奥西替尼治疗转移性肺腺癌病例分享

合集下载

奥希替尼联合地舒单抗治疗浸润性肺腺癌伴骨转移的临床应用研究

奥希替尼联合地舒单抗治疗浸润性肺腺癌伴骨转移的临床应用研究摘要：目的探究奥希替尼联合地舒单抗治疗浸润性肺腺癌伴骨转移患者的临床疗效。

方法搜集2018年1月至2019年7月接收治疗的浸润性肺腺癌伴骨转移40例患者作为研究对象，研究对象按照入院先后顺序分为对照组和研究组。

对照组患者采用传统药物治疗，研究组患者规范使用奥希替尼+地舒单抗进行治疗，观察该治疗方案在此类患者中治疗的有效性、安全性。

结果对照组和试验组患者治疗前后对比分析，癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)的含量均有明显下降，差异有统计学意义(P ＜0．05);但试验组患者治疗后 CEA 以及VEGF 的含量下降程度更加明显，差异有统计学意义(P＜0．05)。

治疗后试验组患者骨转移肿瘤数目较对照组减小，长径明显短于对照组(P＜0．05)，2 组患者治疗期间不良事件发生率差异无统计学意义(P＞0．05)。

结论奥希替尼联合地舒单抗对于浸润性肺腺癌伴骨转移的患者具有更佳的治疗效果，能提高患者的预期生存率，改善患者预后。

关键词：奥希替尼；地舒单抗；浸润性肺腺癌；骨转移近年来全球医学界对浸润性肺腺癌的流行病学，发病机制，临床治疗等多个方面的研究均取得长足的进步，并获得了较为可观的成果[1]。

但是，对浸润性肺腺癌的治疗仍然面临着较大的挑战，除了疾病本身的复杂性之外，对其发病机制的全面了解仍需时日，也有待更为先进的治疗技术和更为有效的治疗药物的开发。

奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI，选择性地作用于EGFR-TKI敏感突变和继发性T790M耐药突变的NSCLC患者，其在浸润性肺腺癌伴有骨转移患者中的疗效和安全性尚不明确[2]。

地舒单抗是一种针对骨骼重塑通路的全人源单克隆抗体，能够与核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）受体激活蛋白配体（receptor activator ofNF-κB ligand，RANKL）结合而抑制骨吸收，在降低浸润性肺腺癌骨转移患者SREs发生率方面与唑来膦酸同等有效，且地舒单抗较少影响肾功能，其较唑来膦酸更适合与一线化疗联合应用[3]。

高剂量奥希替尼治疗肺腺癌伴软脑膜转移一例并文献复习

现代实用医学 2020年8月第32卷第8期• 1015 ••病例报告•高剂量奥希替尼治疗肺腺癌伴软脑膜转移一例并文献复习李梦远，罗建华，潘君素doi:10.3969^.issn,1671-0800.2020.08.068【中图分类号】R734.2非小细胞肺癌(NSCLC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，软脑膜转移(LM) 是其最严重的并发症之一，发病率约为 5% 111 = LM 患者中位生存期仅为4.5个月叫对于NSCLC LM 患者，传统的放疗、全身化疗及鞘内化疗等疗效十分有限，目前仍缺乏标准有效的治疗方案，现报告1例表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期NSCLC LM 患者,先后予全身化疗、吉非替尼及奥希替尼80 mg 治疗，效果均欠佳，予奥希替尼160 mg联合贝伐珠单抗治疗后获得部分缓解 (PR),现报道如下。

1病例患者,男性,54岁,有吸烟史,因“咳嗽3个月”就诊于上海某医院,2019年5月中旬查胸部CT (图1),显示“右肺中叶及下叶软组织影,恶性病变可能，纵隔及右肺门肿大淋巴结影，两侧胸膜增厚，右侧胸水，胸廓组成诸骨骨质破坏”。

骨 ECT 显示“脊柱、右侧肩胛骨、肋骨、骨盆等全身多发骨转移”。

胸水病理:胸水包埋见少量恶性肿瘤细胞，结合酶标倾向腺癌,考虑肺来源。

免疫组化:NapsinA (+),TTF-l(+),CK(+),P40( —)。

肿瘤标记物:血癌胚抗原226.06 ng/mL 初步诊断:右肺腺癌CT4N2M1CIVB 期(骨、胸膜转移)。

体力状况(PS)评分1分。

2019年5月中旬予一线治疗:培美曲塞针、顺钳针全身化疗，瞠来麟酸针抗骨转【文献标志码】B 作者单位：318000浙江省台州，台州市立医院通信作者：李梦远.Email ： 493486829 @【文章编号】移。

2019年6月中旬因头痛、恶心、呕吐明显，PS 评分2分，头颅增强MR 显示头颅小脑及枕部软脑膜转移，双侧小脑及枕部软脑膜广泛增厚，增强扫描明显强化(图2)。

奥希替尼治疗T790M突变的肺腺癌后小细胞转化1例

《中国癌症杂志》2018年第28卷第12期CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.12935欢迎关注本刊公众号·个案报道· 肺癌是中国乃至全球范围内发病率及死亡率均很高的恶性肿瘤之一。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%~85%，其中腺癌占多数。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）具有酪氨酸激酶活性。

有研究报道肺癌患者在EGFR酪氨酸激酶区域存在驱动突变，特别是在东亚，女性及不吸烟NSCLC人群中普遍存在［1-2］。

超过90%的E G F R基因突变为19号外显子突变（19d e l）和21号外显子点突变（21L858R），两者均为敏感突变［3］。

EGFR基因突变会导致下游信号分子通路的持续激活，并导致肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制［4］。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可阻断三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合到细胞内酪氨酸激酶结构域，因此抑制受体自身磷酸化并导致下游信号的阻断［5］。

多项临床试验已表明EGFR-TKI在治疗EGFR基因突变晚期NSCLC 在疗效及生存期改善等方面优于单纯化疗，因此美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已批准EGFR-TKI 用于EGFR基因突变晚期NSCLC的治疗［6-8］。

然而，随着用药时间的延长，EGFR-TKI治疗不可避免地出现耐药的情况，一线治疗获得性耐药中T790M阳性患者比例较高，对于这部分患者，三代EGFR-TKI奥希替尼是治疗的金标准药物［9］。

本文报道1例一线EGFR-TKI治疗肺腺癌进展后出现T790M阳性，继续奥希替尼治疗发生小细胞转化的病例。

《奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFRT790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性》

《奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性》一、引言肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。

其中，EGFR突变是亚洲人群NSCLC的主要驱动因素之一。

作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼，对T790M突变的NSCLC患者展现出显著的治疗效果。

