水飞蓟素的药理学研究进展_喇明平
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安徽农学通报, A nhu i A gri Sci Bu ll 2007, 13 ( 6) : 35 - 36
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水飞蓟素的药理学研究进展
喇明平1 陈梅花 2
( 1 中国人民解放军第二军医大学生药学院, 上海 200000; 2 海师范大学生命与地理科学学院, 青海西宁 810008)
摘 要: 系统查阅近年来有关水飞蓟素的药理 学研究 报道, 总结了 草本植 物水飞 蓟的活 性成分 水 飞蓟素 的药理
关键词: 水飞蓟; 水飞蓟素; 药理学
中图分码 B
文章编号 1007- 7731( 2007) 06- 35- 02
Proceed ing of Pharm acological R esearch on silym arin
La m ingp ing Ch en m eihua Ab strac t: A fter scanning m any m ater ia l about silyma rin in recen t years, the article sum pharm acolog ica lR esearch on silym a rin such as effect o f Silym arin on diabetic autonom ic neuropathy, the e ffect of silym a rin on the inh ib ition o f nonenzym atic g ly cation and ox idation in aorta of streptozoc in- induced d iabetic ra ts, inh ibito ry effect o f silym ar in d iffe rent breast cancer cell lines and assoc iated m olecu lar m echan ism, pro tective e ffect o f silym ar in on c isp la tin - induced nephrotox icity w ithout inte r fering w ith its antitum our activity , pro tect liver ce ll, im prove relation to DNA and so on , the a im is tha t silym ar in has a good future K ey words: Silym arin; pharm aco log ical
学研究进展, 综述了水飞蓟素的成分对免疫系统的 调节作 用、抗 肝纤维 化、对乳腺 癌细胞 系的抑制 作用、对糖 尿病大
鼠主动脉非酶糖化及氧化的 抑制作用、预防顺铂肾毒 性而不 影响其 抗癌活 性、对糖尿病 植物神 经病变 以及保 护肝细
胞膜, 促进被损伤肝细胞合成 DNA 及结构蛋白等药理作用。本文还展望了水飞蓟素 的良好应用前景。
水飞蓟是菊科草本植物, 其活性成分 水飞蓟素, 近年来多用于肝病的治疗, 因此倍受关注, 但它还在其它 方面有独特的作用, 本文就水飞蓟的活性成分、药理作用 等进展作一总结。 1 水飞蓟素的活性成分
水飞蓟所含活性成分主要存在于种子中, 是一种类黄 酮 ( flavono id), 称水飞蓟素 ( silym arin ), 由水飞蓟宾 ( s ily b in, s ilyb in in)、水飞蓟宁 ( silid ian in) 、水飞 蓟丁 ( s ilichris tin) 3种同分异构体组成。水飞蓟宾尚有另一种异构体, 称为异水飞蓟宾 ( isos ilyb in, isos ilib in in)。这些同分异构体 的分子式为 C25H 22 O10, 分子量约 482。水飞蓟宾是由 1分 子紫杉素 ( tax ifolin )和 1 分子松柏醇 ( con ifery1 alcolol)构 成, 因此水飞蓟素 又被取名为类 黄酮木酚 素 ( flavonolig nans) 。在水飞蓟素中, 水飞蓟宾: 异水飞蓟宾: 水飞蓟宁: 水飞蓟丁 3 1 1 1[ 1] , 其中水飞蓟宾含量最多, 活性也最 高。由于水飞蓟素的水溶性较差, 因此, 常用其 N - 甲基 葡萄胺盐或双氢琥珀酸二钠盐 [ 2]。
