自由基清除剂依达拉奉的药理作用研究进展_邝桐博

Ｒesearch advances in pharmacological effects of free radical scavenger edaravone
KUANG Tong-bo，GAO Cong，JI Hui （ Department of Pharmacology，China Pharmaceutical University，Nanjing，Jiangsu 211198，China）
依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，于 2001 年 4 月在日本首次上市，临床主要用于治疗缺血性 脑卒中。依达拉奉以阴离子的形态存在，可将 1 个 电子提供给自由基而达到清除自由基的目的。因 其分子结构含亲脂基团，易通过血脑屏障到达脑组 织，对脑缺血所致神经细胞损伤具有保护作用。依 达拉奉对神经细胞保护的作用机制主要有清除氧 自由 基 抑 制 脂 质 过 氧 化 反 应，调 控 炎 症 因 子，抑 制 细胞凋亡等。随着对依达拉奉的深入研究，发现除 了治疗急性脑缺血外，依达拉奉对神经系统其他有 氧化应激参与的疾病均有治疗作用。此外，依达拉 奉还对神经系统以外的其他器官具有保护作用。 本文就依达拉奉对包括神经系统在内的多器官的 药理作用研究进展综述如下。 1 依达拉奉对神经损伤的保护作用 1． 1 对缺血性脑损伤的保护作用 一般认为，依 达拉奉通过清除自由基，抑制细胞脂质过氧化反应 起到治疗脑缺血的作用，依达拉奉对氧化应激所致 神经 血 管 单 元 中 的 神 经 元、星 形 胶 质 细 胞、血 管 内 皮细胞损伤均有保护作用［1］。最新研究表明，细胞
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安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2014 May；18（5）
自由基清除剂依达拉奉的药理作用研究进展
邝桐博，皋 聪，季 晖 （ 中国药科大学药理学教研室，江苏 南京 211198）
摘要：依达拉奉是目前临床唯一使用的自由基清除剂，主要用于治疗缺血性脑卒中。最新研究表明，依达拉奉的药理作用涉 及多个方面且临床应用不仅仅局限于治疗缺血性脑卒中。该文就依达拉奉对脑、心脏、肝脏、肺等器官损伤的保护的药理作 用研究进展进行综述，旨在为进一步开发依达拉奉的新用途提供依据。 关键词：依达拉奉；器官损伤；药理作用 doi：10． 3969 / j． issn． 1009 － 6469． 2药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2014 May；18（5）
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血（ SAH） 后形成的血凝块释放出的氧合血红蛋白 能引发自由基反应，其产生的脂质过氧化产物能作 用于血 管 平 滑 肌 层 引 起 脑 血 管 痉 挛。此 外，Ｒho / Ｒho 激酶信号转导通路也在脑血管痉挛的病理进程 中起着重要作用。Munakata 等［6］在兔 SAH 模型中 发现，依达拉奉不仅能通过清除自由基抑制过氧化 物在血管平滑肌层的产生，还能通过抑制 Ｒho 激酶 的表达扩张基底动脉，从而减轻 SAH 所致脑血管痉 挛。此外，依达拉奉治疗脑出血的临床疗效也得到 证实，袁同勤［7］对短暂性脑缺血（ TIA） 患者进行了 观察，发 现 与 传 统 治 疗 组 相 比，加 用 依 达 拉 奉 治 疗 的患者的脑梗死发生率显著降低，TIA 反复发作控 制率显著升高，预后良好。Munakata 等［8］研究了依 达拉奉对脑动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的影响， 其中对照组进行常规治疗，依达拉奉治疗组在常规 治疗的基础上加用依达拉奉。