本文将就奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性进行详细分析。

二、方法本研究选取了首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，采用奥希替尼治疗。

患者接受奥希替尼的剂量和疗程根据患者的具体情况和医生的建议进行。

同时，我们通过严格的设计和实施，收集了患者的临床数据，包括治疗效果、安全性、生活质量等方面的信息。

三、结果1. 疗效分析奥希替尼在治疗首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出显著的效果。

经过一段时间的治疗，大部分患者的肿瘤出现明显的缩小或稳定，总体有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）均达到较高水平。

此外，奥希替尼的疗效在首次和重复再活检患者中无明显差异。

2. 安全性分析奥希替尼在治疗过程中表现出良好的安全性。

大部分患者仅出现轻度或中度的不良反应，如腹泻、皮疹等。

经过适当的处理，这些不良反应大多可以缓解或消失。

此外，奥希替尼对患者的肝肾功能、血常规等指标无明显影响。

四、讨论奥希替尼在治疗EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出显著的疗效和良好的安全性。

对于首次和重复再活检患者，奥希替尼的治疗效果无明显差异。

这表明，无论患者是初次确诊还是疾病复发，奥希替尼均能发挥其疗效。

此外，奥希替尼的不良反应大多为轻度或中度，且易于处理，对患者的肝肾功能、血常规等指标无明显影响。

然而，本研究仍存在一定局限性。

首先，样本量相对较小，可能影响结果的普遍性。

奥希替尼9291：脑转移非小细胞肺癌患者理想方案

奥希替尼9291：脑转移非小细胞肺癌患者理想方案奥西替尼是用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因T790M突变的转移性非小细胞肺癌，也就是在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（例如厄洛替尼，吉非替尼）治疗期间和之后进展，并且检测发现了T790M阳性的患者中使用。

奥希替尼是由英国阿斯利康公司研发，2017年在中国上市，但是目前有孟加拉黑盒，孟加拉白盒，印度Osim（奥森9291）等多个品牌，相比而言，卡布宁奥森9291(微信yky081)性价比高，原料供应商和英国原厂是同一家，并且每盒药品都有验证码可以一键验证真伪。

根据一项新的研究，EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和中枢神经系统（CNS）转移患者中表现出良好的疗效和可控的毒性。

由加拿大渥太华医院癌症中心的Glenwood Goss博士领导的研究作者写道：“首次诊断时，约有25％的EGFR突变NSCLC患者伴有CNS转移。

诊断后3年这种转移的发生率增加到45％以上。

“随着患者寿命的延长，能够确保神经中枢神经系统控制的疗法的需求日益增加。

”研究者分析了两项II期研究（AURA和AURA2试验）的汇总数据。

在基线扫描中，共有128例中枢神经系统转移患者，其中50人符合中枢神经系统反应。

所有患者均有T790M阳性的晚期非小细胞肺癌，并且均在之前的EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗之后进展;他们每天一次接受80mg的奥希替尼。

结果发表在“肿瘤年鉴”上。

确定的中枢神经系统客观有效率为54％（50例患者中有27例），在中枢神经系统靶病变大小为-53％时，中位数最佳百分比变化率为中位数。

中枢神经系统疾病控制率为92％。

大多数回应都很迅速，在第6个星期的第一次评估时，有81％的回应者表现出反应。

CNS中位数的中位数尚未达到。

发病3个月后，100％的患者仍然有反应;在6个月时，仍有80％的回应，而在9个月时，仍有75％。

中枢神经系统反应与以前的脑放疗没有相关性。

奥希替尼治疗62例晚期肺腺癌患者的临床疗效观察

《中国癌症杂志》2019年第29卷第10期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.10809欢迎关注本刊公众号·论　著·通信作者：王韡旻 E-mail: 138********@奥希替尼治疗62例晚期肺腺癌患者的临床疗效观察高志强1，王韡旻1，蔡雨晴2，秦若琰2，顾爱琴1，熊丽纹1，韩宝惠1，姜丽岩1，施春雷11.上海交通大学附属胸科医院/上海市胸科医院呼吸内科，上海 200030；2.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032［摘要］背景与目的：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor ，EGFR-TKI ）在治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）时的原发性或继发性耐药，是在治疗晚期NSCLC 时面临的新挑战。

奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI ，其在第一代EGFR-TKI 耐药后的NSCLC 特别是肺腺癌患者中的疗效和安全性尚不明确。

观察奥希替尼治疗晚期肺腺癌患者的疗效及不良反应。

方法：2017年4月—2018年9月在上海市胸科医院就诊的诊断明确的晚期（Ⅳ期）肺腺癌患者62例，一线EGFR-TKI 治疗后疾病进展，88.7%的患者接受了三线及以上的治疗，观察患者应用奥希替尼治疗的效果及不良反应。

结果：62例晚期肺腺癌患者中，部分缓解（partial response ，PR ）25例（40.3%），疾病稳定（stable disease ，SD ）28例（45.2%），疾病进展（progressive disease ，PD ）9例（14.5%）。

客观缓解率（objective response rate ，ORR ）为40.3%（25/62），疾病控制率（disease control rate ，DCR ）为85.5%（53/62），中位无进展生存期（median progression-free survival ，mPFS ）为10.30个月（95% CI ：9.92～10.68个月）。

经典案例分享：9291耐药后，化疗一段时间重新使用再次敏感！

经典案例分享：9291耐药后，化疗一段时间重新使用再次敏感！靶向治疗耐药问题一直困扰着医生和患者们。

对于1代EGFR-TKI 耐药后出现T790M可以用9291治疗，但这类人群只有60%左右。

其余不幸的患者只能转用化疗，但化疗后又会出现进展，此时治疗起来非常棘手。

值得思考的是，这类已无标准治疗方案的患者能不能再转回使用靶向药？会不会有疗效？同样，9291耐药后若无靶向药可用该怎么办，只能化疗吗？种种临床用药瓶颈的解决迫在眉睫。

为了推敲以上提问，今天小编就以奥希替尼再挑战的案例作为引子，与大家分享EGFR-TKI 再挑战的临床试验数据，展示一个灵活的临床治疗方案。

▼9291耐药后再挑战的案例展示1代TKI耐药转用9291控制2014年11月，一68岁男性患者被诊为肺腺癌骨转移，伴无症状脑转，EGFR-L858R突变阳性。

患者使用厄洛替尼150mg/天治疗，颅内外疗效都达到PR（部分缓解）。

随后出现疾病进展伴T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼（9291）80mg/天，起效迅速，达到PR。

9291耐药改用化疗，控制稳定2016年10月CT发现右肺大量胸腔积液，由于患者无临床症状属缓慢进展，故继续服用9291。

3个月后，患者因出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗。

胸水查得T790M阳性、TP53阳性。

因症状及影像都提示进展，患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期，随后再培美曲赛维持治疗4个周期。

化疗期间，疾病未出现进展。

2017年8月患者停止化疗，疾病保持稳定。

图A示9291耐药时CT下大量胸腔积液导致右肺受压、移位；图B示化疗后胸水消退、右上肺叶已恢复正常，无疾病进展。

进展后T790M由阴转阳，再次挑战9291直到2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液，CT查得右肺大面积进展病灶，胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。