2 水飞蓟素的药理学研究 2. 1 抗肝纤维化作用 肝细胞坏死和肝组织炎症被认为 是大多数情况下肝纤维化的启动因素, 这一病理过程中产 生的炎症介质可激活肝 Kupffer细胞, 淋巴细胞。活化的 Kup ffer细胞可分泌多种细胞因子 ( cytok ines, CK ), 其中对 肝纤维化的发生最重要的是转化生长因子 ( transform ing grow th factor TGFB ), TGF 可激活贮脂细胞 ( ITo, 即星
主要机理可能是通过抑制 ROS 的活性, 从而减轻其介导 的肝细胞损伤和肝组织炎症, 阻抑其对肝纤维化过程的触 发 [3] 。
另外, 肝纤维化过程一旦被触发便可形成自身恶性循 环而不必依赖于细胞坏死和炎症的持续存在, 脂肪肝等并 无明显炎症过程却也可发生肝纤维化, 使胆管完全闭塞所 诱发的继发性胆汁肝纤维化 ( secondary b iliary liver fibro sis)亦无明显炎症过程, 因此, 推测水飞蓟素也可能具有直 接抗肝纤维化的作用 [ 4] 。 2. 2 对乳腺癌细胞系的抑制作用 水飞蓟素对两种乳腺 癌细胞 M CF- 7和 SK - BR - 3 有不同程度的抑制, 其中 对 M CF- 7细胞的作用较强, 而对 SK - BR- 3作用较弱。 H er- 2抑制剂 AG825可增加 SK - BR - 3 细胞对药物的 敏感性, 抑制了水飞蓟素作用后该细胞在软琼中集落的形 成, 因此, SK- BR - 3细胞中 H er- 2的高表达可能是对水 飞蓟素敏感性差的原因, 而水飞蓟素也可能通过 H er- 2 调节某个或某几个下游分子起作用 [ 5] 。
循环, 抑制 T 细胞毒反 应和肿 瘤坏 死因子 ( TNFa) 的 生成, 提高细胞内 cAM P水平, 从而降低磷脂酶活性, 保 护肝细 胞。 PGE2 可 扩张 血管, 抑制 血小 板集 聚, 从而 对抗 TXA2 强烈 收缩 血管 和 促进 血小 板集 聚 的作 用。 研究显示: 水飞蓟素 抑制人 粒细胞和 Kup ffer细 胞产生 LTS 的 IC50约 为 15um ol/L, 而抑 制人 粒细胞 产生 PG I2 的 IC50值高达 45 um ol/L, 抑制内皮细胞 PG I2 的 IC50约 为 52um ol/L, 抑 制 血 小 板 产 生 TXA2 的 IC50 约 为 6 9um ol/L[ 18] , 表现出了对脂氧合酶的优先抑制, 可显著 减少 LTS 的生成, 减少其毒性损 害, 但对环 氧合酶的抑 制相对很弱, 对 PG I2 /TXA2 的平衡影响不大。 3 应用前景
状细胞 )向成纤维细胞转化, 后者可分泌各种成纤维基质 组分, 如胶原蛋白 ( collagens), 蛋白聚糖 ( proteoglycans) 以 及纤维结合素 ( fibronectin ) 等, 从而导致肝纤维化。成纤 维细胞也可分泌 TGF , 加快贮脂细胞的转化。研究表明, 应用水飞 蓟素 治疗后 确实 能降 低血 清 III型前 胶原 肽 ( procollagen- III pep tide, PIIIP )水平, 而后者是目前反映 肝纤维化程度的一个较好指标。水飞蓟素抗肝纤维化的
水飞蓟素片治疗降脂平 30 例单纯性高脂血症患者, 其降低胆固醇作用和降脂平相当, 而降低甘油三脂作用优 先于降脂平 [ 19] 。研究表明, 水飞蓟素是一种有效的醛糖 还原酶的抑制剂, 有助于改善 N IDDM 患者体内多元醇代 谢紊乱及防治糖尿病的一些慢性并发症 [20]。水飞蓟可以
