retro-synthesis

H
H
OH O H O H
O OR
H H O
III. 计算机辅助+人工智慧
• • • • 始于1960年； 基于已知知识库； 普通的方法； 需要人工判断，增加合理性；
Veleranone的反合成
Route 1 FGA
O
FGA
O
O
O
O
O
O
O
Valeranone Route 2 FGA
O
FGA
O
O
O
O
OMe
Aromatic Bromination
Br Me Br Me
O O Me
Allylic Oxidation of CH2 to C=O
Me
Allylic Oxidation by 1gO2, with C=C Transportantion
HOO HOO OMe OR OMe H
o-Metallation (RLi) and Carboxylation
R N HO Me Li Et O
O
HO Me OBn Et
思考一下：
HO Me O H Me Me H Et O
Why Can't ?
(+/-)
O Me OBn Et Et O OH Me
VI. 反应机理引导的转化
H X X
RH
H O H H H H H H H NH H H H H N H H H N
H N Br N H Br N H
H N
VII. 综合利用各种策略
Me O Me Me CO 2Me Me CO 2Me CO 2Me OHC OHC CO 2Me
O
O SPh 2
O
Ph
O
Ph
Ph
Ph O
CHO
O
O2N
O
V. 考虑对映选择性的转化
Sharpless AE
Me HO R
t-BuOOH
HO
Me O R H
L-(+)-DIPT
H
Ti(OiPr)4
Sharpless AE/KR
H R' H R' O HO Me R
t-BuOOH
HO Me R
L-(+)-DIPT Ti(OiPr)4
抗生素X-206前体
Me O H HO HO Me H HO Me O HO HO Me OBn Et Et OBn Et Me Me O Me OBn Et O HO Me OBn
Et Me
H H R
Me
Sharpless Epoxidation with (R,R)-(+)-DET
OH
cis-Addition of R'2CuMet to C///C
R
CO 2Me
R' Me
H
C
H Me
cis-Hydroxylation of C=C
HO OH OH OH OH n-Bu N OH OH N OH
O O O
OMe OH
O H
OH OH
O H
O H
Fumagillol
*ROOC OR O
H TMS O TMS H O
Ibogamine的反合成
OH N H N H H O H H H H H H N H O H H NH H
Ibogamine
OH O H O H O H H OH N O OH NH H O H H H H H OH
MeO 2C
Robinson Annulation
O O O Me 2N N C C O O
+
O O
Mannich Rxn
NMe 2 + CH 2O +
Me
N O N O C C
CHO
Double Mannich Rxn
CHO
+ MeCHO
+
O
断裂转化（2）
TGT
OH
Retron
OH
Transform
CO 2H CO 2H H
Functional Group Removal (FGR) 2
TGT
Et Me OH H H O R OH C H R CO 2Me R CO 2Me H O OH H OH
Retron
Transform
Allylic Oxidation by SeO2
Precursor(s)
The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.
Precursor(s)
O
Organometallic
+ Et-Met
H OMe O Me O
Claisen Rearrangement
OH H
O Me
+
X
Fisher Indole
N H N H N H
NH 2
+
O
O O HO HO O
O
Oxy-lactonization of Olefin
O HO
Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989.
•
断裂转化和反合成子
(Transforms and Retrons)
H H
H
H
Carbo-Diels-Alder Transform
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me COOMe
Me COOMe Me COOMe
II. 利用Diels-Alder环加成的转化
1 2 3 4 6 5 2 3 4 1 6 5 2 3 4 1 6 5
1. 2.
容易建立2,3-不饱和键； 基于2,3-键的双烯部分，基于5,6-键的亲双烯部分存在对称性或潜在 的对称性；
3.
4.
Diels-Alder转化类型是合适的，如醌类的DA反应；
FGT
Me H Me O Me H O
Me Me O
Me
Rearrangement
H
Oxy-Cope
OH O O Cl CN
+
H
O O
Pinacol Rearrangement
OH
HO O
Functional Group Addition (FGA) Part 1
O O O MeO O O
FGA
Fumagillol的反合成 (1)
O O O O H OH OH O H O H
OMe OH
Fumagillol
OH CO 2R* CO 2R* Br Br
Br O H O O H
O HO O
Corey, et al. JACS, 1972, 94, 2549.
Fumagillol的反合成 (2)
H2N Me O Me H
FGI
H
Conia (Oxo-ene) Cyclization
O CHO
H
H
H
O
NO 2
FGI
Me Ph O Me Ph
Me
NO 2
Nef Rxn
O O
Ph
Functional Group Transposition (FGT)
O H Me TMS H O Me TMS O Me
反合成分析 一、基本概念
反合成分析
• Retrosynthetic (or antithetic) analysis is a problemsolving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.
如果双烯和亲双烯存在非对称因素，相应的取代基就非常重要（有 利或不利）；
5.
6. 7. 8. 9.
有利和不利的双烯和亲双烯的电子因素；
有利和不利的双烯和亲双烯的取代基空间因素； 有利和不利的立体化学因素，如1,4、1,6、4,5、5,6； 有利和不利的环系因素，如连接、并环、桥环； 不利的不饱和因素，如3,4位芳香性、含有杂原子Si、P。
可以考虑或利用的结构因素
• 分子骨架：连接与重排
• 官能团：相互转化
• 立体化学：翻转或转移
简化断裂分析的官能团策略
• • • • • 官能团转换（FGI) 官能团移位（FGT) 重排（Rearrangement) 官能团添加（FGA) 官能团消除（FGR)
Functional Group Interchange (FGI)
OMe
OMe
HOOC
H
H
H
H
H
H
Ph
Ph
源自文库Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
H H O H H Cl Cl Cl
FGA
O
O C
Cl
Functional Group Addition (FGA) Part 2
NH 2 I I NH 2 I
FGA
I
I
I
O
FGA
S R R
S
S
Functional Group Addition (FGA) Part 3
H
COOMe
H
COOMe
MeOOC
断裂转化（1）
TGT
Me Ph
t CO 2 Bu
Retron
O HO C C
Transform
(E)-Enolate Aldol
Precursor(s)
PhCHO +
Me
CO 2Bu
t
OH Ph Ph Ph Ph
O C C C
O
Michael
O
+
O
O
O CO 2Me
Barton Functionaliztion
n-Bu
OH
二、反合成策略之一
键裂转化
I. 键裂转化引导反合成搜索
• 反合成的关键是尽量采用可以简化的转化。
– 大量相关方法的检索和考察； – 选取可以最大限度简化最优先复杂性的方法； – 逻辑分析、互相比较确定最佳先后次序。
• 多步过程需要步步为营。 • 最佳的反合成分析通常产生最有效率的合成途 径。
O
O
Route 3 FGI
FGA
FGI
O OH
FGA
O
O
O
IV. 利用重排反应的转化
Me R Me R Me R Me C OH O O C C OTMS OR' H COOH
CO 2R' OH
CO 2R'
HO
Squalene
O OH
HO O
Wertheman & Johnson, PNAS, 1970, 67, 1465.
FGA
R' R R SO2Ph OH R' R SO2Ph O R'
RO RO RO Me RO Me
FGA
OH OH O HO Ph Ph Me Me Me Me O O O O
Functional Group Removal (FGR) 1
TGT
OMe
Retron
Transform
Precursor(s)