癫痫和其临床合理用药

癫痫及其临床合理用药

齐晓涟

首都医科大学宣武医院

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目的要求

1. 掌握临床常用的抗癫痫药及新型抗癫痫药的药理作用、药代动力学特点、用法用量、不良反应、药物相互作用

2. 熟悉癫痫的药物治疗原则、抗癫痫药的作用机制

3. 了解癫痫的定义、病因、临床表现及病因学分类

内容介绍

1.癫痫的定义、病因、临床表现、分类

2. 癫痫的药物治疗

3. 药物治疗原则、抗癫痫药的作用机制及临床常用的抗癫痫药

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一、癫痫概述

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（一）定义

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾患，以脑部神经系统反复突然过度放电所致的间歇性中枢神经系统功能失调为特征。它是一种起源于大脑并反复发作的运动、感觉、自主神经、意识和神经状态不同程度的功能障碍。

癫痫具有发作性、短暂性、重复性、刻板性等特性，是一种常见的神经系统疾病。

（二）病因

遗传、年龄、觉醒与睡眠周期、内分泌的改变可影响癫痫的发作。发热、过量饮水、过度换气、饮酒、失眠、饥饿、强烈情感活动、精神激动、受惊等可诱发癫痫的发作。某些脑部疾病（如结节性硬化、原发性或转移性肿瘤、颅脑外伤、脑血管病等）和全身或系统性疾病（缺氧、低血糖、甲状旁腺功能减退、高血压脑病等）可引起癫痫。

（三）发病机制

癫痫的发病机制迄今尚未完全阐明。

癫痫具有两大特征：临床发作、脑电图上的痫样放电。正常人由于感冒、发热、电解质失调、药物过量、长期饮酒戒断、睡眠不足等也可有单次发作，但不能诊断为癫痫。

（四）临床表现

癫痫常见的临床表现有：意识丧失、口吐白沫、全身抽搐、愣神发呆、运动、感觉、精神异常、局部肌肉抽动。多种多样的临床表现存在共性与个性。

1. 共性

（1）发作性：癫痫突然发生，持续一段时间后迅速恢复，间歇期正常。

（2）短暂性：发作持续时间非常短，数秒或数分钟，除癫痫持续状态，很少超过5min。（3）重复性：癫痫都有反复发作的特征。

（4）刻板性：就某患者而言，发作的临床表现几乎一致。

2. 个性

不同类型癫痫所具有的特征是一种类型的癫痫区别于另一种类型的主要依据。

【我的笔记】

（五）病因学分类

1.原发性癫痫

脑部无可以解释症状的结构变化或代谢异常。遗传可能是主要因素，据研究，特发性EP近亲患病率为2%～6%，明显高于一般普通人群。

2继发性癫痫

由于多种脑部病损和代谢障碍等引起。

癫痫发作根据临床和脑电图特点，可分为部分性发作、全面性发作、因资料不足或不能归入上述各类的发作。

（1）因资料不足或不能归入上述各类的发作

包括全身强直阵挛发作持续状态、失神发作持续状态、复杂部分性发作持续状态、部分性癫痫持续状态、在某些特定情况下发生的发作。

（2）全面性发作

全面性发作包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛性发作、强直性发作、失张力发作。癫痫的全面性发作大部分与遗传有关，弥漫性大脑损害如缺氧、中毒等也可引起全面性发作。发作时伴有意识障碍或以意识障碍为首发症状，神经源痫性放电起源于双侧大脑半球。

（3）部分性发作

发作的起始症状从一侧大脑半球开始，EEG监测的痫性放电源于一侧大脑半球。根据是否有意识障碍，分为单纯部分性发作和复杂部分性发作。

癫痫病诊断一经确立，应根据医师的判定给予治疗，75%左右可以采用药物治疗，部分患者可以通过外科治疗。

（六）治疗目标

根除、控制癫痫发作或减轻、减少发作；保护、恢复大脑机能；尽可能保证病人身心健康地生活、工作、学习。

【我的笔记】

二、癫痫的药物治疗

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药物治疗是控制癫痫发作的主要手段，无明确病因或虽有病因但不能根除者及病因治疗后仍有发作者，都需药物治疗。

