胶质瘤化疗总论

1. 中华医学杂志，2009，89：3028-3030; 2. 中华医学杂志，2013，93：2418-2449. 3. 中华医学杂志，2016，96：485
2015版指南制定流程
终稿会（上海） 2015年12月12日
5
初稿意见解读会 2015年10月-12月
6
4
2015版指南 发表于中国医学杂志 2016年2月23日
对于新诊断的GBM患者，强烈推荐STUPP方 案：术后TMZ同步放疗联合TMZ辅助化疗至少6 个周期（I级证据）
A
STUPP方案*
STUPP方案被美国NCCN指南、加拿大GBM共
识、英国卫生与临床优秀成果研究所（NICE）以及
澳大利亚成人胶质瘤临床诊疗指南推荐，目前被认 为是新诊断GBM的标准治疗方案
Lancet Oncol. 2012;13(9):916-926.
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 MGMT甲基化高龄患者替莫唑胺获益更大
高龄GBM患者替莫唑胺化疗总生存曲线
100 80
OS/%
60
MGMT甲基化 MGMT未甲基化 HR 0.56， 95%CI 0.34-0.93 P=0.02
30
36
一项前瞻性、多中心、随机III期临床研究，共纳入342例新诊断的老年GBM患者（≥60岁）。其中291例患者随机分为 3个组，93例接受TMZ治疗, 98例接受大分割放疗, 100例接受标准放疗。主要研究终点是总生存期。结果显示TMZ组比标准 放疗组的总生存时间（OS）显著延长（8.3个月比6.0个月，HR 0.60，p=0.01）,而与高分割放疗组相比无显著差异（7.5个 月，HR 0.85，p=0.24。在＞70岁的患者中，TMZ组与高分割放疗组的OS比标准放疗组显著延长。在TMZ治疗组中， MGMT甲基化患者的OS比非甲基化患者显著延长（9.7个月比 6.8个月，HR 0.56，p=0.02）。
B
*STUPP方案：同步化疗期间TMZ 75 mg/m2/d，连服42天； 辅助化疗期间TMZ 150~200 mg/m2/d，d1~5，每28天重复，共6个周期
新诊断GBM患者 TMZ联合放疗较单纯放疗可改善生存
新诊断GBM患者放疗联合化疗 vs. 单独放疗总生存曲线
100 80
OS/%
60
放疗联合化疗 单独放疗 HR 0.63， 95%CI 0.52-0.75 P＜0.001
80% 60%
RT+TMZ组患者的
总体严重毒性反应显著低于RT+PCV组2
100%
80% 79.40%
76%
52%
患者比例
40% 20% 0%
患者比例
48%
60% 40% 20% 10.40%
24%
0%
RT+NU (n=99) RT+TMZ （n=96) RT+PCV (n=68) RT+TMZ （n=67)
2015版 胶质瘤指南
影像科
康复科
病理科
2015版指南大纲
前言
诊疗流程图 第一章 概述 第二章 中枢神经系统胶质瘤的影像学的诊断 第三章 胶质瘤的病理诊断及分子生物学标记
第四章 胶质瘤的手术治疗
第五章 神经系统肿瘤的放射治疗 第六章 神经系统肿瘤的化学治疗 第七章 复发肿瘤的治疗与随访 第八章 中枢神经系统胶质瘤的对症治疗
40
20 0
0
6
12
18 24 时间/月
30
36
一项前瞻性、多中心、随机III期临床研究，共纳入342例新诊断的老年GBM患者（≥60岁）。其中291例患者随机分为 3个组，93例接受TMZ治疗, 98例接受大分割放疗, 100例接受标准放疗。主要研究终点是总生存期。结果显示TMZ组比标准 放疗组的总生存时间（OS）显著延长（8.3个月比6.0个月，HR 0.60，p=0.01）,而与高分割放疗组相比无显著差异（7.5个 月，HR 0.85，p=0.24。在＞70岁的患者中，TMZ组与高分割放疗组的OS比标准放疗组显著延长。在TMZ治疗组中， MGMT甲基化患者的OS比非甲基化患者显著延长（9.7个月比 6.8个月，HR 0.56，p=0.02）。
N Engl J Med,2005,352(10):987-996
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 “对于部分患者，TMZ早期使用有获益”
在手术后早期（二周后）如果没有化疗禁忌症，特别是后续放疗不能及时进行的患者， 可以在放疗开始前就给予TMZ 化疗
1.0
0.8
0.6
OS (%)
＞3级不良事 件率（%） 早期TMZ组 标准STUPP组 10% 16%
在2015年新近发表前瞻、随机、开放II期DIRECTOR研究中，105例经TMZ同步放化疗至少2个周期TMZ 辅助化疗治疗后复 发的GBM患者随机分到二组，组A (替莫唑胺120 mg/m2/d，连续服用1周休息1周) 或 组B (替莫唑胺80 mg/m2/d），连续服 用3周休息1周)。结果显示二组中位治疗失败时间并无统计学差异性，总生存率也无统计学差异性。但MGMT甲基化的患者较非 甲基化患者的治疗失败时间显著延长（3.2个月 vs 1.8个月，p= 0.0014），6个月的无进展生存率也显著延长 （39.7% vs 6.9%，p<0.0001）。
Olivier L, etc. Bevacizumab plus Radiotherapy–Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma. n engl j med, 2014: 709-22.
