药剂学课件第十二章：药物制剂稳定性
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k－反应速度常数 k∞－溶剂ε趋向于∞时的速度常数 k’ －对给定体系温度一定时为常数 ZA、ZB为离子或药物所带电荷 ε－溶剂介电常数.
若离子A、B荷电相同：ε降低，则k降低； 若离子A、B荷电相反：ε降低，则k升高 解决办法：选择极性适当的溶剂。·
pHm=1/2pkW - 1/2lg(k OH-/ kH+)
lgk 图12-2 pH速度图
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型 （如图11-2）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形 式（即质子型和游离碱型）存在。
图12-3 37C普鲁卡因pH-速度图
1.pH值的影响
1）pH值对药物水解的影响
药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化
K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] 其中K—速度常数；
KW=[H+][OH-]
K0—参与反应的水分子的催化速度常数；
KH+—氢离子催化速度常数；
KOH--—氢氧根离子催化速度常数；
KW—水的离子积
[ ] —浓度；
k ——质子型普鲁卡因一级速度常数； kOH- ——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级
速度常数。
根据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子 型普鲁卡因的专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是 质子型的碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质 子作用而形成游离碱的结果。在pH12以上是游离 碱的专属碱催化。如果在pH4，则上述动力方程 可简化为
速度=k[RCOORH+]
• 可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液 控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这 样对整个曲线作出合理的解释。
• 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右，据研究本品水 溶液t0.9与pH的关系如下表。由此可见，pH对本品稳 定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》 （2005年版）规定pH为3.5~5.0，实际生产一般控制 在4.0~4.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5小时。
第二篇：药物制剂的基本理论
第十二章：药物制剂的稳定性
本章主要内容：
一、概述 二、药物稳定性的化学动力学基础 三、制剂中药物的化学降解途径 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 五、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 六、药物与药品稳定性试验方法 七、新药开发过程中药物的稳定性研究
第一节 概述
酸催化：㏒k=㏒kH+ - pH 碱催化：㏒k=㏒kOH- + ㏒kw + pH
以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。
pH—速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳
定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定， 而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计 算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。
pH值 5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
t0.9/d 2800 900
280
90
28
2 ) pH对药物氧化的影响：
一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化， 这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值， 对此可用醌与氢醌的例子说明.
根据Nernst方程
E=E + 0
0.0592 lg[H+ ]2[Q]
药物制剂的稳定性是指药物 制剂从制备到使用期间保持稳定 的程度。包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性、疗效稳定 性、毒性稳定性。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
药物降解速度与浓度关系用下式表示：- dC/dt=kCn k－反应速度常数；C－t时反应物的浓度；n－反应级数.
零级反应：-dC/dt=k0 积分得C=C0－k0t 半衰期 t1/2=C0/2k t0.9= C0/10k ·
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
n
[HQ]
3) pH的调节： pHm是一个重要参数，调pHm值要兼顾
稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽量不
加入其它离子，尽量用与药物同离子的酸、 碱。
Fra Baidu bibliotek
表11-3 一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，RCOOR H+代 表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：
• 故动力学速度方程为：
• 速度 = kH+[RCOORH+][H+]+k’ [RCOORH+] + kOH-[RCOORH+][OH-] +kOH-[RCOOR][OH-]
• 式中，kH+，kOH- ——质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数；
一级反应：-dC/dt=kC 积分得㏒C=㏒C0－kt/2.303 半衰期t1/2=0.693/k t0.9=0.1054/k
二级反应： - dC/dt=kC2 积分得1/C=1/C0＋kt 半衰 期t1/2=1/(C0k) t0.9= 1/(9C0k)
伪一级反应：当二级反应中一种反应物的浓度大大超 过另一种反应物的浓度时或一种反应物浓度不变时，与一 级反应的特征一致。·
2. 广义酸碱催化
广义酸：给出质子的物质； 广义碱：接受质子的物质。 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼 酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。· 应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此 种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。
3.溶剂
·溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下
式表示：
㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/ε
第三节 药物的化学降解途径
水解反应 酯类药物如盐酸普鲁卡因 ·
主要途径
内酯如硝酸毛果芸香碱
酰胺类药物如氯霉素、青霉素 ·
氧化反应 酚类药物如肾上腺素 稀醇类药物如维生素C 含碳碳双键的药物如维生素A,D
此外还有异构化,聚合,脱羧等反应.