2. 3 对糖尿病 大鼠主 动脉非 酶糖 化及氧 化的 抑制作
作者简介: 喇明平 ( 1979- ) , 中国人民解放军第二军医大学生药学院 05 级生物化学研究生。 收稿日期: 2006 - 12- 01
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用 糖尿病动脉血管病 变同高血糖 引起蛋白非 酶糖化 及氧化应激反应密切相关。糖尿病 患者体内晚 期糖化 终产物 ( AGE s) , 糖 氧化产 物 pen tos id ine和脂质过 氧化 物 ( LPO ) 明显升高, 导致动脉血 管病变。研究证 实, 水 飞蓟素对早期 糖化终 产物果 糖胺 无抑制 作用, 但对 主 动脉组织 LPO 及 AGE s, pen tos id in e及 脂质过 氧化 物加 合物荧光产 物均有 明显抑 制作 用 [ 6] 。因 此, 水 飞蓟 素 通过抑制糖尿病大鼠主 动脉非酶糖 化及氧化从 而控制 糖尿病慢性血管并发 症 [ 7- 8] 。 20% - 40% 的糖尿 病患 者会发生植物 神经系 统的功 能障 碍, 糖 尿病植 物神 经 病变 ( DAN ) 影响多脏 器 [ 9] , 水飞蓟 素是一种 黄酮 类化 合物经体内外研究发现 有较强的醛 酮还原酶的 抑制作 用 [ 10- 11] , 长期应用水飞 蓟素能有效 防止颈上交感 神经 节超微结构的改变 [ 9] 。 2. 4 预防顺铂肾毒性而不影响其抗癌活性 顺铂 ( cip l atin, CP)是一种具有肾脏毒副作用的抗 癌药, 其毒副作 用与氧 化 应 激有 关 [ 12- 14] 。实 验表 明, CP 使 血 尿素 氮 ( BUN ) 含 量升高 的同时, 可使一 氧化 氮 ( NO ) , 丙 二醛 (M DA ) 生成量增多; 而超氧化物歧化酶 ( SOD ) 活性无变 化; 水飞蓟素可使 BUN、M DA 含量及 NO 含量下降, 同时 可使 SOD活性明显升高, 这表明水飞 蓟素可预防 CP所 致的肾损伤, 其机理可能与水飞蓟素降低生成量有直接 关系。对糖尿病大鼠主动 脉非酶糖化 及氧化的 抑制作 用, 另外, 水飞蓟素有一定的抗肿瘤作用, 对 CP的抗癌活 性无影响 [ 15]。 2. 5 对免疫系统的调节作用 对酒精性肝病的研究表 明, 乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可以作为外来抗原 刺激机体的免疫系统, 使体内细胞毒性 T 淋巴细胞 ( CTL ) 和自然杀伤 ( NK 细胞 ) 等数目增多, 活性增高, 使肝细胞 的免疫性损害加重。应用水飞蓟素治疗后, 血中 CTL和 NK 细胞数目及活性下降, 因此推测其还具有相应的免疫 调节功能[ 16]。 2. 6 促进肝细胞修复、再生 水飞蓟素进入肝细胞后可 与雌二醇受体结合并使之激活, 活化的受体则可增强肝细 胞核内 RNA 聚合酶 I的活性, 使核糖体 RNA 转录增强, 细 胞内核糖体数目增多, 促进酶及结构蛋白的合成, 并间接 促进 DNA 的合成, 有利于肝细胞修复, 再生。这种作用可 见于受伤的肝细胞及肝切除后剩余的肝细胞, 而未见于正 常肝细胞及多种恶性肿瘤细胞 [ 17] 。 2. 7 在花生四稀酸代谢过程中, 优先抑制 5 - 脂氧合 酶 细胞膜磷 脂在磷 脂酶 A2 的作 用下 代谢为 花生 四 稀酸, 后者 通过 5 - 脂 氧合酶 ( 5 - lipoxygenase) 转 变 为白三烯 ( leukotrienes, LTs) , 或通过环氧 合酶 ( cycioox ygenase)转变 为前 列腺素 ( prostagland in, PG ) 和 血栓 素 ( throm boan e, TX ) 。 LT s 的 主 要 成 员 包 括 LTB4 和 LTC 4 /F4, 主要由活化 的单核 - 巨噬细 胞等 产生, 是强 大的趋化因子, 使白 细胞趋 附、集 聚, 能 介导肝 窦内 皮 细胞损伤, 微血 栓形 成等。 PGE2 可扩 张血 管, 改善 微
