自由基清除剂依达拉奉的药理作用研究进展_邝桐博

依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，于 2001 年 4 月在日本首次上市，临床主要用于治疗缺血性 脑卒中。依达拉奉以阴离子的形态存在，可将 1 个 电子提供给自由基而达到清除自由基的目的。因 其分子结构含亲脂基团，易通过血脑屏障到达脑组 织，对脑缺血所致神经细胞损伤具有保护作用。依 达拉奉对神经细胞保护的作用机制主要有清除氧 自由 基 抑 制 脂 质 过 氧 化 反 应，调 控 炎 症 因 子，抑 制 细胞凋亡等。随着对依达拉奉的深入研究，发现除 了治疗急性脑缺血外，依达拉奉对神经系统其他有 氧化应激参与的疾病均有治疗作用。此外，依达拉 奉还对神经系统以外的其他器官具有保护作用。 本文就依达拉奉对包括神经系统在内的多器官的 药理作用研究进展综述如下。 1 依达拉奉对神经损伤的保护作用 1． 1 对缺血性脑损伤的保护作用 一般认为，依 达拉奉通过清除自由基，抑制细胞脂质过氧化反应 起到治疗脑缺血的作用，依达拉奉对氧化应激所致 神经 血 管 单 元 中 的 神 经 元、星 形 胶 质 细 胞、血 管 内 皮细胞损伤均有保护作用［1］。最新研究表明，细胞
旭等［14］研究发现，在常规治疗的基础上加用依达拉 奉治疗两周的重型脑损伤患者的神经功能缺损 EES 评分明显低于常规治疗组，日常生活活动能力 ADL 评分显著高于常规治疗组。 2 依达拉奉对心脏损伤的保护作用 2． 1 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 心肌缺 血再灌注时形成 ＲOS 和 Ca2 + 超载，导致线粒体通 透性转换孔 （ PTP） 开放，从而造成心肌细胞损伤。 早期研究表明依达拉奉对缺血再灌注大鼠心肌细 胞的保护作用机制主要是通过抑制 PTP 开放实现 的［15］。而 Yamazaki 等［16］ 将 离 体 大 鼠 心 脏 置 于 停 搏液中再进行再灌注，发现在停搏液中加入依达拉 奉能减轻再灌注后所致的心肌细胞水肿，并促进左 心室功能 恢 复，降 低 氧 化 应 激，证 实 依 达 拉 奉 也 能 通过减轻心肌缺血再灌注氧化应激损伤起保护作 用。最新研究 表 明，除 了 上 述 机 制，依 达 拉 奉 也 可 能在 某 种 程 度 上 抑 制 TNF-α，上 调 脂 肪 细 胞 因 子 （ adiponectin） 的表达，脂肪细胞因子已被证实在各 种心血管疾病中起保护作用［17］。而在临床研究中， 依达拉奉被证实能降低急性心肌梗死（ AMI） 患者血 清中 CK-MB 同工酶浓度，减少心肌梗死体积，提高 左心室射 血 分 数，还 能 降 低 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 1 （ MCP-1） 水平，对 AMI 有良好疗 效［18］。在 心 脏 手 术应用中，李辉等［19］观察了依达拉奉对风湿性心脏 病心内直视瓣膜置换术患者心功能的影响，发现依 达拉奉能通过清除氧自由基抑制患者体外循环所 致的炎症反应，保护心肌，改善患者预后。 2． 2 对心肌炎的保护作用 在实验性自身免疫性 心肌炎（ EAM） 大鼠模型中，Shimazaki 等［20］研究发 现，依达拉奉能显著改善 EAM 大鼠左心室功能，降 低中心静 脉 压，提 高 左 心 室 射 血 分 数。 此 外，还 能 下调左心室 NADPH 氧化酶亚基 （ p47phox ，p67phox ） ， 促炎因子（ TNF-α） ，内质网应激信号蛋白（ GＲP78， caspase-12，GADD153 ） ，MAPK 家 族 蛋 白 （ p38 MAPK，JNK） 的表达，认为其作用可能是通过抑制内 质网应激，减 少 心 肌 细 胞 凋 亡 实 现 的。 临 床 上，戴 闽等［21］研究对比了辅酶 Q10 （ 对照组） 和依达拉奉 （ 观察组） 辅助治疗病毒性心肌炎的疗效，结果显 示，依达拉奉的治疗效果显著优于对照组。 3 依达拉奉对肝脏损伤的保护作用 3． 1 对急性肝损伤的保护作用 各种炎症细胞因 子的产生，ＲOS 过量生成所致 DNA 氧化应激损伤， 在肝损伤和肝纤维化中病理过程中起着重要作用。 在四氯化碳肝损伤大鼠模型中，依达拉奉能降低其 血清 ALT 及 LDH 水平，减少血清和肝脏中 MDA，4-
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2014 May；18（5）
·805·