值得一提的是，患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。

奥希替尼 (Osimertinib)治疗的疾病及其副作用

奥希替尼 (Osimertinib)治疗的疾病及其副作用奥希替尼（Osimertinib）是一种治疗特定类型肺癌的药物。

它被用于EGFR（表皮生长因子受体）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

奥希替尼的疗效和副作用在肺癌治疗中受到广泛关注。

1. 疾病概述非小细胞肺癌是一种最常见的肺癌类型。

EGFR突变是这种癌症的常见变异，约占NSCLC患者的10-15%。

EGFR突变引发了肿瘤细胞的异常增长和扩散，导致肺癌的发展和恶化。

奥希替尼是针对EGFR突变的肿瘤靶向治疗药物，通过抑制EGFR蛋白的异常激活来阻断肿瘤细胞的生长。

2. 奥希替尼的疗效奥希替尼在治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中显示出出色的疗效。

临床试验表明，奥希替尼能够显著延长患者的进展生存期（PFS），并且与传统的EGFR靶向药物相比，有更好的脑转移控制效果。

奥希替尼的高选择性特点使其能够有效靶向EGFR突变，对患者的肿瘤起到较好的治疗作用。

3. 奥希替尼的副作用尽管奥希替尼在肺癌治疗中显示出明显的疗效，但它仍然存在一些副作用需要引起关注。

常见的副作用包括胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）和皮肤反应（如皮疹、瘙痒、干燥）。

这些副作用通常是可控的，并且可以通过适当的药物管理和调整剂量来减轻。

除了常见的胃肠道反应和皮肤反应外，奥希替尼还有一些更严重但较罕见的副作用，如间质性肺炎、心脏毒性和视觉障碍等。

患者在使用奥希替尼期间应密切关注这些潜在的副作用，并及时向医生汇报任何不适症状。

4. 个体差异和治疗优化需要注意的是，每个患者对奥希替尼的疗效和副作用可能有所不同。

一些患者可能会对奥希替尼产生抵抗或耐药性。

这可能与患者的基因突变、肿瘤异质性和药物代谢有关。

为了优化治疗效果，医生可能会根据患者的具体情况进行个体化治疗，包括药物联合应用、调整剂量或选择其他治疗方案。

总之，奥希替尼是一种有效的靶向治疗药物，可用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。

奥希替尼耐药、超过7种方案治疗仍进展？第四代药物力挽狂澜！

奥希替尼耐药、超过7种方案治疗仍进展？第四代药物力挽狂澜！今天的这位患者的病例当中，可能已经聚集了大家目前能够在临床上获得的、比较新的一批药物与治疗方案。

从过程上来说，患者经历了很多次疾病进展又控制，抗癌路非常曲折；但从结果上来说，她抓住了每一次尝试新方案的机会，是非常令人惊叹的成功案例。

让我们一起来看一看。

奥希替尼耐药、超过7种方案治疗仍进展？第四代药物力挽狂澜！患者是一名74岁的中国女性，从不吸烟，67岁时确诊Ⅳ期非小细胞肺癌，为EGFR L858R突变。

患者首先接受了厄洛替尼治疗；耐药后经检测为EGFR T790M耐药突变，接受奥希替尼治疗；后再次对奥希替尼耐药，检测到了EGFR 顺式三重突变，也就是在一条DNA链上同时存在L858R/T790M/C797S突变，且同时还发现了EGFR扩增。

在奥希替尼耐药患者当中，T790M/C797S顺式双重突变比较常见，约占85%，但这部分患者的治疗反倒是更加困难的。

如果这些突变存在于不同的DNA链上（即反式突变），那么患者会对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案的治疗比较敏感；顺式突变的患者则无法从这种治疗模式当中获益。

于是患者开始接受卡铂+培美曲塞化疗，并加入了派姆单抗及一款IDO抑制剂的临床试验。

疗效非常出色，患者接受了2年的治疗，派姆单抗的维持治疗持续了约15个月，后才再次出现了疾病进展。

患者再次接受奥希替尼治疗4个月，但疾病持续进展，EGFR三重突变及扩增仍然存在，还检测到了TP53突变，PD-L1表达高达90%。

患者再次参加了临床试验，这次是一款HER3靶点的抗体-药物偶联物（ADC）。

目前临床上认可HER3靶点的ADC在奥希替尼耐药患者当中的治疗潜力，如其中的Patritumab Deruxtecan（U3-1402），治疗奥希替尼及铂类化疗耐药的患者，不论耐药突变类型，68%的患者保持疾病控制，还有39%的患者肿瘤病灶明显缩小（＞30%），达到或超过临床部分缓解的标准。

一例肺腺癌骨转移患者的病例讨论

问题讨论二：患者4.10-4.15日为什么要服用多维元素片（29）？
问题讨论二：患者4.10-4.15日为什么要服用多维元素片（29）？
作用机制
培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，通过抑制叶酸代谢过程中多个关键酶的活性从而发挥抗肿瘤活性，临床应用较为广泛。
安全性
4.7 确诊肺腺癌
4.10-4.15使用多维元素
入院检查及诊断
入院诊断
冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定性心绞痛心功能II级（NYHA分级）
初始治疗方案
药理作用
抗心绞痛抗血小板稳定斑块抗心律失常扩张支气管止咳平喘祛痰降糖药物药品名称
硝酸甘油注射液阿司匹林肠溶片瑞舒伐他汀钙片琥珀酸美托洛尔缓释片多索茶碱注射液特布他林雾化液吸入用乙酰半胱氨酸溶液
一例肺腺癌骨转移患者的病例讨论
汇报人姓名汇报日期
主要内容
一、病史概要二、入院检查及诊断三、诊疗经过四、问题讨论
03
病史概要
基本情况：患者，女，72岁，身高160cm，体重60kg，体重指数23.4kg/m2 主诉：间断胸闷5年余，再发加重4小时现病史：患者5年余前无明显诱因出现胸闷，常发生于活动后、情绪激动时，休息后可渐缓解，无
入院检查及诊断
体格检查：T36.7℃ P78次/分 R20次/分 BP160/101mmHg 专科检查：无特殊辅助检查：
①心电图：1.窦性心律 HR：100次/分2.房性早搏成对出现3.左房异常4.逆钟向转位5.建议动态心电图检查6.建议查心脏彩超 ②D-二聚体测定 :2.95 mg/L↑ ；钠:126.5 mmol/L↓,氯:93.4 mmol/L↓； ,葡萄糖:8.15 mmol/L↑ ,甘油三脂:1.92 mmol/L↑ ,糖化血红蛋白:7.30 %↑ α羟丁酸脱氢酶:305 U/L↑ ，乳酸脱氢酶:414 U/L↑ ，癌胚抗原:718.21 ng/ml↑ ,糖类抗原CA-125:188.70 U/ml↑ ,糖类抗原CA15-3:118.50 U/ml↑ ③血常规：淋巴细胞：1.05*109 / L↓ ,淋巴细胞百分比：16.8%↓ ④CRP：11.53 mg/l↑，血沉:32 mm/h↑ 血常规、肝肾功、甲状腺功能、传染病、心肌标志物、NT-proBNP未见明显异常