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 “新诊断GBM接受标准STUPP方案”
更加肯定了TMZ在胶质瘤化疗一线用药的地位，在化疗药物介绍中把替莫唑胺 （TMZ）放在第一位
2015版
1
替莫唑胺
亚硝脲类 丙卡巴肼
1
3
亚硝脲类
丙卡巴肼
2 替莫唑胺
中国胶质瘤指南 化疗药推荐顺序
2 3
2012版
TMZ总体毒性反应低于PCV/NU
RT+TMZ组患者的 总体严重毒性反应显著低于RT+NU组1
在接受放射治疗和TMZ治疗均失败后，目前尚没有公认的有效化疗方案。可推荐的方案 包括TMZ剂量密度方案、联合治疗方案、抗血管生成治疗等
MGMT甲基化高级别复发患者 vs. 未甲基化治疗失败时间
1.0 0.8 MGMT甲基化患者 MGMT未甲基化患者 P=0.0014
治疗失败时间/%
0.6
0.4
0.2 0 0 10 20 30 40 时间(月)
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 替莫唑胺单独化疗改善老年患者生存
高龄GBM患者化疗总生存曲线
100 80
OS/%
60
HR 替莫唑胺化疗 大分割放疗 常规放疗 0.35
95% CI 0.21-0.56
P值 ＜0.0001
40
20 0 0 6 12
0.59
0.37-0.93
0.02
18 24 时间/月
Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2057-64.
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 “老年患者根据KPS评分和MGMT状态进行个体化治 疗”
老年患者治疗方案可以根据KPS评分<60分和MGMT启动子是否甲基化为选择基础， 做如下选择： a．标准同步放化疗+辅助化疗（TMZ） b．低分割放疗+同步化疗+辅助化疗（TMZ） c．低分割放疗+辅助化疗（TMZ） d．低分割放疗/标准放射治疗 e．单药化疗（TMZ） f．支持治疗/姑息对症处理
贝伐珠单抗+放疗-TMZ
HR, 0.88 (95% CI, 0.76-1.02) P=0.10
OS (%)
＞3级不良事件 率（%） 安慰剂 安慰剂+放疗-TMZ 贝伐珠单抗 51.30% 66.80%
时间(月)
研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期研究，共纳入921名幕上胶质母细胞瘤患者，贝伐单抗组458例，安慰 剂组463例，接受RT+TMZ联合贝伐单抗或安慰剂治疗6周，随后为28天的治疗间隔，继续维持贝伐单抗或安慰剂联合TMZ治疗 6个周期（每个周期4周），再予贝伐单抗单药或安慰剂治疗至疾病进展或毒性不耐受。 研究结果：在RT-TMZ方案中加入贝伐单抗未显著改善GBM患者总生存，PFS有所改善，但贝伐单抗治疗不良事件增加。
脑胶质瘤化疗总论
陈忠平教授
CONTENTS
目 录
01
2015胶质瘤新指南的制定
02
2015胶质瘤指南化疗章节总论
Fra Baidu bibliotek
CONTENTS
目 录
01
2015胶质瘤新指南的制定
02
2015胶质瘤指南化疗章节总论
更新2012版指南，推动新技术新方法的应用
2015年 2012年 2011年在共识的基础 下，进行了更新和扩容， 2008年 严格按照循证医学和指南 撰写程序，1年时间编写 在中华医学神经外科分 成《中国中枢神经系统胶 会的领导下，发表了由 质瘤诊断和治疗指南 多学科专家编写的《中 (2012)》 (简称指南) 2 国中枢神经系统恶性胶 质瘤诊断和治疗共识(简 化版)》 (简称共识) 1 近年在精准医学等推动下， 胶质瘤的基础和临床研究快 速发展，新知识、新理论、 新技术层出不穷，因此，迫 切需要对2012年指南进行更 新，以推动这些新技术和新 方法在我国的应用。2015年 完成指南更新3