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水飞蓟素的药理学研究进展
喇明平1 陈梅花 2
( 1 中国人民解放军第二军医大学生药学院, 上海 200000; 2 海师范大学生命与地理科学学院, 青海西宁 810008)
摘 要: 系统查阅近年来有关水飞蓟素的药理 学研究 报道, 总结了 草本植 物水飞 蓟的活 性成分 水 飞蓟素 的药理
关键词: 水飞蓟; 水飞蓟素; 药理学
中图分码 B
文章编号 1007- 7731( 2007) 06- 35- 02
Proceed ing of Pharm acological R esearch on silym arin
La m ingp ing Ch en m eihua Ab strac t: A fter scanning m any m ater ia l about silyma rin in recen t years, the article sum pharm acolog ica lR esearch on silym a rin such as effect o f Silym arin on diabetic autonom ic neuropathy, the e ffect of silym a rin on the inh ib ition o f nonenzym atic g ly cation and ox idation in aorta of streptozoc in- induced d iabetic ra ts, inh ibito ry effect o f silym ar in d iffe rent breast cancer cell lines and assoc iated m olecu lar m echan ism, pro tective e ffect o f silym ar in on c isp la tin - induced nephrotox icity w ithout inte r fering w ith its antitum our activity , pro tect liver ce ll, im prove relation to DNA and so on , the a im is tha t silym ar in has a good future K ey words: Silym arin; pharm aco log ical
学研究进展, 综述了水飞蓟素的成分对免疫系统的 调节作 用、抗 肝纤维 化、对乳腺 癌细胞 系的抑制 作用、对糖 尿病大
鼠主动脉非酶糖化及氧化的 抑制作用、预防顺铂肾毒 性而不 影响其 抗癌活 性、对糖尿病 植物神 经病变 以及保 护肝细
胞膜, 促进被损伤肝细胞合成 DNA 及结构蛋白等药理作用。本文还展望了水飞蓟素 的良好应用前景。
水飞蓟是菊科草本植物, 其活性成分 水飞蓟素, 近年来多用于肝病的治疗, 因此倍受关注, 但它还在其它 方面有独特的作用, 本文就水飞蓟的活性成分、药理作用 等进展作一总结。 1 水飞蓟素的活性成分
水飞蓟所含活性成分主要存在于种子中, 是一种类黄 酮 ( flavono id), 称水飞蓟素 ( silym arin ), 由水飞蓟宾 ( s ily b in, s ilyb in in)、水飞蓟宁 ( silid ian in) 、水飞 蓟丁 ( s ilichris tin) 3种同分异构体组成。水飞蓟宾尚有另一种异构体, 称为异水飞蓟宾 ( isos ilyb in, isos ilib in in)。这些同分异构体 的分子式为 C25H 22 O10, 分子量约 482。水飞蓟宾是由 1分 子紫杉素 ( tax ifolin )和 1 分子松柏醇 ( con ifery1 alcolol)构 成, 因此水飞蓟素 又被取名为类 黄酮木酚 素 ( flavonolig nans) 。在水飞蓟素中, 水飞蓟宾: 异水飞蓟宾: 水飞蓟宁: 水飞蓟丁 3 1 1 1[ 1] , 其中水飞蓟宾含量最多, 活性也最 高。由于水飞蓟素的水溶性较差, 因此, 常用其 N - 甲基 葡萄胺盐或双氢琥珀酸二钠盐 [ 2]。
