【精品】渗透泵片的研究进展

第六章渗透泵型控释制剂

一、概述

利用渗透压原理可制成口服渗透泵片(胶囊）和渗透植人剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物.本节讨论现已广泛应用于临床的口服渗透泵型控释片（胶囊）,它也是一种控释膜包衣制剂。渗透泵片在体内释药的最大特点,除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH，胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原

有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深人研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一良是-.些研究者所关注的课题，相关研究及发表论文的数量近年来有同升的趋势。

二、口服渗透泵释药机理

口服渗透泵片（OT）置于胃肠道或人工回肠液中，由于薄膜衣的半透性只允许胃肠液中的水分子进入渗透泵内，泵内的药物溶液则不能通过半透膜进人胃肠道OT内含有渗透活性药物或辅料，溶解后产生的渗透压高于胃肠液的，即OT 内外存在着渗透压梯度，使药物从释药孔泵出.只要体系中存在固体渗透活性物质（药物、辅料)，则泵内药物溶解释放速率就能维持近恒定。其释药速率dm/dt 可用下式表示

式中，dm/dt为泵体系吸取水的容积速率；.为泵内药物溶液的浓度。dv/dt的表示式如下

式中，K为膜对水的渗透系数，A和h分别为半透膜的面积和厚度；△π=πξ-πe,为系统内渗透活性物饱和溶液的渗透压，πe为胃肠液的渗透压);△p为流体静压差。当泵内存在固体渗透活性物时，πξ>>πe。；释药孔径大小适宜时，△P很小，与πξ相比可略去；药物饱和溶液的浓度C=药物的溶解度（Sd},合并两式即得

右边各项均为常数，故在0-Z时间内OT内药物以零级速率释放，直至渗透活性物质刚溶解完。然后，OT内药物浓度低于溶解度，其体系内药物浓度（c）和渗透压(πξ)是时间的函数，释药速率为非零级过程。

三、组成渗透泵片的材料

除药物外，组成渗透泵片的材料尚有构成半透膜的材料、致孔剂、渗透促进剂和推动剂等,分别讨论于后。

(一)半透膜包衣材料

本身为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。表8一6为常用的半透膜包衣材料,其中最常用的是醋酸纤维素类。

包衣材科规格

醋酸纤维素乙酰基值。21％、21％—35%、32％—9。8%、35％-4。

8%c

乙基纤维素乙氧基值44。0％—1。0％

丙酸纤维素丙基值2。8％—5.4%

醋酸丁酸纤维素乙酰基值13%-5％、丁酰基值34％-9％

三戊酸纤维素

三十二酸纤维素取代度为2。9-3

三棕榈酸纤维素

二琥珀酸纤维素取代度为2.2—2.6

二棕榈酸纤维素取代度为2.2—2.6

EudoraragitRL/RS

聚乙烯醇

聚氨基甲酸乙酯

聚氯乙烯

聚乙烯

聚碳酸酯

乙烯—醋酸乙烯共聚物

（二）渗透活性物质

渗透活性物质为能产生渗透压的物质，故又可称为渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其性质和用量的多少往往关系到零级释放维持时间的长短.

常用的渗透活性物质

渗透活性物质37℃饱和水溶液的

渗透压/kPa 渗透活性物质37℃饱和水溶液的

渗透压/kPa

乳糖+果糖50662.5 甘露醇+蔗糖17225.3 葡萄糖+果糖45596.3 蔗糖15198。8 蔗糖+果糖43569。8 甘露醇+乳糖13172。3 甘露醇+果糖42049。9 葡萄糖8308。7 氯化钠36071.7 硫酸钾3951。7

果糖35970.4

甘露醇3850.4

山梨醇34957 Na3PO4。12H2O 3647。7 乳糖+蔗糖25331。3 Na2HPO4.7H2O 3141。1 氯化钾24824。6 Na2HPO4。12H2O 3141.1

甘露醇+葡萄糖22798。1 Na3PO4.H2O 2837.1

葡萄糖+蔗糖19251.8

（1）促渗透聚合物

促渗透聚合物也称助渗剂，为难溶性药物单层或双（多)层片芯中应用的亲水聚合物.渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将药物层推出释药小孔，故又称推进剂。常用者有Mr为3万到500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯；材:Mr为1万—36万的聚乙烯毗咯烷酮；与乙二醛、甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200-30000的聚乙二醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；Mr为45万-400万的羧乙烯聚合物（carbopol),Mr为8万-20万的聚丙烯酸；Mr为1万一500万的聚环氧乙烷；还有可可叮豆脂、聚山梨酯60等室温下为固体或半固体，加热至体温时融为流体的一些无生物

活性、无刺激的物质。

（2）致孔剂

亦称半透膜通透性调节剂。构成渗透泵片的半透膜的通透性往往可用亲水性成膜材料加以调节，例如EC膜的通透性可加人HPC,HPMC，EudragitRL/RS调节；微孔膜渗透泵片包衣膜中必须加人水溶性物质如HPMC，PVP,PEG，丙二醇、山梨醇、微粉乳糖等，这些物质一旦遇水溶解，即可在膜上形成无数释药微孔，能否有效地形成这些释药微孔是这类渗透泵片能否释出药物的关键。

（3）其它组成

药室中除含药物和上述成分外，还可加人助悬剂如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸铵、胶态硅酸镁、果胶和明胶等；粘合剂如PVP，；润滑剂如硬脂酸镁;润湿剂如脂肪

胺、脂肪季铵盐等-

四、口服渗透泵制剂的设计

(一）成膜材料的选择

口服渗透泵制剂常用的成膜材料为醋酸纤维素，文献报道的成膜材料尚有乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醛乙烯基乙酸酯和乙烯—丙烯聚合物等，这些材料现在已经较少使用。醋酸纤维素的乙酰化率决定醋酸纤维素对水的渗透性。随着乙酰化率的增加，醋酸纤

维素的亲水性逐渐减小.通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例，可以控制包衣膜的渗透性，从而控制药物的释放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，使透膜水流量增大,溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速率。在包衣膜中加人增塑剂可以调节包衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所产生的较大的渗透压,保证用药的安全性。常用的增塑剂有邻苯二甲酸酯:甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等.

在包衣膜内可以加人致孔剂，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜上的微孔，这种结构导致的药物释放机制也遵循以渗透压差为释放动力的渗透泵式释药过程。常用的致孔剂有聚乙二醉400，聚乙二醉

、聚乙二醇600,聚乙二醇1500、经丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