抗血管生成机制

拆析肿瘤微环境
抗血管生成机制
Jain RK.6J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.
缺氧和低pH“燃料”
基因组不稳定 & 表现为蛋白应答
血管生成
炎症 & 免疫抑制
转换成无氧代谢
对放疗、化疗和 免疫治疗耐药
对凋亡/自我吞噬 产生抵抗
EMT&转移 抗血管生成机制
诱导肿瘤”干细胞“表型 7
• 其他方法
抗血管生成机制
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13
针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略
• 靶向VEGF/VEGFR的策略包括： —— 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统
可溶性VEGFR (阿普西柏)
抑制 VEGF抗体 (贝伐珠单抗)
抑制VEGFR抗体 (雷莫单抗)
抑制VEGFR的 小分子TKIs
1971
1983 & 1989
1990s
Dvorak.H.F及其 同事发现了 VPF/VEGF3
Ferrara.N与他的 同事确立了VEGF 的重要地位4
抗血管生成机制 4 1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Re4s Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677
肿瘤微环境决定了肿瘤生物学
乳腺－原位癌
脑－转移瘤 抗血管生成机制
皮肤－异位病灶 Jain RK.8J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.
太极
阳
阴
阴阳平衡，创造和谐
抗血管生成机制
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VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGFR1 主要负责对单核细胞和 巨噬体迁移的正调控，可激活肿 瘤的进展和转移。
肿瘤免疫治疗 持续升温
抗血管生成治疗 仍是研究焦点
Bevacizumab
*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified. Bevacizumab abstracts include mesothelioma indication
抗血管生成机制
2
主要内容
经历 ·昨天 把握 ·今天 展望 ·明天
抗血管生成机制
3
血管生成理论的进展历程
最初描述血管生成
by Dr John Hunter
里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长 是血管生成依赖的2
Terman分离提纯 VEGFR25
1787
1800
一些德国病理学家观 察到部分人类肿瘤高 度血管化, 从而提出 新生血管可能在肿瘤 进展中重要致病作用1
索拉非尼 舒尼替尼 瑞格非尼
抗血管生成机制
阿帕替尼 14
血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究
研究
治疗组 对照组 主要终点 是否达到 延长PFS 延长OS
联合化疗一线治疗
E21001
BV+wP wP
PFS
是
是
否
AVADO2
BV+D D (q3w) PFS
是
(q3w)
是
否
RIBBON-13 BV+CT* CT*
PFS
是
SOLTI07014
SO+X
X
PFS
是
ROSE/TRI RA+D D (q3w) PFS
是
O-0125
(q3w)
是
否
是
否
是
VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖，迁移，可促 进原有血管基础上的有丝分裂， 增加血管通透性和生存，在血管 发生和血管生成中起首要作用。
wk.baidu.com
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相 关。
VEGF与VEGFR-2相结合通过激活
RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途
径，使转录因子激活或降解其
靶向血管生成因子受 体：VEGFR、 EGFR、 C-Met 等
靶向下游通路中关键 分子：m-TOR
改善肿瘤的缺氧 增加化疗的敏感性 有效提高药物的运输能力
S. Giuliano, G. Pagès. Biochimie. 2013, 95 :111抗0-1血119管生成机制
使肿瘤血管退化 维持血管结构和功能正常化
肿瘤抗血管生成药物 基础与临床的探索和思考
抗血管生成机制
1
2016晚期NSCLC治疗的热点回顾
——肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点
数据来自于 2016年ASCO的203 项肺癌领域关键摘要*:
EGFR mu＋
靶向治疗领域报道了 有深远影响的研究成果
ALK＋
Cancer Immunotherapy
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
肿
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
瘤
细
细胞能量异常
避免 免疫摧毁
胞
的
十
抵抗
大
细胞死亡
无限复制
基
本
基因组不稳
特
定性和突变
促进肿瘤 的炎症
征
持续
侵袭&
血管生成
转移
抗血管生成机制
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Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
抑制新生血管的再生
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主要内容
经历 ·昨天
把握 ·今天
展望 ·明天
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VEGF/VEGFR的靶向治疗策略
• 抑制VEGF/VEGFR的策略包括：
– 减少有活性的VEGF的游离浓度
– 破坏VEGFR信号系统
• 主要类型：
– 抗VEGF抗体
– 抗VEGFR抗体
– 可溶性VEGFR
– 小分子TKIs
mRNA使蛋白失活，从而表达其活
抗血管生成机制性。
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Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
抗血管生成药物作用机制
靶向促血管生成因子： VEGF 、 EGF 、 PDGF 、 HGF等