结果显示，应用依达 拉奉治 疗 的 患 者 的 迟 发 性 缺 血 性 神 经 功 能 障 碍 （ DINDs） 发生率低于对照组，而在已出现 DINDs 的 患者中，依达拉奉治疗组的脑梗死率远远低于对照 组，格拉斯哥预后评分（ GOS） 亦有显著改善。 1． 3 对辐射性脑损伤的保护作用 脑接受放射治 疗后，神经干细胞（ NSCs） 功能受损，影响海马形成， 导致学习和认知能力障碍。Ishii 等［9］对人 NSCs 进 行离体培养，发现依达拉奉能抑制因辐射诱导受损 的 NSCs 凋亡，恢复其分化能力，且该保护作用却未 见于脑肿瘤细胞。Motomura 等［10］ 实验也 表 明，辐 射所致脑损伤小鼠在预防性给予达拉奉后，其海马 齿状回颗粒下区细胞凋亡显著减少，此外学习认知 能力有所改善。表明依达拉奉在脑放射治疗的术 前用药中具有一定的应用前景。 1． 4 对创伤性脑损伤的保护作用 创伤性脑损伤 （ TBI） 导致血脑屏障破坏，引发颅内水肿，此外由于 局部缺血导致大量自由基产生造成继发性脑损伤。 实验研究 表 明，依 达 拉 奉 能 抑 制 TBI 大 鼠 氧 化 应 激，降低 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG） ，4-羟基壬烯酸 （4-HNE） 水平，抑制自由基所致神经细胞凋亡［11］。 此外，还能降低血脑屏障通透性，降低脑水肿程度， 减少 炎 症 反 应，减 少 神 经 胶 质 细 胞 的 活 化，显 著 改 善神经功能［12］。依达拉奉对 TBI 的临床治疗效果 也得到了证 实，蔡 宏 斌 等［13］ 对 TBI 患 者 进 行 了 观 察，对 照 组 进 行 高 压 氧 治 疗 和 其 他 常 规 治 疗，依 达 拉奉治疗 组 在 此 基 础 上 加 用 依 达 拉 奉，结 果 表 明， 与对照组相比，应用依达拉奉治疗的患者的 MDA 和 3-硝基酪氨酸 （3-NT） 水平显著降低，CuZn-SOD 和 GSH-Px 活性显著升高，预后亦有显著改善。刘
旭等［14］研究发现，在常规治疗的基础上加用依达拉 奉治疗两周的重型脑损伤患者的神经功能缺损 EES 评分明显低于常规治疗组，日常生活活动能力 ADL 评分显著高于常规治疗组。 2 依达拉奉对心脏损伤的保护作用 2． 1 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 心肌缺 血再灌注时形成 ＲOS 和 Ca2 + 超载，导致线粒体通 透性转换孔 （ PTP） 开放，从而造成心肌细胞损伤。 早期研究表明依达拉奉对缺血再灌注大鼠心肌细 胞的保护作用机制主要是通过抑制 PTP 开放实现 的［15］。而 Yamazaki 等［16］ 将 离 体 大 鼠 心 脏 置 于 停 搏液中再进行再灌注，发现在停搏液中加入依达拉 奉能减轻再灌注后所致的心肌细胞水肿，并促进左 心室功能 恢 复，降 低 氧 化 应 激，证 实 依 达 拉 奉 也 能 通过减轻心肌缺血再灌注氧化应激损伤起保护作 用。最新研究 表 明，除 了 上 述 机 制，依 达 拉 奉 也 可 能在 某 种 程 度 上 抑 制 TNF-α，上 调 脂 肪 细 胞 因 子 （ adiponectin） 的表达，脂肪细胞因子已被证实在各 种心血管疾病中起保护作用［17］。而在临床研究中， 依达拉奉被证实能降低急性心肌梗死（ AMI） 患者血 清中 CK-MB 同工酶浓度，减少心肌梗死体积，提高 左心室射 血 分 数，还 能 降 低 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 1 （ MCP-1） 水平，对 AMI 有良好疗 效［18］。在 心 脏 手 术应用中，李辉等［19］观察了依达拉奉对风湿性心脏 病心内直视瓣膜置换术患者心功能的影响，发现依 达拉奉能通过清除氧自由基抑制患者体外循环所 致的炎症反应，保护心肌，改善患者预后。 2． 2 对心肌炎的保护作用 在实验性自身免疫性 心肌炎（ EAM） 大鼠模型中，Shimazaki 等［20］研究发 现，依达拉奉能显著改善 EAM 大鼠左心室功能，降 低中心静 脉 压，提 高 左 心 室 射 血 分 数。 