吃奥希替尼进了ICU，这种罕见不良反应要留心！

吃奥希替尼进了ICU，这种罕见不良反应要留心！肌炎是奥希替尼罕见的不良反应，一般较为轻微，停药即可恢复，然而最近纽约西奈山医院报告了1例服用奥希替尼后出现危及患者生命的严重肌炎。

患者起初只是疲乏、肌肉痛、虚弱，继而丧失活动能力，转氨酶和血清肌酸磷酸激酶暴升，吞咽困难，呼吸肌肉无力需要进入ICU，经救治才得以恢复呼吸功能和部分活动能力。

患者服用奥希替尼后如果出现休息仍无法恢复的严重疲乏和肌肉酸痛，需要就医查明原因。

01服用奥希替尼后日渐虚弱，肌炎差点要命报告的案例为52岁女性，确诊IV期肺腺癌，伴有弥漫性骨转移和几个小的增强颅内病灶。

分子检测显示 EGFR L858R 突变，PD-L1 TPS 为 10%。

她每天口服 80 毫克奥希替尼。

患者确诊时体能状态良好，运动耐力和功能也没有受损。

患者除了因偶然发现的小的肺栓赛服用阿哌沙班外未服用其他药品或保健品。

患者开始使用奥希替尼四天后，出现轻度疲劳和肌肉酸痛。

在接下来的一周里，她注意到自己越来越虚弱。

在初次到西奈医院就诊时，即开始使用奥希替尼 12 天后，她虚弱到需要帮助才能短距离行走，并且她的手臂力量下降。

实验室检测发现转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶(AST)为 942 和丙氨酸转氨酶 (ALT)为 433。

医生立即终止了患者的奥希替尼治疗，但患者的转氨酶仍继续升高，AST>1000，患者因此住院。

检测显示患者血清肌酸磷酸激酶（CPK）高达29,680。

脊柱和下肢的 MRI 显示肌肉水肿。

开始使用泼尼松（每天 40 毫克一次）治疗肝脏炎症；CPK 开始呈下降趋势。

患者的肌肉活检和肌电图未完成，原因是避免进一步损伤肌肉，而且检测结果也不影响目前的治疗方案。

经肝炎血清学、抗线粒体抗体、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV，一种孢疹病毒) 和巨细胞病毒(CMV) 评估，这些因素对患者肝脏炎症并无明显影响。

