药品生产验证指南

药品生产验证指南

1 企业一般可将以下各条作为本企业的标准 1必须制订验证总计划并按计划实施验证。 2有完整的验证文件并经过批准这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。 3须根据有关法规、用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。以量化的标准来评估验证。 4验证方案应包括验证目标、方法、合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。 5系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表应根据批准的安装确认方案IQ进行确认。 6必须根据批准的运行确认方案OQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。 7必须根据批准的性能确认方案PQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件或等同的生产条件下进行。 8除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外产品验证的批号不得少于3批所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均必须有适当的验证文件。 9定期进行预防性维修、校正、校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施、各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。 10规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性。 11系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均须有批准的操作规程人员须经适当培训。 12与产品接触的系统、设备、工艺、公用工程、仪器仪表及相关的显示、控制、记录用的计算机均应列入清洁验证方案进行验证。 13原辅包装材料、半成品、成品的定量试验方法必须经过验证。 14已验证系统作必要变更时均需由负责再验证的人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件均应归档。 15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均应定期监控、检查、校正、试

验以确保其已验证过的状态。 2 验证的分类及适用条件验证基本上分为三大类: 前验证Prospective Validation、回顾性验证Retrospective Validation 、再验证Revalidation。在企业验证的实践中验证还存在另一种形式同步验证Concurrent Validation 。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。前验证前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。通常用于产品要求高但没历史资料、缺乏历史资料靠生产控制、成品检查不足以确保重现性、产品质量的生产工艺、过程。无菌产品生产所采用的灭菌工艺如蒸汽灭菌、干热灭菌、无菌过滤应进行前验证因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言我国和世界其他国家的药典一样把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准对不能最终灭菌的产品而言当置信限设在95时产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定的标准必须通过前验证——物理试验及生物指示剂试验来验证。必须有可靠的手段在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件它是一个新品开发计划的终点也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性而不是优选工艺条件更不是优选处方。因此前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺开发资料。从现有资料的审查中应能确信 ?配方的设计、筛选及优选确已完成 ?中试性生产已经完成关键的工艺及工艺变量已经确定相应参数的控制限已经摸清 ?已有生产工艺方面的详细技术资料包括有文件记载的产品稳定性考察资料 ?即使是比较简单的工艺也必须至

少完成了一个批号的试生产。此外从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”。为了使前验证达到预计的结果生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实适当的培训是实施前验证的必要条件因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求消除盲目性否则前验证就有流于形式的可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案或在验证中没有制订适当的合格标准结果验证获得了一大堆所谓的验证文件但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不少见。 3 同步验证同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。又如泡腾片的生产往往需要低于20的相对湿度而相对湿度受外界温度及湿度的影响空调净化系统是否符合设定的要求需要经过雨季的考验。这种条件下同步验证成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证通常有以下先决条件——有完善的取样计划即生产及工艺条件的监控比较充分——有经过验证的检验方法方法的灵敏度及选择性等比较好——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。在这种情况下工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产而在试生产性的工艺验证过程中可以同时获得两方面的结果一是合格的产品二是验证的结果即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这种验证方式的应用曾有过争议争议的焦点是在什么条件下可以采用这种验证方式。在无菌药品生产工艺中采用这种验证方式风险太大口服制剂中一些新品及新工艺也比较复杂采用这种验证方式也会存在质量的风险。人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式企业须根据自己的实际情况作出适当的选择。重要的问题是在制订验证

方案并实施验证时应当特别注意这种验证方式的先决条件分析主客观的情况并预计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。 4 回顾性验证当有充分的历史数据可以利用时可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比回顾性验证所依托的积累资料比较丰富从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌因而其可靠性也更好。回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括——通常需要有20个连续批号的数据——检验方法经过验证检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析——批记录符合GMP要求记录中有明确的工艺条件。不难理解没有明确的工艺条件下的数据是无法用作回顾性验证的。以最终混合而言如果没有设定转速没有记录最终混合的时间那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如成品的结果出现了明显的偏差但批记录中没有任何对偏差的调查、说明这类缺乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证——有关的工艺变量必须是标准化的并一直处于控制状态。如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下二

者可结合使用。在移植一个现成的非无菌产品时如已有一定的生产类似产品的经验则可以以同步验证作为起点运行一段时间然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后将生产中的各种数据汇总起来进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括——批成品检验的结果——批生产记录中的各种偏差的说明——中间控制检查的结果——各种偏差调查报告甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案但需要一个比较完整的生产及质量监控计划以便收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。 5 再验证所谓再验证系指一项生产工艺、一个系统、设备、一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其