此 外，还 能 下调左心室 NADPH 氧化酶亚基 （ p47phox ，p67phox ） ， 促炎因子（ TNF-α） ，内质网应激信号蛋白（ GＲP78， caspase-12，GADD153 ） ，MAPK 家 族 蛋 白 （ p38 MAPK，JNK） 的表达，认为其作用可能是通过抑制内 质网应激，减 少 心 肌 细 胞 凋 亡 实 现 的。 临 床 上，戴 闽等［21］研究对比了辅酶 Q10 （ 对照组） 和依达拉奉 （ 观察组） 辅助治疗病毒性心肌炎的疗效，结果显 示，依达拉奉的治疗效果显著优于对照组。 3 依达拉奉对肝脏损伤的保护作用 3． 1 对急性肝损伤的保护作用 各种炎症细胞因 子的产生，ＲOS 过量生成所致 DNA 氧化应激损伤， 在肝损伤和肝纤维化中病理过程中起着重要作用。 在四氯化碳肝损伤大鼠模型中，依达拉奉能降低其 血清 ALT 及 LDH 水平，减少血清和肝脏中 MDA，4-
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HNE 和 8-OHdG，减轻细胞膜的脂质过氧化作用，还 能抑制 IL-6，IL-4，IL-10，TNF-α 等炎症因子的表达， 起到抑制肝损伤作用。Tsuji 等［22］通过电泳迁移分 析证明了依达拉奉抑制炎症因子表达的作用机制 在某种程度上是通过抑制核因子 κB（ NF-κB） 活性 实现的。而在 Fas 诱导的线粒体依赖性细胞凋亡所 致爆发性肝衰竭小鼠模型中，依达拉奉可能是通过 调节线粒体膜通道上 Bcl-XL / Bax 的比率，阻断了该 通路信号，从而阻止细胞凋亡而达到肝细胞保护作 用［23］。 3． 2 对肝缺血 /再灌注损伤的保护作用 肝缺血 / 再灌注损伤常发生在肝脏移植、肝衰竭、肝手术后。 Nakamura 等［24］研究表明，若在无心跳供体肝脏移 植大 鼠 中，在 移 植 肝 脏 灌 注 液 中 加 入 依 达 拉 奉，则 能显著改善肝门静脉血流。此外 AST，LDH 的释放 减少，TNF-α 和 IL-1β 水平显著降低，LPO 也显著减 少，推断依达拉奉能直接抑制细胞和线粒体膜上的 脂质过氧化反应，抑制 Kupffer 细胞活性，保持细胞 膜的完整性。临床上，高振明等［25］观察发现应用依 达拉奉治疗的肝移植患者在肝移植术后各酶学指 标（ AST、ALT、LDH） 及胆红素水平下降情况均显著 优于常规治 疗 组。 杨 文 雄 等［26］ 的 临 床 观 察 亦 发 现 依达拉奉对肝切除患者有保护作用，其机制可能与 减少中性粒细胞在肝脏内的聚集进而调节肝组织 氧化与抗氧化平衡有关。 4 依达拉奉对肺损伤的保护作用 4． 1 对急性肺损伤的保护作用 急性肺炎在炎症 的长期作用下可诱发肺纤维化。依达拉奉对急性 肺炎和肺纤维化均有保护作用。研究表明，在博来 霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，依达拉奉能显著 减少支气管肺泡灌注液（ BALF） 中脂质过氧化物含 量，升高前列腺素 E2 水平，减少 BALF 中性粒细胞 数，减 少 肺 纤 维 化，其 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 脂 质 过 氧化和增加前列腺素 E2 达到抑制肺损伤和纤维化 作用［27］。在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤模型中， 依 达 拉 奉 被 证 明 能 通 过 减 少 细 胞 浸 润，显 著 降 低 BALF 中白蛋白，IL-6，TNF-α，趋化因子，巨噬细胞 炎性蛋白-2 等各种炎症因子水平起到保护作用［28］。 在百草枯所致肺纤维化大鼠模型中，依达拉奉亦起 到保护作用［29］。 而 在 牛 黄 胆 酸 钠 诱 发 的 大 鼠 胰 腺 炎并发肺损伤模型中，依达拉奉能降低血清淀粉酶 水平，降低胰腺髓过氧化物酶（ MPO） 活性，减少胰 泡细胞坏 死、水 肿 及 炎 性 细 胞 浸 润。 此 外，还 减 少 肺细胞 IL-6 和 TNF-α 的 mＲNA 表达水平，减轻肺 间质水肿、肺泡增厚和白细胞浸润。对胰腺和肺均