第九章 中枢神经系统胶质瘤的康复治疗
第十章 中枢神经系统胶质瘤的多学科治疗(MDT) 第十一章 处理原则（诊治概括）
CONTENTS
目 录
01
2015胶质瘤新指南的制定
02
2015胶质瘤指南化疗章节总论
• • • • • 高级别胶质瘤 低级别胶质瘤 儿童胶质瘤 大脑胶质瘤病 室管膜瘤
2015版指南—胶质瘤化疗推荐 “肯定了TMZ一线化疗地位”
Clin Med J, 2015,128(10): 2751-2758.
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 “对于部分患者，推荐延长辅助化疗至12周期”
对于TMZ治疗中有持续改善且毒性可耐受的患者，可考虑延长辅助化疗的治疗周期。参 考目前国际多中心临床研究方案，推荐辅助化疗12个周期
研究 RTOG 0525 RTOG 0825
Lancet Oncol. 2012;13(9):916-926.
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 “推荐间变性少突胶质细胞瘤患者术后辅以化疗”
推荐对于间变性少突胶质细胞瘤患者术后辅以化疗，如类似GBM的TMZ方案（IIB证 据）或者PCV方案
毒性＜3级
毒性≥3级
1. Cancer, 2001, 92(2): 420-433. 2. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(35): 5874-5880.
2015版指南—高级别胶质瘤化疗推荐 “贝伐珠单抗不推荐一线治疗新诊断胶质瘤”
以VEGF为靶标的分子靶向药物：贝伐珠单抗（Bevacizumab，阿瓦斯汀Avastin），不 推荐常规用于新诊断胶质瘤的一线治疗。
2015 指南
1
启动会（上海） 2015年3月7日
3 2
初稿意见收集会 2015年6月-10月
初稿会（南昌） 2015年5月31日
会议集锦
意见收集及解读会覆盖全国十大区域
成功召开区域意见会、解读会 各10场 收集指南初稿不同意见几百 条，并解读，确定终稿
参与的专家来自各个领域
神经外科
放疗科
40
20 0
0
6
12
18
24
30
36
42
时间/月
2005年由Stupp等组织的一项大规模、多中心、随机对照临床试验，共纳入85个中心573例新诊断GBM患 者。结果发现，TMZ联合放疗较单纯放疗可延长胶质母细胞瘤（GBM）患者的中位生存时间2.5个月，同时2年生 存率提高了16%，5年生存率由2%提高至9.8%（Ⅰ级证据）。
研究设计中化疗药的使用周期
鉴于目前国际多个多中心临床研究中（如RTOG 0525和RTOG 0825） ，方案设计时选择化疗药的使用周 期为12周期，我们推荐对于TMZ治疗持续改善可耐受的患者，延长辅助化疗12个周期。
2015版指南—复发高级别胶质瘤化疗推荐 “对于MGMT甲基化患者，TMZ剂量密度方案改善生存”
0.4
0.2 0
早期TMZ组 标准STUPP组
P=0.021
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
时间(月)
中国一项多中心临床试验对新诊断的GBM患者，在STUPP方案基础上增加手术后2周开始TMZ早期治疗 14天（75mg/m2/d），虽然PFS没有明显延长，但结果显示OS比单纯STUPP方案组显著延长（17.6个月vs. 13.2个月，p=0.021），而毒副反应没有明显增加。