来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的疗效观察
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中华临床医师杂志(电子版)2014 年 3 月第 8 卷第 5 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),March 1,2014,Vol.8,No.5
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·临床论著·
来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性
肾炎的疗效观察
李大军 李云霞 车航
【摘要】 目的 观察来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床疗效。方法 选择辽宁 医学院附属第一医院 2011 年 4 月至 2013 年 4 月风湿免疫科住院的狼疮性肾炎的患者 100 例，随机 分为治疗组和对照组，每组各 50 例，治疗组给予来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗，对照组只采用环 磷酰胺冲击治疗，疗程均为 9 个月。用药前常规测 1 次血常规、尿常规、24 h 尿蛋白定量，血生化 系列（肝、肾功能、血脂、血浆蛋白、肌酶），免疫学指标[抗核抗体（ANA）、抗双链 DNA（ds-DNA） 抗体、补体 C3、补体 C4]。用药半个月后复查以上指标，此后每 1 个月测 1 次以上指标。结果 治 疗组的血浆白蛋白、补体 C3、C4 较治疗前明显上升，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），血 肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白总量、系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）评 分较治疗前明显下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），联合治疗组的 ANA 阳性率、抗 ds-DNA 抗体阳性率治疗后明显下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应比较差异无统 计学意义（P＞0.05）。结论 来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的疗效明显优于单独环磷 酰胺冲击治疗，且不良反应不增加。
【Abstract】 Objective To investigate and analyze the clinic effect of leflunomide (LEF) combined with mycophenolate mofetil (MMF) on lupus nephritis. Methods From April 2011 to April 2013, 100 cases of lupus nephritis patients treated in our hospital were choosed, and they were randomly divided into the treatment group and control group, 50 cases of each group. The treatment group was treated with LEF and MMF, the control group were treated with CTX for 9 months. Before medication routine measure blood routine, urine routine, 24 h urinary protein, blood biochemical series (liver function, renal function, blood lipid, plasma protein, muscle enzymes), immunological indexes (ANA, anti ds-DNA, complement C3, complement C4). After half a month, review above indexes, and measure above indexes per month. Results The serum album, complement factor C3, C4 were significantly increased in treatment group, there was significant difference between the two groups (P＜0.05). Cr, BUN, 24 h total urinary protein, SLEDAI scores were lower after treatment, there was a significant statistic difference between the groups (P＜0.05). The treatment group ANA positive rate, the positive rate of anti ds-DNA antibody decreased significantly after treatment, and there was a significant statistic difference between the groups (P＜0.05). There was no significant difference between the two groups of adverse effect (P＞0.05). Conclusion The clinic effect of LEF combined with MLeabharlann BaiduF on lupus nephritis is obviously better than the single application of CTX, and the adverse effect does not increased.
【关键词】 狼疮肾炎； 治疗结果； 来氟米特； 吗替麦考酚酯