风湿病学检查包括各种自身免疫性肌炎抗体，结果均为为阴性。

血清抗核抗体是非诊断性的。

奥希替尼初始治疗EGFR突变的肺腺癌伴双肺弥漫性转移1例

奥希替尼初始治疗ＥＧＦＲ突变的肺腺癌伴双肺弥漫性转移１例朱祥㊀郭依丹㊀王蓓娟㊀黄娴㊀倪殿涛ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９－６６６３.２０２０.０７.０３８作者单位:２１５０２８㊀江苏苏州ꎬ上海交通大学医学院附属苏州九龙医院呼吸与危重症医学科临床资料患者本地女性ꎬ３９岁ꎬ因体检发现肺占位３天于２０１９年８月２２日入院ꎮ患者入院前３天体检时查胸片ꎬ提示两肺多发结节影ꎬ后至当地医院完善胸部ＣＴꎬ示两肺弥漫性结节ꎬ转移可能(图１)ꎻ肿瘤标记物:ＣＹＦＲＡ２１１１２６７ｎｇ/ｍＬꎬＮＳＥ９４３ｎｇ/ｍＬꎮ病程中患者否认发热㊁盗汗ꎬ无明显咳嗽㊁咳痰㊁胸闷㊁气喘㊁咯血等症状ꎮ否认吸烟史ꎬ无肺癌家族史ꎮ入院查体:神志清ꎬ精神良好ꎬ全身皮肤无黄染ꎬ颈部浅表淋巴结未及肿大ꎮ口唇无紫绀ꎬ听诊两肺呼吸音减低ꎬ未闻及明显干湿性啰音ꎮ心腹查体无特殊异常ꎬ双下肢无水肿ꎮ入院查生化全套正常ꎻ凝血功能正常ꎻ血气分析:ＰＨ７４４１ꎬ氧分压(ＰＯ２)７８３ｍｍＨｇꎬ氧饱和度(ＳＯ２)９７％ꎬ二氧化碳分压图１㊀ａ.肺窗胸骨柄层面ꎬ两肺弥漫性结节ꎻｂ.纵隔窗胸骨柄层面ꎬ结节基本滤过ꎮｃ.肺窗右肺动脉干层面ꎬ两肺弥漫性结节ꎻｄ.纵隔窗右肺动脉干层面ꎬ结节部分滤过ꎮｅ.肺窗膈顶层面ꎬ两肺弥漫性结节ꎬ部分融合ꎻｆ.纵隔窗膈顶层面ꎬ结节部分融合ꎮ(ＰＣＯ２)３３９ｍｍＨｇꎻ完善ＰＥＴ￣ＣＴ:两肺弥漫性病变ꎬ左肺占位性病变ꎬ考虑肺癌伴肺内转移ꎬ两侧肺门及纵隔淋巴结肿大ꎻ胆囊结石ꎻ肝㊁脾㊁胰腺㊁双侧肾脏及肾上腺未及异常ꎮ头颅ＭＲＩ平扫＋增强未见明显异常ꎮ完善经皮肺穿刺活检ꎬ病理(图２)提示:(肺组织)腺癌ꎮ组织标本基因检测提示ＥＧ￣ＦＲ１９外显子缺失ꎮ诊断肺腺癌(Ｔ４Ｎ３Ｍ１ａ)ꎬ肺内转移癌ꎬ淋巴结转移癌 ꎮ给予患者单药口服奥希替尼片８０ｍｇꎬ１次/日ꎮ服药１周左右患者出现颜面㊁头皮㊁会阴区皮疹ꎬ伴轻度瘙痒ꎮ１月后门诊复查肝肾功能正常ꎻ血常规正常ꎻ胸部ＣＴ提示两肺弥漫性结节ꎬ较前减少(图３)ꎮ嘱患者继续口服奥希替尼治疗ꎬ定期复查随诊ꎮ讨㊀㊀论非小细胞肺癌(Ｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＮＳＣＬＣ)目前仍然是全球肿瘤死亡的主要病因[１]ꎮ以吉非替尼(ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ)和阿法替尼(ａｆａｔｉｎｉｂ)为代表的第一㊁二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒꎬＥＧＦＲ￣ＴＫＩｓ)与化疗方案相比ꎬ显示出良好的临床效果ꎬ患者获得了更好的无进展生存期[２－４]ꎬ因此成为ＥＧＦＲ突变型晚期ＮＳＣＬＣ主要治疗药物ꎮ然而ꎬ大部分患者在治疗９~１２个月内对初始ＥＧ￣ＦＲ￣ＴＫＩｓ产生耐药性[５]ꎮ其中ＥＧＦＲ￣Ｔ７９０Ｍ突变是最常见的获得性耐药机制[６－７]ꎮ奥希替尼(ＡＺＤ９２９１ꎬｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ)是一种新型强效㊁选择性的第三代不可逆ＥＧＦＲ抑制剂和Ｔ７９０Ｍ耐药突变体抑制剂ꎬ该药物在体外有效抑制ＥＧＦＲ(＋)和ＥＧ￣ＦＲ(＋)/Ｔ７９０Ｍ(＋)突变细胞系的信号通路和细胞生长ꎬ但对野生型ＥＧＦＲ活性较低ꎮ研究显示ꎬ奥希替尼对比培美曲塞联合铂类化疗治疗效果ꎬ中位缓解持续时间明显延长ꎬ且安全性高ꎬ不良反应轻[８]ꎮＪÄＮＮＥＰＡ研究显示初始治疗即给予ＥＧＦＲ突变型晚期ＮＳＣＬＣ患者奥希替尼８０ｍｇ及１６０ｍｇꎬ对应的ＯＲＲ分别为６７％及８７％ꎬ中位ＰＦＳ分别２３１１临床肺科杂志㊀２０２０年７月㊀第２５卷第７期图２㊀ａ:４倍镜下组织病理切片ꎻｂ:１０倍镜下组织病理切片ꎻｃ:２０倍镜下组织病理切片图３㊀ａ.肺窗胸骨柄层面ꎬ两肺少许结节ꎻｂ.纵隔窗胸骨柄层面ꎬ结节基本滤过ꎮｃ.肺窗右肺动脉干层面ꎬ两肺少许结节ꎻｄ.纵隔窗右肺动脉干层面ꎬ结节基本滤过ꎮｅ.肺窗膈顶层面ꎬ两肺少量结节ꎬ部分融合ꎻｆ.纵隔窗膈顶层面ꎬ结节部分融合ꎮ为２２１个月及１９３个月[９]ꎮ随后ＦＬＡＵＲＡ研究结果显示一代ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ组的中位ＰＦＳ为１０２个月ꎬ而一线奥希替尼组的中位ＰＦＳ为１８９个月[１０]ꎮ提示一线奥希替尼治疗可能使更多ＥＧＦＲ突变型晚期ＮＳＣＬＣ患者获益ꎮ因此近期奥希替尼已被国内批准用于ＥＧＦＲ突变阳性晚期或转移性ＮＳＣＬＣ成人患者的一线治疗ꎮ㊀㊀ＥＧＦＲ家族中ꎬ１９外显子缺失和２１外显子Ｌ８５８Ｒ突变构成约占ＥＧＦＲ突变９０％[１１]ꎮ其他基因突变如Ｅ７０９Ｘ㊁Ｇ７１９Ｘ㊁Ｓ７６８Ｉ㊁Ｐ８４８Ｌ㊁Ｌ８６１Ｑ和２０外显子插入等ꎬ通常被称为罕见突变ꎬ分布于１８~２１外显子中[１２]ꎮ目前发现奥希替尼不仅针对ＥＧ￣ＦＲＴ７９０Ｍ突变ꎬ同样对ＥＧＦＲ１９外显子缺失及２１外显子Ｌ８５８Ｒ突变的患者效果亦同样显著[１３]ꎮＨｅ等[１４]对ＥＧＦＲ１９外显子进行了结构分析ꎬ结果发现１９外显子插入或缺失区域都有氨基酸变化ꎬ通常是残基Ｌ７４７的Ｌｅｕ被Ｐｒｏ㊁Ｔｈｒ或Ｓｅｒ替换ꎮ奥希替尼与突变后的１９外显子进行不可逆结合ꎬ阻断ＥＧＦＲ下游信号途径ꎬ从而抑制肺癌细胞生长ꎮ本文报道该例肺腺癌晚期ＥＧＦＲ１９外显子突变患者ꎬ初始治疗服用奥希替尼取得了显著疗效ꎬ佐证了该药物的疗效ꎮ奥希替尼虽临床治疗效果显著ꎬ但耐药仍不可避免ꎮＥＧＦＲＣ７９７Ｓ突变是目前最常见的耐药机制[１０ꎬ１５]ꎮ奥希替尼与半胱氨酸Ｃ７９７在ＡＴＰ结合位点形成共价键ꎬＣ７９７Ｓ突变影响了奥希替尼与半胱氨酸Ｃ７９７在ＡＴＰ结合位点的结合ꎬ导致ＥＧＦＲ￣ＴＫＩ失去阻断ＥＧＦＲ通路的作用ꎮ研究显示[１６]一线应用奥希替尼后如出现Ｃ７９７Ｓ突变ꎬ再次使用吉非替尼或阿法替尼ꎬ仍可取得良好疗效ꎮ除了ＥＧＦＲ３３１１临床肺科杂志㊀２０２０年７月㊀第２５卷第７期Ｃ７９７Ｓ突变外ꎬＧ７９６Ｄ突变㊁Ｔ７９０Ｍ消失㊁ＥＧＦＲ扩增㊁ＨＥＲ２突变㊁ＭＥＴ扩增㊁ＰＩＫ３ＣＡ突变等可引起奥希替尼耐药的机制亦已被发现ꎮ因此ꎬ在三代ＥＧ￣ＦＲ￣ＴＫＩ治疗后如出现肿瘤进展ꎬ应再次进行组织活检或收集血浆循环肿瘤ＤＮＡ(ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｕｒＤＮＡꎬｃｔＤＮＡ)ꎬ进一步明确耐药机制ꎬ及时调整药物治疗ꎬ让患者获得更长的生存期ꎮ目前报道奥西替尼主要的副作用为消化道反应和皮疹ꎬ而腹泻和皮疹的发生率随着剂量的增加而升高[９]ꎬ少数患者出现肺炎㊁肺栓塞和胸腔积液ꎮ但值得注意的是ꎬ在ＪÄＮＮＥＰＡ[９]和ＧＯＳＳＧ[１７]试验中ꎬ发生了４例严重的肺间质肺炎ꎬ研究人员认为这些病例可能与奥西替尼有关ꎮ在ＤＥＭＡＲＩＮＩＳＦ[１８]的研究中ꎬ４例奥西替尼组患者由于呼吸衰竭㊁肺炎和缺血性中风也报告了严重不良事件ꎮ而在肝功能正常或轻度至中度肝损伤的患者中迄今为止尚无严重不良事件的报道ꎮ总体而言ꎬ奥西替尼是一种相对耐受良好的ＥＧＦＲ￣ＴＫＩꎬ其毒副反应和耐受性均优于第一代和第二代ꎮ参考文献[１]㊀ＳＩＥＧＥＬＲＬꎬＭＩＬＬＥＲＫＤꎬＪＥＭＡＬＡ.ＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬ２０１８[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１８ꎬ６８(１):７－３０.[２]㊀ＳＨＩＹꎬＡＵＪＳꎬＴＨＯＮＧＰＲＡＳＥＲＴＳꎬｅｔａｌ.Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅꎬｍｏｌｅｃｕ￣ｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｆＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＡｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｆａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｈｉｓｔｏｌｏｇｙ(ＰＩＯＮＥＥＲ)[Ｊ].ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ９(２):１５４－１６２. [３]㊀ＬＥＥＣＣꎬＳＨＩＡＯＨＹꎬＷＡＮＧＷＣꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓꎬ２０１４ꎬ２３(１０):１３３３－１３４８. [４]㊀ＮＡＮＸＬꎬＸＩＥＣꎬＹＵＸＹꎬｅｔａｌ.ＥＧＦＲＴＫＩａｓｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(４３):７５７１２－７５７２６. [５]㊀宁瑞玲ꎬ于起涛ꎬ周韶璋ꎬ等.ｃ￣ＭＥＴ与肺癌ＥＧＦＲ￣ＴＫＩｓ耐药关系研究进展[Ｊ].内科ꎬ２０１８ꎬ１３(２):２０２－２０３ꎬ２２３. [６]㊀ＹＡＮＯＳꎬＴＡＫＥＵＣＨＩＳꎬＮＡＫＡＧＡＷＡＴꎬｅｔａｌ.Ｌｉｇａｎｄ￣ｔｒｉｇｇｅｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ:ｒｏｌｅｓｏｆｈｅｐ￣ａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１２ꎬ１０３(７):１１８９－１１９４.[７]㊀ＷＵＳＧꎬＬＩＵＹＮꎬＴＳＡＩＭＦꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣ａｆａｔｉｎｉｂｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(１１):１２４０４－１２４１３.[８]㊀ＰＡＰＡＤＩＭＩＴＲＡＫＯＰＯＵＬＯＵＶꎬＷＵＹＬꎬＡＨＮＭＪꎬｅｔａｌ.ＰＬ０３.０３:ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢｓｔｕｄｙｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｖｓｐｌａｔｉｎｕｍ￣ｐｅｍｅ￣ｔｒｅｘｅｄｆｏｒＥＧＦＲＴ７９０Ｍ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣ(ＡＵＲＡ３)[Ｊ].ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１２(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ５－Ｓ６.[９]㊀ＪÄＮＮＥＰＡꎬＹＡＮＧＪＣꎬＫＩＭＤＷꎬｅｔａｌ.ＡＺＤ９２９１ｉｎＥＧＦＲｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７２(１８):１６８９－１６９９.[１０]ＲＡＭＡＬＩＮＧＡＭＳＳꎬＹＡＮＧＪＣꎬＬＥＥＣＫꎬｅｔａｌ.Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂａｓｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(９):８４１－８４９. [１１]ＢＥＡＵ￣ＦＡＬＬＥＲＭꎬＰＲＩＭＮꎬＲＵＰＰＥＲＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＲａｒｅＥＧＦＲｅｘｏｎ１８ａｎｄｅｘｏｎ２０ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｎ１０１１７ｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｂｙｔｈｅＦｒｅｎｃｈＥＲＭＥＴＩＣ￣ＩＦＣＴｎｅｔｗｏｒｋ[Ｊ].ＡｎｎＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ２５(１):１２６－１３１.[１２]陈羽中ꎬ沈波.ＥＧＦＲ敏感突变晚期非小细胞肺癌的靶向治疗进展[Ｊ].临床肿瘤学杂志ꎬ２０１９ꎬ２４(５):４５４－４６２.[１３]ＳＯＲＩＡＪＣꎬＯＨＥＹꎬＶＡＮＳＴＥＥＮＫＩＳＴＥＪꎬｅｔａｌ.Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｉｎｕｎ￣ｔｒｅａｔｅｄＥＧＦＲ￣ｍｕｔａｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１８ꎬ３７８(２):１１３－１２５.[１４]ＨＥＭꎬＣＡＰＥＬＬＥＴＴＩＭꎬＮＡＦＡＫꎬｅｔａｌ.ＥＧＦＲｅｘｏｎ１９ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｓ:ａｎｅｗｆａｍｉｌｙｏｆｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ￣ｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１２ꎬ１８(６):１７９０－１７９７.[１５]ＴＨＲＥＳＳＫＳꎬＰＡＷＥＬＥＴＺＣＰꎬＦＥＬＩＰＥꎬｅｔａｌ.ＡｃｑｕｉｒｅｄＥＧＦＲＣ７９７ＳｍｕｔａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＡＺＤ９２９１ｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｒｉｎｇＥＧＦＲＴ７９０Ｍ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１(６):５６０－５６２.[１６]ＮＩＥＤＥＲＳＴＭＪꎬＨＵＨＣꎬＭＵＬＶＥＹＨＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｌｌｅｌｉｃｃｏｎｔｅｘｔｏｆｔｈｅｃ７９７Ｓｍｕｔａｔｉｏｎａｃｑｕｉｒｅｄｕｐｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｉｒｄ￣ｇｅｎｅｒａ￣ｔｉｏｎＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｍｐａｃｔｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ２１(１７):３９２４￣３９３３. [１７]ＧＯＳＳＧꎬＴＳＡＩＣＭꎬＳＨＥＰＨＥＲＤＦＡꎬｅｔａｌ.Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｆｏｒｐｒｅ￣ｔｒｅａｔｅｄＥＧＦＲＴｈｒ７９０Ｍｅｔ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ(ＡＵＲＡ２):ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｓｉｎｇｌｅ￣ａｒｍꎬｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(１２):１６４３－１６５２.[１８]ＤＥＭＡＲＩＮＩＳＦꎬＷＵＹＬꎬＤＥＣＡＳＴＲＯＪＲＧꎬｅｔａｌ.ＡＳＴＲＩＳ:ａｇｌｏｂａｌｒｅａｌ￣ｗｏｒｌｄｓｔｕｄｙｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｉｎ>３０００ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥＧ￣ＦＲＴ７９０Ｍｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ￣ｓｍａｌｌ￣ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌꎬ２０１９ꎬ１５(２６):３００３－３０１４.[收稿日期:２０１９－１２－１６]４３１１临床肺科杂志㊀２０２０年７月㊀第２５卷第７期。

