三阴性乳腺癌又添新方案

三阴性乳腺癌又添新方案

众所周知，大约15%～20%的乳腺癌为三阴性乳腺癌，雌激素、孕激素、HER2三大受体均为阴性。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）早期复发率高，内脏转移、脑转移率高，预后较差，治疗上对抗激素治疗和抗HER2治疗效果不佳，全身治疗主要依靠化疗以细胞毒药物治疗为主。以前，三阴性乳腺癌化疗方案金标准主要包括环磷酰胺＋氟尿嘧啶＋蒽环类→紫杉类。近年来，对于三阴性乳腺癌的晚期患者和早期术前患者，卡铂等铂类化疗方案的效果已被若干随机对照研究证实。不过，对于三阴性乳腺癌的早期术后患者，此前的铂类辅助化疗方案随机对照研究仅取得非劣效结果。

为使这一亚型患者实现更精准的治疗，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于2019年绘制出全球最大的三阴性乳癌基因图谱并在国际上首次提出“复旦分型”标准，使更多患者看到了治愈希望。2020年8月13日，邵志敏教授与余科达教授团队的PATTERN研究于JAMA Oncology杂志在线发表。

PATTERN研究探索了卡铂联合紫杉醇（PCb）对比当时指南推荐的CEF-T方案在早期TNBC 术后辅助治疗中的价值。与CEF-T方案相比，PCb方案将早期可手术TNBC 5年的DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%，HR=0.65，95%CI：0.44～0.96，P=0.03），确认了铂类在TNBC辅助治疗中优效性地位。

该多中心非盲随机对照三期临床研究于2011年7月1日～2016年4月30日从全国9家医院入组三阴性乳腺癌尚未转移、非局部晚期、术前尚未接受抗癌治疗、术后经病理证实区域淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤直径大于1厘米、年龄18～70岁（中位51岁，四分位44～57岁，范围23～70岁）女性647例，按1∶1的比例随机分为两组：卡铂方案组325例：6轮紫杉醇＋卡铂（每28天的第1、8、15天紫杉醇80mg/m²＋卡铂AUC=2）

标准方案组322例：3轮环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶（每3周环磷酰胺500mg/m²＋表柔比星100mg/m²＋氟尿嘧啶500mg/m²）→3轮多西他赛（每3周多西他赛100mg/m ²）

数据分析于2019年12月1日～2020年1月31日，主要终点为无病生存，次要终点包括总生存、无远处病变生存、无复发生存、毒性反应。此外，对乳腺癌易感基因BRCA等12种DNA同源重组修复相关基因（ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、FANCM、PALB2、RAD51C、RAD51D、RECQL）突变患者的无病生存进行亚组分析。BRCA是重要的抑癌基因，大约11.2%的三阴性乳腺癌患者存在BRCA致病突变，容易引起DNA同源重组修复异常和DNA不稳定，而铂类的主要作用机制即破坏细胞DNA。

结果，中位随访62个月，卡铂方案与标准方案相比：

5年无病生存比例：86.5%比80.3%，病变或死亡风险低35%（风险比：0.65，95%置信

区间：0.44～0.96，P=0.03）

5年无远处病变生存比例：92.6%比87.9%，远处病变或死亡风险低41%（风险比：0.59，95%置信区间：0.35～0.999，P=0.05）

5年无复发生存比例：91.2%比84.4%，复发或死亡风险低46%（风险比：0.54，95%置信区间：0.34～0.88，P=0.01）

5年总生存比例：93.4%比89.8%，总死亡风险低29%（风险比：0.71，95%置信区间：0.42～1.22，P=0.22）

根据亚组分析，卡铂方案与标准方案相比：

BRCA突变患者：病变或死亡风险低56%（风险比：0.44，95%置信区间：0.15～1.31，P=0.14）

同源重组修复相关基因突变患者：病变或死亡风险低61%（风险比：0.39，95%放置信区间：0.15～0.99，P=0.04）

安全性数据与相关药物的已知安全性一致。

该研究最初设计于2010年左右，当时学界对TNBC的全身系统性治疗是以细胞毒药物的探索和优化为主，尚无完全标准化的系统化疗方案，CEF-T、TAC、AC-T（T为多西紫杉醇）和AC-wP（wP为每周紫杉醇）等，都是可供选方案。当时，通过PACS01、BCIRG001，CEF*3-T*3、TAC*6均已被证明优于CE/AF*6方案。BRIRG005证实AC*4-T*4与TAC*6疗效相似，但AC-T