Effect of leflunomide combined with mycophenolate mofetil on patients with lupusnephritis Li Dajun*, Li Yunxia, Che Hang. *the First Department of Internal Medicine, The Eleventh People's Hospital of Shenyang City, Shenyang 110101, China Corresponding author: Li Yunxia, Email: yunxia7777@163.com
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.05.010 作者单位：110101 沈阳市第十一人民医院内一科（李大军、车航）；辽宁医学院附属第一医院风湿免疫科（李云霞） 通讯作者：李云霞，Email: yunxia7777@163.com
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中华临床医师杂志(电子版)2014 年 3 月第 8 卷第 5 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),March 1,2014,Vol.8,No.5
二、治疗方法 治疗组：LEF（妥抒 10 mg/片，朗生医药有限 公司生产）每日 20 mg 晚口服，连续 3 个月，后每 日 10 mg 晚口服，连续 6 个月，共服用 9 个月。MMF （杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字： H20052083，剂量为 25 mg·kg-1·d-1），2 次/d， 口服，尿蛋白减少后药量酌减。疗程 9 个月。 对照组：只采用 CTX 冲击治疗，冲击剂量为 0.8～1.0 g，每月冲击治疗 1 次（症状明显、较严重 的患者每半个月冲击 1 次，每次 0.4～0.6 g，连续 4 次后改为每月冲击 1 次，每次 1.0 g），疗程 9 个月， 累计剂量为 7.2～10.0 g。 两组患者均同时服用泼尼松（0.8～1.0 mg/kg 每日晨服，6 周后每周减 5 mg，再 4 周后每周减 2.5 mg， 减至 5～10 mg/d 时维持）。剂量无显著差异，随着 病情缓解糖皮质激素逐渐减量。因药物引起肝损 害、转氨酶异常者给予保肝对症治疗。两组患者均 未同时使用其他免疫抑制剂。 三、检测指标与方法 1. 免 疫 常 规 检 查 ： 抗 核 抗 体 （ antinuclear antibody，ANA）采用间接免疫荧光法，抗双链 DNA （ds-DNA）抗体采用 Far 法。补体 C3、C4 采用免 疫比浊法标准试剂盒测定。 2. 实验室指标：入院第 2 天常规测 1 次血常 规、尿常规、24 h 尿蛋白定量，血生化系列 （肝、 肾功能、血脂、血浆蛋白、肌酶），免疫学指标（ANA、 抗 ds-DNA、补体 C3、补体 C4）。用药半个月后 复查以上指标，此后每 1 个月测 1 次以上指标。 3. 不良反应：用药期间监测 CTX、LEF、MMF 相关的不良反应，如皮疹、恶心、呕吐、转氨酶升 高、血压，血常规，尿常规等。如果不良反应严重 且不可控制，转氨酶较治疗前升高 20%以上，则停 止该治疗方案[4]。女性患者观察月经情况。 4. 疗效判定标准：（1）LN 完全缓解：24 h 尿蛋白定量＜0.3 g，尿沉渣检测正常（RBC＜5/HP， WBC＜5/HP），血清白蛋白及 Scr 正常。（2）LN 部分缓解（符合下述条件中的任何一条）：①Scr 在 130～260 µmol/L 的患者，治疗后其水平下降至 ＜130 µmol/L。②Scr＞260 µmol/L 的患者，治疗后 其水平下降≥50%。③在肾功能保持稳定的前提下， 患者 24 尿蛋白下降幅度＞50%，至 3.0 g 以下，且
【Key words】 Lupus nephritis; Treatment outcome; Leflunomide; Mycophenolate mofetil
近年来，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的 发病率呈逐渐升高趋势，它已成为系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE）最常见的死亡 原因之一。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 联合泼尼松是治疗 LN 的经典方案，但 CTX 是一种 烷化剂，易诱发染色体变异[1]，大剂量使用后不良 反应多，难以长期维持，且对某些顽固性 LN 疗效 欠佳。为了更好地控制 LN，且减轻药物的不良反 应，近年来研究较多的免疫抑制剂有来氟米特 （leflunomide，LEF）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素等。LEF 是一种较新型的 小分子免疫抑制剂，最初应用于治疗类风湿关节 炎，近年来治疗 LN 的研究较多，且治疗效果尚可。 MMF 有抑制激活免疫、减少免疫复合物形成、防 止肾小球硬化的作用[2-3]。目前对于 LEF 联合 MMF 治疗 LN 的研究，国内外报道较少，本临床试验采 用随机对照研究，观察 LEF 联合 MMF 治疗 LN 的 临床效果及安全性。
资料与方法
一、临床资料 选择 2011 年 4 月至 2013 年 4 月在辽宁医学院 附属第一医院风湿免疫科住院的 100 例 LN 患者， 均符合 1997 年美国风湿病协会所修订的 SLE 诊断 标准和 LN 诊断标准。排除重症狼疮患者，如狼疮 脑病、狼疮肺炎、狼疮血液危象、狼疮心力衰竭、 合并严重感染者。排除妊娠、肿瘤、肝脏病变、依 从性差者。所有 SLE 患者按照系统性红斑狼疮疾病 活动度评分（systemic lupuseryth ematosus disease activity index，SLEDAI）-2000 评分系统进行评分。 100 例患者均为初次治疗，其中女 97 例，男 3 例， 年龄 16～44 岁。采用随机数字表法将患者分为治 疗组和对照组，每组 50 例。治疗组：男 1 例，女 49 例，平均年龄（32.4±11.2）岁，24 h 尿蛋白（5.2± 2.3）g，血清肌酐（Scr）（487.7±165.4）µmol/L， SLEDAI（18±5）分。对照组：男 2 例，女 48 例， 平均年龄（30.3±12.0）岁，24 h 尿蛋白（4.9±2.1）g， Scr 为（497.4±182.8）µmol/L，SLEDAI（17±7） 分。两组在性别、年龄、24 h 尿蛋白、Scr 及 SLEDAI 等方面均无显著性差别（P＞0.05）。所有患者均签 署书面知情同意书。