奥希替尼治疗egfr t790m阳性晚期肺腺癌患者出现重度血小板减少1例

Severe thrombocytopenia induced by treatment of osimertinib in a patient with advanced lung adenocarcinoma
with EGFR T790M mutation
GAO Zhiqiang, MA Meili, GU Aiqin, SHI Chunlei (Department of Respiratory Medicine, Shanghai Chest Hospital/Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
收稿日期 (Date of reception)：2019–10–23 通信作者 (Corresponding author)：施春雷，Email: s_chunlei@ 基金项目 (Foundation item)：上海市胸科医院基础研究培育项目 (2019YNJCM14)。This work was supported by the Basic Research Cultivation Project of Shanghai Chest Hospital (2019YNJCM14), China.
奥希替尼治疗 EGFR T790M 阳性晚期肺腺癌患者出现重度血小板减少 1 例高志强，等
2903
Keywords
tissue biopsy (after 22+ months of Iressa treatment). In July 2018, after the first use of Osimertinib (80 mg, 1 time/d), platelet decreased significantly, platelet recovered after withdrawal of Osimertinib, thrombocytopenia continued to occur again after Osimertinib treatment. During this period, blood CEA decreased and the lesion was stable, suggesting that Osimertinib treatment was effective, but platelet reduction could not be tolerated until 2018. Osimertinib was discontinued in November 2018. By March 2019, the patient’s condition had progressed significantly and the clinical diagnosis was “meningeal metastasis”, the platelet count dropped from 97×109/L to 37×109/L only three days after the application of osimertinib (80 mg, 1 time/d). The platelet count increased to 68×109/L after the discontinuation of Osimertinib. The reduction of osimertinib to 40 mg (1 time/d) was considered in April 4, 2019, but the platelet count was only 21×109/L in April 8, 2019, and the oral dose of osimertinib was discontinued again. Looking back at this case, if we can switch to osimertinib treatment in time when the tumor load is relatively small (about 1 year of Iressa treatment), we can expect better outcomes. This also reflects that the formulation of treatment plan in the real world is affected by many factors, and it is more and more important to conduct a timely second biopsy to understand the genetic status of patients. osimertinib; lung adenocarcinoma; severe thrombocytopenia; EGFR T790M mutation

奥西替尼治疗t790m突变晚期肺腺癌1例

临床与病理杂志J Clin Pathol Res2019, 39(11) 2596收稿日期(Date of reception)：2019–07–26通信作者(Corresponding author)：王梅云，Email: 2953296976@doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2019.11.042View this articl e at: /10.3978/j.issn.2095-6959.2019.11.042奥西替尼治疗T790M 突变晚期肺腺癌1例杨晓梅，侯永超，殷星，王梅云(邯郸市第一医院肿瘤放疗科，河北邯郸 056000)[摘　要] 患者，男，68岁，2017年2月患者以无明显诱因出现乏力6个月为首发症状，肺CT 示右肺下叶占位。

于2017年2月24日行右肺下叶切除术+纵膈淋巴结清扫术，术后病理示低分化腺癌。

术后基因检测示EGFR 19-del 突变(组织)。

术后行4周期化学药物治疗(以下简称为化疗)(培美曲赛0.8 g d1+顺铂60 mg/d1~2，21 d 为1个周期)，末次化疗时间为2017年6月6日。

于2017年6月29日行术后辅助放疗：右肺癌原瘤床区外放0.8 cm 设为计划肿瘤体积(planning gross tumor volume ，PGTV)，总剂量 63 Gy/30 F/6周，2.1 Gy/F ；纵隔淋巴结引流区设为临床靶区(clinical target volume ，CTV)，CTV+ 0.5 cm 设为计划靶区(planning target volume ，PTV)，总剂量54 Gy/30 F/6周，1.8 Gy/F 。

疗效评估：完全缓解(complete response ，CR)。

无病生存期(disease-free survival ，DFS)为13个月。

2018年4月出现脑转移，于2018年4月11日行吉非替尼靶向治疗(250 mg ，1次/d)，无进展生存期(progression-free survival ，PFS)为11个月，脑转移灶完全消失，疗效评估：部分缓解(partial response ，PR)。

奥西替尼肺鳞癌(1)(1)

Liu Y, Zhang Y, Zhang L, et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor–tyrosine kinase inhibitors for lung squamous carcinomas harboring EGFR mutation: A multicenter study and pooled analysis of published reports[J]. Oncotarget, 2017, 8(30):49680-49688.
2016年12月30日
病例
病史简要
初次诊断： 1.右肺下叶鳞癌（cT4N3M1，IV期）
右肺门、纵隔、右侧锁骨上淋巴结转移双肺转移右侧胸膜转移右侧胸腔积液 EGFR19外显子缺失突变
病例
病史简要
一线靶向治疗：吉非替尼250mg po qd
疗效评估：1月后复查CT病灶缩小，于2017年6月（口服吉非替尼6月）复查CT疗效达到最佳，疗效评估为PR。 2017年6月CT表现：原发灶缩小、右肺门及纵隔淋巴结较前缩小，双肺转移灶基本消失。
病例
病史简要
治疗措施：联系放疗科会诊。
2018年3月26日至2018年5月14日以右肺下叶病灶及转移淋巴结放疗，外放8mm形成PTV，90%等剂量曲线包绕PTV，单次分割剂量200cGy，1次/日，5次/周，行30次， DT=6000cGy。
放疗期间继续口服奥西替尼治疗。
2018年6月5日（放疗结束后，已口服 6个月奥西替尼）
原发灶较前进展、余变化不著
EGFR-TKI治疗EGFR+的晚期肺鳞癌的效果如何？
多中心回顾分析+文献检索分析，共103例患者。结果：中位无进展生存（PFS）5.6月，95%CI（3.8-7.4）；中位生存时间（OS）21.7月，95%CI（13.0-30.3）；客观缓解率（ORR）：43.7%；疾病控制率（DCR）：72.8%。客观缓解率在不同性别、吸烟史、EGFR突变类型、治疗线数及EGFR-TKI药物之间无统计学差异。研究结论：与历史数据对照，疗效优于化疗，但不及EGFR敏感突变的肺腺癌患者疗效。 EGFR突变的肺鳞癌患者仍可从EGFR-TKI获益，EGFR-TKI的治疗或许为这部分患者不可或缺的一部分。