血（ SAH） 后形成的血凝块释放出的氧合血红蛋白 能引发自由基反应，其产生的脂质过氧化产物能作 用于血 管 平 滑 肌 层 引 起 脑 血 管 痉 挛。此 外，Ｒho / Ｒho 激酶信号转导通路也在脑血管痉挛的病理进程 中起着重要作用。Munakata 等［6］在兔 SAH 模型中 发现，依达拉奉不仅能通过清除自由基抑制过氧化 物在血管平滑肌层的产生，还能通过抑制 Ｒho 激酶 的表达扩张基底动脉，从而减轻 SAH 所致脑血管痉 挛。此外，依达拉奉治疗脑出血的临床疗效也得到 证实，袁同勤［7］对短暂性脑缺血（ TIA） 患者进行了 观察，发 现 与 传 统 治 疗 组 相 比，加 用 依 达 拉 奉 治 疗 的患者的脑梗死发生率显著降低，TIA 反复发作控 制率显著升高，预后良好。Munakata 等［8］研究了依 达拉奉对脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的影响， 其中对照组进行常规治疗，依达拉奉治疗组在常规 治疗的基础上加用依达拉奉。结果显示，应用依达 拉奉治 疗 的 患 者 的 迟 发 性 缺 血 性 神 经 功 能 障 碍 （ DINDs） 发生率低于对照组，而在已出现 DINDs 的 患者中，依达拉奉治疗组的脑梗死率远远低于对照 组，格拉斯哥预后评分（ GOS） 亦有显著改善。 1． 3 对辐射性脑损伤的保护作用 脑接受放射治 疗后，神经干细胞（ NSCs） 功能受损，影响海马形成， 导致学习和认知能力障碍。Ishii 等［9］对人 NSCs 进 行离体培养，发现依达拉奉能抑制因辐射诱导受损 的 NSCs 凋亡，恢复其分化能力，且该保护作用却未 见于脑肿瘤细胞。Motomura 等［10］ 实验也 表 明，辐 射所致脑损伤小鼠在预防性给予达拉奉后，其海马 齿状回颗粒下区细胞凋亡显著减少，此外学习认知 能力有所改善。表明依达拉奉在脑放射治疗的术 前用药中具有一定的应用前景。 1． 4 对创伤性脑损伤的保护作用 创伤性脑损伤 （ TBI） 导致血脑屏障破坏，引发颅内水肿，此外由于 局部缺血导致大量自由基产生造成继发性脑损伤。 实验研究 表 明，依 达 拉 奉 能 抑 制 TBI 大 鼠 氧 化 应 激，降低 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG） ，4-羟基壬烯酸 （4-HNE） 水平，抑制自由基所致神经细胞凋亡［11］。 此外，还能降低血脑屏障通透性，降低脑水肿程度， 减少 炎 症 反 应，减 少 神 经 胶 质 细 胞 的 活 化，显 著 改 善神经功能［12］。依达拉奉对 TBI 的临床治疗效果 也得到了证 实，蔡 宏 斌 等［13］ 对 TBI 患 者 进 行 了 观 察，对 照 组 进 行 高 压 氧 治 疗 和 其 他 常 规 治 疗，依 达 拉奉治疗 组 在 此 基 础 上 加 用 依 达 拉 奉，结 果 表 明， 与对照组相比，应用依达拉奉治疗的患者的 MDA 和 3-硝基酪氨酸 （3-NT） 水平显著降低，CuZn-SOD 和 GSH-Px 活性显著升高，预后亦有显著改善。刘
通信作者：季 晖，女，教授，博士生导师，研究方向：生化药理，Email：huijicpu@ 163． com
外信号调节激酶 1 /2（ EＲK 1 /2） 信号转导通路在脑 缺血再灌注损伤过程中起到重要作用，Wang 等［2］ 发现依达拉奉能减少缺氧性酸中毒 / 复氧（ H-A / Ｒ） 所致神经元 LDH 释放，增加 BDNF 和 Bcl-2 的表达， 抑制 caspase-3 活性，并增强 EＲK 1 /2 活性，若事先 给予 EＲK 抑制剂，则依达拉奉的保护作用未能显 现，表明依达拉奉能通过激活 EＲK 1 /2 减轻 H-A / Ｒ 所致脑损伤。此外研究表明，脑缺血时产生的 ＲOS 能增加缺氧诱导因子-1α （ HIF-1α） 的表达，HIF-1α 能调节内皮生长因子（ VEGF） ，VEGF 能刺激脑室下 区（ SVZ） 神经干细胞增殖分化，分化形成的神经元 迁移到缺血区域，可在一定程度上起到部分补充修 复神经损伤的作用。Zhang 等［3］研究发现，依达拉 奉在减少局灶性缺血再灌注大鼠脑梗死梗死体积 和改善神经症状的同时，却能通过抑制 HIF-1α 信 号通路，抑制 SVZ 细胞增殖分化，在脑保护的同时 亦可能起到一定的不利作用。依达拉奉亦能降低 脑梗死所致脑水肿，有研究表明其机制在某种程度 上通过抑制水通道蛋白 4 （ AQP4） 在梗死区域的表 达实现的［4］。临床研究表明脑卒中患者在接受 tPA 溶栓的同时联合依达拉奉治疗能促进早期血管 再通和神经功能恢复［5］。 1． 2 对出血性脑损伤的保护作用 蛛网膜下腔出
·804·
安 徽 医 药 Anhui Medical awenku.baidu.comd Pharmaceutical Journal 2014 May；18（5）
自由基清除剂依达拉奉的药理作用研究进展
邝桐博，皋 聪，季 晖 （ 中国药科大学药理学教研室，江苏 南京 211198）
摘要：依达拉奉是目前临床唯一使用的自由基清除剂，主要用于治疗缺血性脑卒中。最新研究表明，依达拉奉的药理作用涉 及多个方面且临床应用不仅仅局限于治疗缺血性脑卒中。该文就依达拉奉对脑、心脏、肝脏、肺等器官损伤的保护的药理作 用研究进展进行综述，旨在为进一步开发依达拉奉的新用途提供依据。 关键词：依达拉奉；器官损伤；药理作用 doi：10． 3969 / j． issn． 1009 － 6469． 2014． 05． 004
·806·