的不良反应更少、耐受性更佳。ECOG1199证实AC-T与AC-wP似乎也是疗效相似的。由此，CEF-T与AC-T都是TNBC可选的方案。我们在设计上也选择了毒性较低、疗效也有保障的CEF-T 作为对照。此后，通过ECOG1199的长期随访，2015年随访结果揭示了与AC序贯紫杉醇3周方案相比，AC-wP可显著改善TNBC的DFS（HR=0.69，P=0.010）和OS（HR=0.69，P=0.019）；而AC序贯紫杉醇3周方案与AC-T方案的疗效又是相似的，可见AC-wP或许是TNBC的最优解。但是，至于CEF-T和EC-wP，到底哪个方案疗效更好，尚缺乏前瞻性随机对照研究进行头对头直接的比较，我们另一项研究（NCT01314833）正是比较了TC*6，CEF*3-T*3，与EC*4-wP*12三组的DFS。从当今观点来看，CEF-T对于TNBC而言可能不是一个强势的方案，但是，从历史发展的角度去看，CEF-T它是一个疗效明确且不良反应相对较轻的TNBC辅助系统治疗选择，将其作为对照组是合理的；EC-wP的地位在我们试验设计之初并不明朗。

PATTERN研究显示卡铂联合紫杉醇对TNBC有良好的疗效，可作为CEF-T的替代。结合今年5月份徐兵河教授等发表的文章显示早期TNBC患者术后紫杉类（多西紫杉醇或紫杉醇）+卡铂（TP）3周方案辅助化疗的疗效非劣效于EC-T，由此可见，单周PCb方案和EC-wP方案均是目前TNBC行之有效的辅助治疗方案。具体实际工作中我们应该如何去选择，取决于患者实际情况，如果心脏基础条件差，不能耐受蒽环，那么PCb就是更好的选择。同样，既往有很多研究已经证实在新辅助治疗中铂类在胚系BRCA（germline BRCA，gBRCA）突变、同源重组修复缺陷等患者中具有良好的疗效，PATTERN的探索性亚组也揭示了对同源重组修复相关基因突变的患者，卡铂的价值可能更加显著。同时，我们还正在探索蒽环紫杉联合含铂方案的辅助方案，在未来3-5年会有结果呈现，相信能够进一步告诉我们TNBC中铂类的价值以及合理的应用模式。

当前的共识认为，铂类倾向用于晚期/新辅助治疗gBRCA1/2突变的患者。TNT研究显示在gBRCA1/2突变的TNBC中，卡铂的疗效显著优于多西他赛；CALGB 40603 研究报道了含卡铂的新辅助治疗方案提高TNBC患者的pCR率；德国的GeparSixto研究除了显示新辅助治疗中含卡铂方案可以提高TNBC患者的pCR率之外，还能显著提高DFS。然而，2017年GeparSixto 课题组公布的探索TNBC中的铂类与gBRCA1/2突变相关性研究显示，即使加用卡铂，gBRCA1/2突变组的pCR率也没有显著提高，事实上，gBRCA1/2突变组采用常规蒽环紫杉化疗就能获得很高的pCR。TBCRC030研究旨在对比单药铂类与单药紫杉醇的疗效，结果显示，对于gBRCA 突变或HRD患者，新辅助铂类方案获益并未优于紫杉类。

为什么会出现gBRCA1/2突变患者中铂类疗效并不显著优于紫杉类的情况呢？原因非常复杂，与各个研究的人群特征、药物组合、甚至突变检测与同源重组修复缺陷定义也密切相关；但是，也可能说明我们对gBRCA1/2突变过于看重了，导致只着眼于gBRCA1/2突变。事实上BRCA1/2基因突变只是引发同源重组修复缺陷的众多原因之一，此外，同源重组修复基因还包括ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2和RAD51C等等。因此，铂类在TNBC中的敏感性，不应该仅着眼于gBRCA1/2突变，还应该考虑其他基因的作用。试想，我们把BRCA1/2突变患者作为一组，把没有BRCA1/2突变的患者归为另一组，而其实无gBRCA1/2突变患者当中依然可能“隐藏”着由于存在其他同源重组修复基因突变而对铂类敏感的人群，这些敏感患者会稀释两组之间的铂类获益差异。gBRCA1/2基因突变是目前提示同源重组修复缺陷的明确指标，但绝不是唯一指标，其他基因的作用不容小觑，仍需进一步探索，以达到筛选出哪些患者可以从铂类或其他药物治疗中获益的目的。而我们的PATTERN研究，强强联合，把紫杉醇和卡铂都纳入了，并且采用了已证明有疗效优势的单周密集用法，对整组TNBC患者显示出了良好疗效。