肺癌脑转移术后病例讨论PPT教案

第14页/共17页
第15页/共17页
第6页/共17页
术后复查胸部CT(2018-09-19)
术后服用丙戊酸钠及奥卡西平等预防抗癫痫治疗至今，肝功能损害较明显。
第7页/共17页
基本病史
患者于2018-09-20开始甲磺酸奥西替尼 80mg/d治疗至今
入院前10余天患者无明显诱因出现间断性发热，最高体温波动在38-39.4℃之间，伴有恶心、乏困、食欲不振，无咳嗽咳痰、无腹痛腹泻、无头痛头晕，无尿频尿急尿痛
查体：右侧颈部可见一约蚕豆大小的淋巴结，心、肺、腹未及明第显8页异/共1常7页。全身皮肤泛发红
全身皮损情况
第9页ห้องสมุดไป่ตู้共17页
入院化验及检查（1）
第10页/共17页
入院化验及检查（2）
降钙素原（2018-10-09）：0.31ng/ml（参考值0-0.5）
咽拭子培养（2018-10-10）：大量的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，为MRSA，所有β内酰胺类（包括含酶抑制剂的复合剂）体内均无效，并要注意其他药物的多重耐药性。
肺癌脑转移术后病例讨论
会计学
第1页/共17页
1
患者基本信息
患者丁某，女性，44岁，工人既往无“肝炎、结核”等传染病史，无“高
血压、糖尿病”等疾病，无食物、药物过敏史。个人生活规律，无吸烟、酗酒等爱好。家族无遗传及代谢性疾病史。
第2页/共17页
基本病史
患者于2018-07-23因“发作性意识丧失2天” 就诊于唐都医院，考虑“左侧枕叶占位”，于2018-07-26行“左颞枕叶占位性病变切除术”。
复查血常规及肝功、降钙素原
第13页/共17页
讨论
1.查阅“泰瑞沙”不良反应，主要为腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）、和指趾甲毒性（25%）；患者目前不明原因持续高热是否与口服泰瑞沙有关？如果有关，是否考虑减量或者停用？

1例肺腺癌转移靶向治疗伴肺部感染患者的对症处理临床案例分析

1例肺腺癌转移靶向治疗伴肺部感染患者的对症处理临床案例分析【摘要】目的：分析1例肺腺癌转移靶向治疗伴肺部感染患者的对症处理临床案例。

方法：对我院2022-01-30收治的1例肺腺癌转移靶向治疗伴肺部感染患者的对症处理临床案例资料进行回顾性分析，观察分析患者诊疗经过与最终效果。

结果：所选研究对象经对症处理后，肺部感染症状消除，离院时肺部感染症状消失，神志清，心率102次/分，呼吸19次/分，血压136/73mmHg，氧饱和度97%，双肺呼吸音粗，未闻及明显湿啰音及哮鸣音，心律齐，心音正常，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音3次/分，四肢无水肿。

结论：所选研究对象经对症处理后病情得到有效控制，提示，加强患者抗感染、辅助呼吸等对症治疗方案对肺腺癌转移靶向治疗伴肺部感染患者具有积极应用价值。

【关键字】肺腺癌；靶向治疗；肺部感染；对症处理肺腺癌是肺癌中的一种病理亚型，属于非小细胞癌，好发于女性及不抽烟者，起源于支气管粘膜上皮，是腺上皮恶性肿瘤，可以有腺泡乳头，细支气管肺泡或实性生长方式，它常伴有黏液的产生[1]。

当前临床对此患者多以放化疗为主，但器官组织的恶性肿瘤具有较高的转移风险。

此外，患者受恶性肿瘤细胞侵蚀与长期放化疗导致的免疫功能降低等因素影响，具有较高的肺部感染风险，这可进一步加重患者的身心负担，对此，加强患者的对症处理，积极采取抗感染及辅助呼吸等治疗方案，为此类患者的治疗重点[2]。

对此，笔者就我院2022-01-30收治的1例肺腺癌转移靶向治疗伴肺部感染患者的对症处理临床案例资料进行回顾性分析，以期为临床医务工作者提供参考。

1对象和方法1.1临床资料患者中年女性，因“左肺腺癌伴全身多处转移靶向治疗1月余，心累、气紧2天”于2022-01-30入院。

既往史：否认“冠心病、糖尿病”等其他慢性病史，否认“肝炎”、“结核”等传染病史，否认外伤、手术及输血史，否认药物、食物过敏史。

现病史：患者2021-11-16因“头颈部疼痛伴头晕20+天”就诊于外院，完善颅脑、胸部、全腹部增强扫描（2021-11）：左肺下叶前内基底段见2.2×1.5cm软组织肿块，边缘见分叶、毛刺，病灶内支气管截断，增强见明显不均匀强化；双肺见弥漫性性小结节影；纵隔、双肺门、双侧颈根部淋巴结增大，轻度强化。

肺癌病例奥希替尼用于获得性T790M突变肺鳞癌有效的首例报道

肺癌病例奥希替尼用于获得性T790M突变肺鳞癌有效的首例报道由于EGFR基因突变在肺鳞癌中的发生率极低，获得性T790M突变更为罕见，使得相应靶向药物治疗的大规模临床试验变得非常困难。

虽然AURA系列临床试验说明EGFR T790M突变患者可从奥希替尼中获益，但研究仅入组了5例肺鳞癌患者且未显示其结果。

因此，奥希替尼用于肺鳞癌的疗效尚不明确。

本期内容将报道一例使用一代EGFR-TKIs获益并在治疗后出现T790M相关获得性耐药的肺鳞癌患者。

病例详情一、基本情况患者，男，62岁。

最初因咳嗽，咳痰一月余，咯血十天入院。

既往史：无异常。

个人史和家族史：患者长期吸烟史约40年，10支/天，余正常。

入院查体：入院时神志清楚，心率 75次/分，血压128/75mmHg，近两月来体重减轻4kg，左下肺呼吸音减弱。

其他体格检查正常。

实验室检查：CEA：6.93ng/ml；CYFRA21-1：14.63ng/ml。

影像学检查：CT示：左肺下叶占位性病变；MRI示：右侧股骨颈和坐骨长T1、T2信号；核素骨显像示：骨TC-99m摄取增加。

影像学检查诊断：经支气管肺活检和组织细胞学检查证实为肺鳞癌，无腺鳞混合癌及其他成分，分期为IV期（cT2N2M1b），EGFR19外显子突变。

二、治疗经过2013年11月患者开始服用吉非替尼 250mg/天，疗效评价 PR。

2014年6月，CT示：左肺病灶进展，肋骨和腹部淋巴结新发转移。

随后停止服用吉非替尼，改为吉西他滨和顺铂联合化疗2周期。

不幸的是，患者肺和T11肋横突关节再次出现疾病进展。

随后二线方案改为多西他赛和顺铂给药2周期。

疗程结束后，患者主诉头痛，脑MRI示左侧小脑多个新发病灶。

随即患者接受全脑放疗（WBRT，37.5Gy/2.5Gy/15f）和长春瑞滨单药化疗（20mg/m2，静脉注射，第1、8、15天，每28天重复）。

但由于重度骨髓移植，患者在第15天中止化疗计划。

随之，患者在CT引导下再次行左肺肿块经皮穿刺活检，病理提示肺鳞癌，基因检测为EGFR 19外显子缺失不伴有T790M突变，与基线水平保持一致。