2 水飞蓟素的药理学研究 2. 1 抗肝纤维化作用 肝细胞坏死和肝组织炎症被认为 是大多数情况下肝纤维化的启动因素, 这一病理过程中产 生的炎症介质可激活肝 Kupffer细胞, 淋巴细胞。活化的 Kup ffer细胞可分泌多种细胞因子 ( cytok ines, CK ), 其中对 肝纤维化的发生最重要的是转化生长因子 ( transform ing grow th factor TGFB ), TGF 可激活贮脂细胞 ( ITo, 即星
主要机理可能是通过抑制 ROS 的活性, 从而减轻其介导 的肝细胞损伤和肝组织炎症, 阻抑其对肝纤维化过程的触 发 [3] 。
另外, 肝纤维化过程一旦被触发便可形成自身恶性循 环而不必依赖于细胞坏死和炎症的持续存在, 脂肪肝等并 无明显炎症过程却也可发生肝纤维化, 使胆管完全闭塞所 诱发的继发性胆汁肝纤维化 ( secondary b iliary liver fibro sis)亦无明显炎症过程, 因此, 推测水飞蓟素也可能具有直 接抗肝纤维化的作用 [ 4] 。 2. 2 对乳腺癌细胞系的抑制作用 水飞蓟素对两种乳腺 癌细胞 M CF- 7和 SK - BR - 3 有不同程度的抑制, 其中 对 M CF- 7细胞的作用较强, 而对 SK - BR- 3作用较弱。 H er- 2抑制剂 AG825可增加 SK - BR - 3 细胞对药物的 敏感性, 抑制了水飞蓟素作用后该细胞在软琼中集落的形 成, 因此, SK- BR - 3细胞中 H er- 2的高表达可能是对水 飞蓟素敏感性差的原因, 而水飞蓟素也可能通过 H er- 2 调节某个或某几个下游分子起作用 [ 5] 。
循环, 抑制 T 细胞毒反 应和肿 瘤坏 死因子 ( TNFa) 的 生成, 提高细胞内 cAM P水平, 从而降低磷脂酶活性, 保 护肝细 胞。 PGE2 可 扩张 血管, 抑制 血小 板集 聚, 从而 对抗 TXA2 强烈 收缩 血管 和 促进 血小 板集 聚 的作 用。 研究显示: 水飞蓟素 抑制人 粒细胞和 Kup ffer细 胞产生 LTS 的 IC50约 为 15um ol/L, 而抑 制人 粒细胞 产生 PG I2 的 IC50值高达 45 um ol/L, 抑制内皮细胞 PG I2 的 IC50约 为 52um ol/L, 抑 制 血 小 板 产 生 TXA2 的 IC50 约 为 6 9um ol/L[ 18] , 表现出了对脂氧合酶的优先抑制, 可显著 减少 LTS 的生成, 减少其毒性损 害, 但对环 氧合酶的抑 制相对很弱, 对 PG I2 /TXA2 的平衡影响不大。 3 应用前景
状细胞 )向成纤维细胞转化, 后者可分泌各种成纤维基质 组分, 如胶原蛋白 ( collagens), 蛋白聚糖 ( proteoglycans) 以 及纤维结合素 ( fibronectin ) 等, 从而导致肝纤维化。成纤 维细胞也可分泌 TGF , 加快贮脂细胞的转化。研究表明, 应用水飞 蓟素 治疗后 确实 能降 低血 清 III型前 胶原 肽 ( procollagen- III pep tide, PIIIP )水平, 而后者是目前反映 肝纤维化程度的一个较好指标。水飞蓟素抗肝纤维化的
水飞蓟素片治疗降脂平 30 例单纯性高脂血症患者, 其降低胆固醇作用和降脂平相当, 而降低甘油三脂作用优 先于降脂平 [ 19] 。研究表明, 水飞蓟素是一种有效的醛糖 还原酶的抑制剂, 有助于改善 N IDDM 患者体内多元醇代 谢紊乱及防治糖尿病的一些慢性并发症 [20]。水飞蓟可以
2. 3 对糖尿病 大鼠主 动脉非 酶糖 化及氧 化的 抑制作
