药物制剂的稳定性

第十章药物制剂的稳定性

考纲要点

考点精粹

一、概述

（一）稳定性研究的意义与内容

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。

1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：

①保证药品质量，作到安全、有效、稳定；

②用于指导新药及其剂型的研制开发；

③减少损失，创造经济效益。

2. 药物制剂稳定性研究的内容包括

①考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，

②探讨制剂稳定性的影响因素

③寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施

④预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。

3. 药物制剂稳定性

药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。

⑴化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。

⑵物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

⑶生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。（二）制剂中药物的化学降解途径

水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。

表10-1 药物的化学降解途径及典型药物

1. 水解反应：属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。水解反应规律符合一级或伪一级反应。

⑴酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。

⑵酰胺类药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。

2. 氧化反应：药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。

⑴酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠

⑵烯醇类：维生素C

⑶其它类：磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪

3. 其他降解途径

⑴异构化：异构化一般分光学异构化和几何异构化。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。

⑵聚合：氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）。

⑶脱羧：对氨基水杨酸钠

二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物制剂的稳定性与多种因素有关，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面，如表10-2所示。

表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

（三）药物制剂稳定化的其他方法

1.改进药物剂型与生产工艺

（1）制成固体剂型

（2）制成微囊或包合物

（3）采用直接压片或包衣工艺

2.制成难溶性盐

3.加入干燥剂及改善包装

三、固体药物制剂的稳定性

（一）固体药物制剂稳定性的一般特点

药物的固体制剂一般会较水溶液稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也比较多。

固体药物制剂一般具有以下特点：

①一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。

②降解速度慢，要求分析方法精确。

③降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。

④固体制剂的均匀性较液体差。

⑤药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。

（二）固体制剂稳定性的影响因素

1. 固体制剂的晶型变化与稳定性的关系：

（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同；

（2）制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。

2. 固体药物制剂的吸湿：

（1）微量的水分均可加速药物的降解；

（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等；

（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH 以下，包装应注意防湿。

3. 固体制剂间的相互作用

药物与药物、药物与辅料之间配伍，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。

四、药物稳定性试验内容与方法

稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；

（一）影响因素试验

1.目的

探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。

2. 实验条件：

高温试验60℃，强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%

（二）加速试验

1. 目的

预测药物稳定性，为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。

2. 实验条件

一般为温度40±2℃、相对湿度为75±5%、放置 6 个月

（三）长期试验

1. 目的

为制定药物有效期提供依据。

2. 实验条件

室温25±2℃，相对湿度为60±10% 留样考查，三年

（四）有效期计算常用方法：经典恒温法

①不同温度下定时取样测定含量，C—t

②lgC-t回归得直线方程，

斜率m=-k/2.303

得该温度下的反应速度常数k

③根据Arrhenius公式:

lgk = -E/(2.303RT) + lg A;

lgk--1/T回归得直线方程，求得E、lg A

④将上述直线外推,

求得室温下的反应速度常数k25;

计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）

试题解析

▼ 最佳选择题

1．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是

A. pH

B. 广义的酸碱催化

C.溶剂

D.离子强度

E.空气

【解析】答案[A]，药物溶液的pH可影响药物的水解和氧化反应。大多数酯类和酰胺类药物，其水解速度主要由pH决定。溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位，一般易氧化的药物在pH低时，比较稳定。如吗啡在pH=4 稳定，在pH=5.5～7.0之间反应速度迅速增加。

▼ 多项选择题

2. 以下对于药物稳定性的叙述中，错误的是

A.易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性增加