肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗化疗就是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重,已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想、将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防与治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低与极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥与环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%,为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷

(>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰与慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%,为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％,为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10％.为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系,将CINV分为急性、延迟性与预期性三类。急性CINV就是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心与(或)呕吐;延迟性CINV就是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心与(或)呕吐;预期性ClNV就是指发生于化疗前或化疗给药同时,系条件反射所致.常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据预防与治疗CINV的疗效,临床目前有:较高治疗指数药物、较低治疗指数药物与辅助药物三大类药物。

1、较高治疗指数药物

1.1地塞米松

糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数,就是最常用的止吐

药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者,与5-HT3受体阻断剂与阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。

地塞米松给药方便.许多临床研究证实.地塞米松能增加接受高致吐

风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。

1.2 5-HT3受体阻断剂

目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有:昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、阿扎司琼(azasetron)等,上述药物作用机制大致相同。其差异主要在于与受体的作用方式、亲与力、量效曲线关系与药动学特征及药物代

谢酶。多项临床研究显示。各种5-HT。受体阻断剂在预防化疗后急性CINV与迟发性ClNV方面疗效与安全性相似。5-HT。受体阻断剂成为目前预防CINV最有效的药物之一。尤其就是对急性CINV有效率高、耐受性好。

1.2.1昂丹司琼

首个上市的司琼类药物.口服吸收迅速,达峰时间约为1.5小时。口服绝对生物利用度约为60％。口服与静脉滴注盐酸昂丹司琼的体内代谢情况大致相同。药物消除半衰期(f1陀B)约为3小时。稳态表观分布容积约为140L。血浆蛋白结合率就是70％-80％。主要由肝脏代谢,由粪尿排出。从尿中排出的原形药小于5％。

对于高度催吐的化疗药物引起的CINV:化疗前15分钟、化疗后4与8小时各静脉注射昂丹司琼8mg。停止化疗后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg,连用5日;对催吐程度不太强的化疗药物引起的CINV:化疗前15分钟静脉注射昂丹司琼8mg,以后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg,连用5日。

1_2.2格拉司琼

格拉司琼成人推荐用量通常为3mg,于化疗前30分钟静脉给药。大多数患者只需给药一次,对CINV的预防作用可超过24小时,必要时可增加给药次数1—2次。但日最高剂量不超过9mg。输注时间不少于5

分钟。老年人与肝、肾功能不全者无需调整剂量。

健康受试者静注本品20或40mg/kg后,平均血浆峰浓度为13.7与42.8,血浆f1／2B约3.1—5.9小时。本品在体内分布广泛,血清蛋白

结合率约为65％。其随粪便与尿液排泄。

1.2.3托烷司琼

托烷司琼推荐剂量为一日5mg。于第1天在化疗前快速静脉滴注.第2—6天可改为口服5mg胶囊,于早展起床时(至少于早餐前1小时)用水送服。代谢障碍者在为期6天的使用中,无需减少剂量。一般不推荐用于儿童。健康志愿者静脉注射托烷司琼,f1,2B约为7.3—30.3

小时.表观分布容积(叻约为400—600L,蛋白结合率约为59％一71％。代谢正常者的f1腔B约7—10小时。本品的总体清除率约为1升,分种,其中经肾清除的约为10％。

1.2.4 阿扎司琼

动物试验表明,盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT。受体亲与力比甲氧氯普胺约强410倍,为恩丹西酮的2倍.与格拉司琼基本相同。药动学研究显示,健康男性志愿者静注本品10mg后,3分钟时血浆中原形药的浓度为190.5IJg,mL,其药动学就是线性的。本品呈双向消除。t1/2a与t1/2ß分别为0.13小时与4.3小时。对接受顺铂治疗的恶性肿瘤患者,静注本品10mg后,终末半衰期为7.3±1.2小时,较健康人长。原形药24小时随尿液排泄量为剂量的(64.3％±15％)。

1、2.5 帕洛诺司琼

新型高选择性5-HT。受体阻断剂,对5-HT3受体的选择性好、亲与力高。帕洛诺司琼对表达5-HT。受体的293EI细胞与NGl08细胞的亲与力分别就是盐酸格拉司琼的9.5倍与23.2倍;临床研究表明,单次静脉注射帕洛诺司琼预防急性ClNV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼;

同时由于其血浆消除半衰期长达40小时,较同类药物长(格拉司琼8.9小时。多拉司琼7.5小时,托烷司琼7.3小时,昂丹司琼4小时),控制延迟性CINV的疗效显著。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对5-HT3受体阻断剂的推荐剂量见表2。

用fCINV的指l柯推荐剂量‘随机研究方案为一日2次.每次8mg”部分首选1mg剂量:在中度致吐的小型随机研究与高度致吐的2期临床研究中目前5-HT3受体阻断剂对延迟性CINV的疗效尚存在争议。所以在所有接受顺铂与其她高致吐风险药物化疗的患者,推荐应用地塞米松与阿瑞吡坦二联药物预防迟发性CINV。不推荐5-HT3受体阻断剂与地塞米松二药联用。

对于接受中致吐风险药化疗(不包括蒽环类药物与环磷酰胺联合化疗)的患者,推荐单用地塞米松或5-HT3受体阻断剂。总的来瞧,5-HT。受体阻断剂的耐受性良好,而且最关键的一点就是这类药物没有椎体外