER2阳性乳腺癌患者探寻新的治疗策略。
1拉帕替尼作用机制拉帕替尼主要干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。
作为HER2阳性乳腺癌的第二代靶向药物，拉帕替尼因其不同的作用机制在抗HER2治疗及双靶向治疗中显示出了优势。
拉帕替尼可逆和竞争性地抑制细胞内激酶区域的ATP结合位点并中断下游信号，即Raf、AKT、ERK和PLCγ，以限制HER1和HER2的磷酸化。
有研究表明，拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,增强FOXO3a蛋白、Bim蛋白的表达,引起细胞凋亡。
拉帕替尼诱导癌细胞凋亡机制还与抑制p-AKT、survivin蛋白表达有关。
拉帕替尼可降低PCNA的表达,降低HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖能力。
恶性肿瘤分子靶向治疗
VEGF旁分泌、自分泌方式
主要与flt-1 及flk-1/KDR）结合
激活酪氨酸激酶
导致DNA合成和细胞分化
血管内皮细胞增殖和迁移
VEGF强表达肿瘤: 乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。 人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的AP1位点，它是ras基因信号转导途径的关键部分,所以突变的ras基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形成的活性。
Text
Text
肿瘤发展的机制
1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF) 2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致K
EGFR signal transduction in tumour cells
Survival (anti-apoptosis)
PI3-K
STAT3
AKT
PTEN
MEK
Gene transcription
MAPK
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
作用机制： 一种能抑制 酪氨酸激酶第571 号信号传导的抑制剂， 可选择性抑制bcr-abl、 c-Kit和血小板衍生生长 因子受体（PDGFR） 等酪氨酸激酶，属 小分子化合物。
Gliveec（STI571，imatinib，格列卫） 临床应用： 慢性粒细胞白血病（CML） 恶性胃肠间质瘤（GIST） 特发性嗜酸粒细胞增多综合征
1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊 红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两 种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外 培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂 交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984 年的诺贝尔生理或医学奖。 单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。 健康细胞基本不受影响。
飞燕草素对HER-2阳性乳腺癌的抑制效应及分子机制研究
飞燕草素对HER-2阳性乳腺癌的抑制效应及分子机制研究吴蔼林;韩彬;彭佳媛;朱彦锋;彭晓莉;欧愚;余小平【摘要】目的探讨飞燕草素(Dp)对HER-2阳性乳腺癌的抑制效应及分子机制.方法以HER-2阳性乳腺癌细胞(MDA-MB-453和BT-474)为研究对象,经不同浓度Dp(10、20、40、80及160μmol/L)处理48 h,同等浓度的DMSO为溶剂对照(Control),采用CCK-8法检测Dp对细胞活性的影响,计算半数抑制浓度(IC50),以确定后续实验浓度;以不同浓度Dp(20、40及80 μmol/L)处理细胞48 h,运用HE 染色观察细胞形态学变化,流式细胞术检测细胞周期分布,原位细胞凋亡检测试剂盒(TUNEL)检测细胞凋亡率,采用Westem blot检测NF-κB信号通路相关蛋白磷酸化水平.结果在10、20、40、80及160 μmol/L浓度范围内,Dp能抑制MDA-MB-453和BT-474的增殖,IC50分别为41.02和60.97 μmol/L;20、40及80μmol/L浓度范围内,与Control组相比,Dp处理组部分细胞脱落漂浮,裂解,细胞体积减小,G2/M期细胞比例增加,细胞凋亡率增加;与Control组相比,40及80 μmol/L Dp处理组胞内p-NF-κB/p65、p-IκBα、p-IKKo/β、p-PKCα表达水平显著降低,IκBα、IKKα、IKKβ、PKCα表达水平增加(P＜0.05).结论 Dp通过阻断NF-κB信号通路,诱导MDA-MB-453、BT-474细胞G2/M期周期阻滞和凋亡,从而抑制乳腺癌增殖.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2018(046)009【总页数】7页(P910-915,后插1)【关键词】受体,表皮生长因子;抗肿瘤药,植物;乳腺肿瘤;细胞周期;飞燕草素;HER-2阳性乳腺癌;核因子-κB信号通路【作者】吴蔼林;韩彬;彭佳媛;朱彦锋;彭晓莉;欧愚;余小平【作者单位】成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000;成都医学院,610000【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是一种严重危害女性身心健康的恶性肿瘤，人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌占乳腺肿瘤的25%～30%［1］；HER-2阳性乳腺癌具有浸润性强，对化疗药物和内分泌治疗药物不敏感、肿瘤血管增生增多等特点［2-3］。
新型抗Her-2药物曲妥珠单抗共轭复合物治疗乳腺癌安全性的系统评价
新型抗Her-2药物曲妥珠单抗共轭复合物治疗乳腺癌安全性的系统评价郭子寒;焦园园;范丽萍;张艳华【摘要】目的：系统评价曲妥珠单抗共轭复合物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）不良反应的发生率。
方法：检索PubMed、和CNKI数据库，收集2015年2月前发表的T-DM1临床研究，采用RevMan 5.3软件分析。
结果：共纳入3项随机对照试验，共计1700例患者。
Meta分析结果显示，所有程度不良反应发生率：T-DM1组血小板减少的发生率高于对照组[RR =6.76，95%CI（3.47，13.17），P =0.12，I2=53%]；T-DM1组AST升高的发生率高于对照组[RR =2.68，95%CI （1.40，5.14），P =0.04，I2=69%]；T-DM1组中性粒细胞减少的发生率低于对照组[RR =0.35，95%CI（0.18，0.71），P=0.003， I2=83%]；T-DM1组腹泻的发生率低于对照组[RR =0.34，95%CI （0.25，0.47），P =0.12，I2=52%]；两组贫血的发生率差异无统计学意义[RR =0.87，95%CI（0.51，1.49），P =0.05，I2=66%]。
3-4度不良反应发生率：T-DM1组中性粒细胞减少的发生率低于对照组[RR =0.20，95%CI（0.08，0.50），P =0.02，I2=75%]；T-DM1组腹泻的发生率低于对照组[RR =0.10，95%CI （0.05，0.18），P =0.53，I2=0%]；两组血小板减少的发生率差异无统计学意义[RR =6.93，95%CI（0.80，59.80），P =0.004，I2=82%]；两组贫血的发生率差异无统计学意义[RR =1.21，95%CI（0.65，2.26），P =0.59，I2=0%]；两组AST升高的发生率差异无统计学意义[RR =3.13，95%CI（0.77，12.70），P =0.07，I2=63%]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗 诱导的DNA损伤修复
Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249. Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
曲妥珠单抗作用
– 抑制HER2活化/磷酸化 – 下调信号分子MARK和
PI3K-Akt – 下调CyclinD – 上调p27Kip1
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制肿瘤血管生成
曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成
应答
曲妥珠单抗激发NK细胞的增加，治疗的反应与ADCC的强度有关 效应细胞同时与曲妥珠单抗和活化受体NKG2D相互作用时，NK细胞
介导的细胞死亡作用达到最强
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47.