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来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性
肾炎的疗效观察
李大军 李云霞 车航
【摘要】 目的 观察来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的临床疗效。方法 选择辽宁 医学院附属第一医院 2011 年 4 月至 2013 年 4 月风湿免疫科住院的狼疮性肾炎的患者 100 例，随机 分为治疗组和对照组，每组各 50 例，治疗组给予来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗，对照组只采用环 磷酰胺冲击治疗，疗程均为 9 个月。用药前常规测 1 次血常规、尿常规、24 h 尿蛋白定量，血生化 系列（肝、肾功能、血脂、血浆蛋白、肌酶），免疫学指标[抗核抗体（ANA）、抗双链 DNA（ds-DNA） 抗体、补体 C3、补体 C4]。用药半个月后复查以上指标，此后每 1 个月测 1 次以上指标。结果 治 疗组的血浆白蛋白、补体 C3、C4 较治疗前明显上升，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），血 肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白总量、系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）评 分较治疗前明显下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），联合治疗组的 ANA 阳性率、抗 ds-DNA 抗体阳性率治疗后明显下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应比较差异无统 计学意义（P＞0.05）。结论 来氟米特联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的疗效明显优于单独环磷 酰胺冲击治疗，且不良反应不增加。
【Abstract】 Objective To investigate and analyze the clinic effect of leflunomide (LEF) combined with mycophenolate mofetil (MMF) on lupus nephritis. Methods From April 2011 to April 2013, 100 cases of lupus nephritis patients treated in our hospital were choosed, and they were randomly divided into the treatment group and control group, 50 cases of each group. The treatment group was treated with LEF and MMF, the control group were treated with CTX for 9 months. Before medication routine measure blood routine, urine routine, 24 h urinary protein, blood biochemical series (liver function, renal function, blood lipid, plasma protein, muscle enzymes), immunological indexes (ANA, anti ds-DNA, complement C3, complement C4). After half a month, review above indexes, and measure above indexes per month. Results The serum album, complement factor C3, C4 were significantly increased in treatment group, there was significant difference between the two groups (P＜0.05). Cr, BUN, 24 h total urinary protein, SLEDAI scores were lower after treatment, there was a significant statistic difference between the groups (P＜0.05). The treatment group ANA positive rate, the positive rate of anti ds-DNA antibody decreased significantly after treatment, and there was a significant statistic difference between the groups (P＜0.05). There was no significant difference between the two groups of adverse effect (P＞0.05). Conclusion The clinic effect of LEF combined with MLeabharlann BaiduF on lupus nephritis is obviously better than the single application of CTX, and the adverse effect does not increased.
【关键词】 狼疮肾炎； 治疗结果； 来氟米特； 吗替麦考酚酯