第四节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法
一、处方因素的影响及解决方法
若离子A、B荷电相同：ε降低，则k降低； 若离子A、B荷电相反：ε降低，则k升高 解决办法：选择极性适当的溶剂。·
pHm=1/2pkW - 1/2lg(k OH-/ kH+)
lgk 图12-2 pH速度图
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解 pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型 （如图11-2）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形 式（即质子型和游离碱型）存在。
图12-3 37C普鲁卡因pH-速度图
1.pH值的影响
1）pH值对药物水解的影响
药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化
K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] 其中K—速度常数；
KW=[H+][OH-]
K0—参与反应的水分子的催化速度常数；
KH+—氢离子催化速度常数；
KOH--—氢氧根离子催化速度常数；
KW—水的离子积
[ ] —浓度；
k ——质子型普鲁卡因一级速度常数； kOH- ——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级
速度常数。
根据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子 型普鲁卡因的专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是 质子型的碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质 子作用而形成游离碱的结果。在pH12以上是游离 碱的专属碱催化。如果在pH4，则上述动力方程 可简化为
速度=k[RCOORH+]
• 可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液 控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这 样对整个曲线作出合理的解释。
• 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右，据研究本品水 溶液t0.9与pH的关系如下表。由此可见，pH对本品稳 定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》 （2005年版）规定pH为3.5~5.0，实际生产一般控制 在4.0~4.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5小时。
第二篇：药物制剂的基本理论
第十二章：药物制剂的稳定性
本章主要内容：
一、概述 二、药物稳定性的化学动力学基础 三、制剂中药物的化学降解途径 四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 五、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 六、药物与药品稳定性试验方法 七、新药开发过程中药物的稳定性研究
第一节 概述
酸催化：㏒k=㏒kH+ - pH 碱催化：㏒k=㏒kOH- + ㏒kw + pH
以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。
pH—速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳
定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定， 而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计 算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。
pH值 5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
t0.9/d 2800 900
280
90
28
2 ) pH对药物氧化的影响：
一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化， 这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值， 对此可用醌与氢醌的例子说明.
根据Nernst方程
E=E + 0
0.0592 lg[H+ ]2[Q]
药物制剂的稳定性是指药物 制剂从制备到使用期间保持稳定 的程度。包括化学稳定性、物理 稳定性、生物稳定性、疗效稳定 性、毒性稳定性。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
药物降解速度与浓度关系用下式表示：- dC/dt=kCn k－反应速度常数；C－t时反应物的浓度；n－反应级数.
零级反应：-dC/dt=k0 积分得C=C0－k0t 半衰期 t1/2=C0/2k t0.9= C0/10k ·
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
n
[HQ]
3) pH的调节： pHm是一个重要参数，调pHm值要兼顾
稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽量不
加入其它离子，尽量用与药物同离子的酸、 碱。
Fra Baidu bibliotek
表11-3 一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，RCOOR H+代 表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：
• 故动力学速度方程为：
• 速度 = kH+[RCOORH+][H+]+k’ [RCOORH+] + kOH-[RCOORH+][OH-] +kOH-[RCOOR][OH-]
• 式中，kH+，kOH- ——质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数；
一级反应：-dC/dt=kC 积分得㏒C=㏒C0－kt/2.303 半衰期t1/2=0.693/k t0.9=0.1054/k
二级反应： - dC/dt=kC2 积分得1/C=1/C0＋kt 半衰 期t1/2=1/(C0k) t0.9= 1/(9C0k)
伪一级反应：当二级反应中一种反应物的浓度大大超 过另一种反应物的浓度时或一种反应物浓度不变时，与一 级反应的特征一致。·
2. 广义酸碱催化
广义酸：给出质子的物质； 广义碱：接受质子的物质。 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼 酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。· 应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此 种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。
3.溶剂
·溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下
式表示：
㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/ε
第三节 药物的化学降解途径
水解反应 酯类药物如盐酸普鲁卡因 ·
主要途径
内酯如硝酸毛果芸香碱
酰胺类药物如氯霉素、青霉素 ·
氧化反应 酚类药物如肾上腺素 稀醇类药物如维生素C 含碳碳双键的药物如维生素A,D
此外还有异构化,聚合,脱羧等反应.
第四节 影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法
一、处方因素的影响及解决方法