天然杀伤细胞 (NK细胞)
免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性 NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞 活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素γ，从而参与形成适应性免疫
抗HER2作用机制
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
从HER2到曲妥珠单抗
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
发现HER2/neu 基因1
1985
1987
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
1989
1992
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1993−1995
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
基础研究：
免疫浸润与复发风险降低和预后良好相
关
免疫指标
结果
未接受任何全身治疗患者的预后价值
Desmedt等 (2008) 免疫应答 (STAT1)模型
Rody等 (2009)
T细胞基因表达谱
STAT1模型表达增加与复发降低相关
T细胞基因表达谱的表达增强与较低 远处复发风险相关
Staaf等 (2010)
Fcγ受体
Fcγ受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCC
免疫 复合物
激发先天性效应 细胞的活化
作为辅助因子 调节B细胞活化 和浆细胞的生存
参与抗原呈递和 免疫复合物介导的 树突细胞成熟过程
B细胞 浆细胞
单核或巨噬细 胞
TReg细胞
CD8+ T细胞
树突 细胞
活化性Fcγ受体 抑制性Fcγ受体
CD4+ T细胞
HER2衍生预后预测因子
免疫应答相关的HER2衍生预后预测 因子能够定义预后良好的人群
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶高表达与远处复发风险 减弱相关
新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶的基因表达增加与新辅 助化疗后更多pCR相关
1. Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hellström I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3. 5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25.
PAI-1, 血管生成素-1
DNA 破坏
核 DNA修复基因
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制细胞内信号转导
曲妥珠 单抗
HER2过表达
PI3-Akt通路↑ MAPK通路↑ P53表达↑ p21/WAF↑
细胞周期停滞 细胞生成、增殖
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应
干扰素γ
CDC
ADCC
肿瘤细胞
诱导免疫细胞相互对话
诱导肿瘤抗原交叉呈递，
NK/DC 对话
激发特异性的适应性免疫应答
NK细胞 细胞毒性T细胞(CTL) 活化的CTL
肿瘤细胞 残余被包裹
CD4(辅助性T细胞1) DC
欧盟批准: HER2阳性e MBC2
欧盟/美国批准 HER2阳性EBC3
EMA批准 曲妥珠单抗联合化疗 治疗EBC5
持续时间的研究 结果：HERA 2年； PHARE 6 vs. 12个月
2006
2010
2011
2012/2013
欧盟/美国批准: HER2阳性MGC4
EMA批准 曲妥珠单抗辅助/ 新辅助治疗6
P P SOS RAS
AktP
RAF
MEPKP
MEKLeabharlann 细胞增殖、生存、 死亡和侵袭
转录
Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.
HER2在各类肿瘤中的表达
裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS
2000
WT
1500
PBS
2000 1500
FcRγ-/-
PBS
肿瘤体积 (mm3)
1000
1000
500
0
1
2
曲妥珠单抗
3
4
5
6
时间 (周)
500 0 1
曲妥珠单抗
2
3
4
5
6
时间 (周)
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.
经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤 细胞的恶性生长并扩散
免疫监视
免疫平衡
免疫逃逸
Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5. Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.
5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.
从临床试验到临床实践
美国批准 HER2阳性MBC1
1998
2000
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
肿瘤免疫编辑假说
2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了肿瘤免疫编辑 (Cancer immunoediting)假说
免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细 胞的免疫原性进行重塑
HER1 (EGFR)
HER3 HER2 HER4
HER1，HER2 HER3或HER4
激活的信号通路
– 包括MAPK、PI3K、JAK、 STAT3，PKC通路
在正常上皮细胞中表达较低， 在肿瘤细胞中过表达或扩增
与恶性肿瘤形成、进展相关
HER2
VEGF
细胞膜 细胞质 细胞核
酪氨酸激酶 区域
PI3-K
ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的 主要机制之一
临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治 疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一
– 体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感
– 曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/- (不表达 CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低
5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.