安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2014 May；18（5）
HNE 和 8-OHdG，减轻细胞膜的脂质过氧化作用，还 能抑制 IL-6，IL-4，IL-10，TNF-α 等炎症因子的表达， 起到抑制肝损伤作用。Tsuji 等［22］通过电泳迁移分 析证明了依达拉奉抑制炎症因子表达的作用机制 在某种程度上是通过抑制核因子 κB（ NF-κB） 活性 实现的。而在 Fas 诱导的线粒体依赖性细胞凋亡所 致爆发性肝衰竭小鼠模型中，依达拉奉可能是通过 调节线粒体膜通道上 Bcl-XL / Bax 的比率，阻断了该 通路信号，从而阻止细胞凋亡而达到肝细胞保护作 用［23］。 3． 2 对肝缺血 /再灌注损伤的保护作用 肝缺血 / 再灌注损伤常发生在肝脏移植、肝衰竭、肝手术后。 Nakamura 等［24］研究表明，若在无心跳供体肝脏移 植大 鼠 中，在 移 植 肝 脏 灌 注 液 中 加 入 依 达 拉 奉，则 能显著改善肝门静脉血流。此外 AST，LDH 的释放 减少，TNF-α 和 IL-1β 水平显著降低，LPO 也显著减 少，推断依达拉奉能直接抑制细胞和线粒体膜上的 脂质过氧化反应，抑制 Kupffer 细胞活性，保持细胞 膜的完整性。临床上，高振明等［25］观察发现应用依 达拉奉治疗的肝移植患者在肝移植术后各酶学指 标（ AST、ALT、LDH） 及胆红素水平下降情况均显著 优于常规治 疗 组。 杨 文 雄 等［26］ 的 临 床 观 察 亦 发 现 依达拉奉对肝切除患者有保护作用，其机制可能与 减少中性粒细胞在肝脏内的聚集进而调节肝组织 氧化与抗氧化平衡有关。 4 依达拉奉对肺损伤的保护作用 4． 1 对急性肺损伤的保护作用 急性肺炎在炎症 的长期作用下可诱发肺纤维化。依达拉奉对急性 肺炎和肺纤维化均有保护作用。研究表明，在博来 霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，依达拉奉能显著 减少支气管肺泡灌注液（ BALF） 中脂质过氧化物含 量，升高前列腺素 E2 水平，减少 BALF 中性粒细胞 数，减 少 肺 纤 维 化，其 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 脂 质 过 氧化和增加前列腺素 E2 达到抑制肺损伤和纤维化 作用［27］。在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤模型中， 依 达 拉 奉 被 证 明 能 通 过 减 少 细 胞 浸 润，显 著 降 低 BALF 中白蛋白，IL-6，TNF-α，趋化因子，巨噬细胞 炎性蛋白-2 等各种炎症因子水平起到保护作用［28］。 在百草枯所致肺纤维化大鼠模型中，依达拉奉亦起 到保护作用［29］。 而 在 牛 黄 胆 酸 钠 诱 发 的 大 鼠 胰 腺 炎并发肺损伤模型中，依达拉奉能降低血清淀粉酶 水平，降低胰腺髓过氧化物酶（ MPO） 活性，减少胰 泡细胞坏 死、水 肿 及 炎 性 细 胞 浸 润。 此 外，还 减 少 肺细胞 IL-6 和 TNF-α 的 mＲNA 表达水平，减轻肺 间质水肿、肺泡增厚和白细胞浸润。对胰腺和肺均
Abstract：Edaravone，a free radical scavenger，has been used for the treatment of acute cerebral ischemic stroke． Ｒecent researches show that the pharmacological effect of edaravone may involve many organs and its clinical application is not limited to ischemic stroke． This article reviewed the pharmacological progress in the protective effects of edaravone on different organ injuries （ brain，heart，liver，lung， etc． ） in order to provide evidence for the novel clinical applications of edaravone in future． Key words：edaravone；organ injuries；pharmacological effects
Ｒesearch advances in pharmacological effects of free radical scavenger edaravone
KUANG Tong-bo，GAO Cong，JI Hui （ Department of Pharmacology，China Pharmaceutical University，Nanjing，Jiangsu 211198，China）