（一）药物治疗原则

1.起始用药

大多数患者一旦明确诊断，就应选择合适的药物治疗。对首次发作或1年以上发作1次者，在告知患者及家属抗癫痫药不良反应和不治疗可能的后果情况下酌情选择用药。

2.合理选药

依据发病类型和癫痫综合征，根据患者年龄、性别及药物不良反应、药物来源、价格等进行个体化治疗。选药不当不仅治疗无效且可能加重癫痫发作。

药物剂量应从小剂量开始，逐渐加量，达到既能有效控制癫痫发作又无明显不良反应为止。

3.单药和合理的多药治疗

单一药物治疗是基本原则。如治疗无效，可换用另一种单药，但应有一定的过渡期。单药治疗无效者，必要时可考虑联合用药。

根据药物性质将日剂量单次或分次服用。对于半衰期长的药物可1～2次/日，半衰期短的药物可3次/日，如卡马西平。联合用药应尽量避免将药理作用相同的药物合用，尽量避开有相同不良反应药物的合用。

4.正确处理和观察不良反应

（1）定期随访，常规体检。

（2）用药前查肝、肾功能，血常规，尿常规。

（3）用药后每月复查血常规，每季度复查肝肾功能，至少持续半年。

5.合理决定终止治疗的时间

全面强直阵挛性发作完全控制3～5年后，失神发作停止1～2年后可考虑停药。决定停药后应有一个缓慢减量的过程，一般不应少于1～1.5年。复杂部分性发作可能需要长期服药。

6.取得患者及其家属的合作

应让癫痫患者和家属了解用药的必要性和长期性，以及药物可能产生的不良反应。

（二）抗癫痫药的作用机制

主要包括钠通道调节作用、γ-氨基丁酸调节作用、兴奋性氨基酸受体拮抗和兴奋性氨基酸释放的调节作用几个机制。

特发性全面发作一线用药包括：

（1）肌阵挛：包括丙戊酸钠、拉莫三嗪。

（2）失神发作：包括丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪。

（3）单纯部分发作：包括卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、拉莫三嗪。

（4）复杂部分发作：包括卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、拉莫三嗪。

（5）继发性全面发作：包括卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠。（6）全面性强直阵挛发作：包括丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯。

（7）失神发作、肌阵挛：包括丙戊酸钠、拉莫三嗪。

【我的笔记】

（三）需要监测血药浓度的抗癫痫药

1. 丙戊酸钠

（1）药理作用

增加GABA合成和减少GABA降解，从而升高抑制性神经递质GABA的浓度，降低神经元兴奋性而抑制发作；抑制Na+通道；作用于神经元突触后感受器，加强GABA的抑制作用；直接作用于对钾传导有关的神经膜活动。

（2）药代动力学特点

口服吸收快而完全，饭后服用可延迟吸收。生物利用度为100%，血浆蛋白结合率为80%～94%。主要在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出，少量随粪便排出。T1/2为7～10小时，有效血药浓度为50～100μg/ml，与血浆蛋白呈非线性结合，能通过胎盘和分泌入乳汁。（3）适应证

主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作、全身强直-阵挛发作。也用于单纯部分性发作、复杂部分性发作及部分性发作继发全身强直—阵挛发作。

（4）用法用量

成人常用量：每日600～1200mg，分2～3次服用。每日最大量为每日1.8～2.4g。

小儿常用量：每日20～30mg/kg，分2～3次服用。或每日15mg/kg，按需每隔一周增加5～10mg/kg，至有效或不能耐受为止。

（5）不良反应

常见腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛、月经周期改变。

（6）药物相互作用

与抗凝药（华法林、肝素）合用，增加出血危险；与阿司匹林或双嘧达莫合用，延长出血时间；与苯巴比妥合用，后者代谢减慢，增加镇静作用。与氯硝西泮合用可防止失神发作，少数病例诱发失神状态；与苯妥英合用，使两者血药浓度改变；与卡马西平合用，二者血药浓