作者简介: 喇明平 ( 1979- ) , 中国人民解放军第二军医大学生药学院 05 级生物化学研究生。 收稿日期: 2006 - 12- 01
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用 糖尿病动脉血管病 变同高血糖 引起蛋白非 酶糖化 及氧化应激反应密切相关。糖尿病 患者体内晚 期糖化 终产物 ( AGE s) , 糖 氧化产 物 pen tos id ine和脂质过 氧化 物 ( LPO ) 明显升高, 导致动脉血 管病变。研究证 实, 水 飞蓟素对早期 糖化终 产物果 糖胺 无抑制 作用, 但对 主 动脉组织 LPO 及 AGE s, pen tos id in e及 脂质过 氧化 物加 合物荧光产 物均有 明显抑 制作 用 [ 6] 。因 此, 水 飞蓟 素 通过抑制糖尿病大鼠主 动脉非酶糖 化及氧化从 而控制 糖尿病慢性血管并发 症 [ 7- 8] 。 20% - 40% 的糖尿 病患 者会发生植物 神经系 统的功 能障 碍, 糖 尿病植 物神 经 病变 ( DAN ) 影响多脏 器 [ 9] , 水飞蓟 素是一种 黄酮 类化 合物经体内外研究发现 有较强的醛 酮还原酶的 抑制作 用 [ 10- 11] , 长期应用水飞 蓟素能有效 防止颈上交感 神经 节超微结构的改变 [ 9] 。 2. 4 预防顺铂肾毒性而不影响其抗癌活性 顺铂 ( cip l atin, CP)是一种具有肾脏毒副作用的抗 癌药, 其毒副作 用与氧 化 应 激有 关 [ 12- 14] 。实 验表 明, CP 使 血 尿素 氮 ( BUN ) 含 量升高 的同时, 可使一 氧化 氮 ( NO ) , 丙 二醛 (M DA ) 生成量增多; 而超氧化物歧化酶 ( SOD ) 活性无变 化; 水飞蓟素可使 BUN、M DA 含量及 NO 含量下降, 同时 可使 SOD活性明显升高, 这表明水飞 蓟素可预防 CP所 致的肾损伤, 其机理可能与水飞蓟素降低生成量有直接 关系。对糖尿病大鼠主动 脉非酶糖化 及氧化的 抑制作 用, 另外, 水飞蓟素有一定的抗肿瘤作用, 对 CP的抗癌活 性无影响 [ 15]。 2. 5 对免疫系统的调节作用 对酒精性肝病的研究表 明, 乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可以作为外来抗原 刺激机体的免疫系统, 使体内细胞毒性 T 淋巴细胞 ( CTL ) 和自然杀伤 ( NK 细胞 ) 等数目增多, 活性增高, 使肝细胞 的免疫性损害加重。应用水飞蓟素治疗后, 血中 CTL和 NK 细胞数目及活性下降, 因此推测其还具有相应的免疫 调节功能[ 16]。 2. 6 促进肝细胞修复、再生 水飞蓟素进入肝细胞后可 与雌二醇受体结合并使之激活, 活化的受体则可增强肝细 胞核内 RNA 聚合酶 I的活性, 使核糖体 RNA 转录增强, 细 胞内核糖体数目增多, 促进酶及结构蛋白的合成, 并间接 促进 DNA 的合成, 有利于肝细胞修复, 再生。这种作用可 见于受伤的肝细胞及肝切除后剩余的肝细胞, 而未见于正 常肝细胞及多种恶性肿瘤细胞 [ 17] 。 2. 7 在花生四稀酸代谢过程中, 优先抑制 5 - 脂氧合 酶 细胞膜磷 脂在磷 脂酶 A2 的作 用下 代谢为 花生 四 稀酸, 后者 通过 5 - 脂 氧合酶 ( 5 - lipoxygenase) 转 变 为白三烯 ( leukotrienes, LTs) , 或通过环氧 合酶 ( cycioox ygenase)转变 为前 列腺素 ( prostagland in, PG ) 和 血栓 素 ( throm boan e, TX ) 。 LT s 的 主 要 成 员 包 括 LTB4 和 LTC 4 /F4, 主要由活化 的单核 - 巨噬细 胞等 产生, 是强 大的趋化因子, 使白 细胞趋 附、集 聚, 能 介导肝 窦内 皮 细胞损伤, 微血 栓形 成等。 PGE2 可扩 张血 管, 改善 微