Effect of leflunomide combined with mycophenolate mofetil on patients with lupusnephritis Li Dajun*, Li Yunxia, Che Hang. *the First Department of Internal Medicine, The Eleventh People's Hospital of Shenyang City, Shenyang 110101, China Corresponding author: Li Yunxia, Email: yunxia7777@163.com
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.05.010 作者单位：110101 沈阳市第十一人民医院内一科（李大军、车航）；辽宁医学院附属第一医院风湿免疫科（李云霞） 通讯作者：李云霞，Email: yunxia7777@163.com
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中华临床医师杂志(电子版)2014 年 3 月第 8 卷第 5 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),March 1,2014,Vol.8,No.5
二、治疗方法 治疗组：LEF（妥抒 10 mg/片，朗生医药有限 公司生产）每日 20 mg 晚口服，连续 3 个月，后每 日 10 mg 晚口服，连续 6 个月，共服用 9 个月。MMF （杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字： H20052083，剂量为 25 mg·kg-1·d-1），2 次/d， 口服，尿蛋白减少后药量酌减。疗程 9 个月。 对照组：只采用 CTX 冲击治疗，冲击剂量为 0.8～1.0 g，每月冲击治疗 1 次（症状明显、较严重 的患者每半个月冲击 1 次，每次 0.4～0.6 g，连续 4 次后改为每月冲击 1 次，每次 1.0 g），疗程 9 个月， 累计剂量为 7.2～10.0 g。 两组患者均同时服用泼尼松（0.8～1.0 mg/kg 每日晨服，6 周后每周减 5 mg，再 4 周后每周减 2.5 mg， 减至 5～10 mg/d 时维持）。剂量无显著差异，随着 病情缓解糖皮质激素逐渐减量。因药物引起肝损 害、转氨酶异常者给予保肝对症治疗。两组患者均 未同时使用其他免疫抑制剂。 三、检测指标与方法 1. 免 疫 常 规 检 查 ： 抗 核 抗 体 （ antinuclear antibody，ANA）采用间接免疫荧光法，抗双链 DNA （ds-DNA）抗体采用 Far 法。补体 C3、C4 采用免 疫比浊法标准试剂盒测定。 2. 实验室指标：入院第 2 天常规测 1 次血常 规、尿常规、24 h 尿蛋白定量，血生化系列 （肝、 肾功能、血脂、血浆蛋白、肌酶），免疫学指标（ANA、 抗 ds-DNA、补体 C3、补体 C4）。用药半个月后 复查以上指标，此后每 1 个月测 1 次以上指标。 3. 不良反应：用药期间监测 CTX、LEF、MMF 相关的不良反应，如皮疹、恶心、呕吐、转氨酶升 高、血压，血常规，尿常规等。如果不良反应严重 且不可控制，转氨酶较治疗前升高 20%以上，则停 止该治疗方案[4]。女性患者观察月经情况。 4. 疗效判定标准：（1）LN 完全缓解：24 h 尿蛋白定量＜0.3 g，尿沉渣检测正常（RBC＜5/HP， WBC＜5/HP），血清白蛋白及 Scr 正常。（2）LN 部分缓解（符合下述条件中的任何一条）：①Scr 在 130～260 µmol/L 的患者，治疗后其水平下降至 ＜130 µmol/L。②Scr＞260 µmol/L 的患者，治疗后 其水平下降≥50%。③在肾功能保持稳定的前提下， 患者 24 尿蛋白下降幅度＞50%，至 3.0 g 以下，且
【Key words】 Lupus nephritis; Treatment outcome; Leflunomide; Mycophenolate mofetil
近年来，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的 发病率呈逐渐升高趋势，它已成为系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus，SLE）最常见的死亡 原因之一。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 联合泼尼松是治疗 LN 的经典方案，但 CTX 是一种 烷化剂，易诱发染色体变异[1]，大剂量使用后不良 反应多，难以长期维持，且对某些顽固性 LN 疗效 欠佳。为了更好地控制 LN，且减轻药物的不良反 应，近年来研究较多的免疫抑制剂有来氟米特 （leflunomide，LEF）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素等。LEF 是一种较新型的 小分子免疫抑制剂，最初应用于治疗类风湿关节 炎，近年来治疗 LN 的研究较多，且治疗效果尚可。 MMF 有抑制激活免疫、减少免疫复合物形成、防 止肾小球硬化的作用[2-3]。目前对于 LEF 联合 MMF 治疗 LN 的研究，国内外报道较少，本临床试验采 用随机对照研究，观察 LEF 联合 MMF 治疗 LN 的 临床效果及安全性。
资料与方法
一、临床资料 选择 2011 年 4 月至 2013 年 4 月在辽宁医学院 附属第一医院风湿免疫科住院的 100 例 LN 患者， 均符合 1997 年美国风湿病协会所修订的 SLE 诊断 标准和 LN 诊断标准。排除重症狼疮患者，如狼疮 脑病、狼疮肺炎、狼疮血液危象、狼疮心力衰竭、 合并严重感染者。排除妊娠、肿瘤、肝脏病变、依 从性差者。所有 SLE 患者按照系统性红斑狼疮疾病 活动度评分（systemic lupuseryth ematosus disease activity index，SLEDAI）-2000 评分系统进行评分。 100 例患者均为初次治疗，其中女 97 例，男 3 例， 年龄 16～44 岁。采用随机数字表法将患者分为治 疗组和对照组，每组 50 例。治疗组：男 1 例，女 49 例，平均年龄（32.4±11.2）岁，24 h 尿蛋白（5.2± 2.3）g，血清肌酐（Scr）（487.7±165.4）µmol/L， SLEDAI（18±5）分。对照组：男 2 例，女 48 例， 平均年龄（30.3±12.0）岁，24 h 尿蛋白（4.9±2.1）g， Scr 为（497.4±182.8）µmol/L，SLEDAI（17±7） 分。两组在性别、年龄、24 h 尿蛋白、Scr 及 SLEDAI 等方面均无显著性差别（P＞0.05）。所有患者均签 署书面知情同意书。