第七章芳香胺类药物的分析
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第七篇-芳香胺类药物分析【可编辑的PPT文档】
盐酸普鲁卡因 + NaOH
普鲁卡因
油状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色）
NH2
NH2
NaOH
NaOH
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
NH2
NH2
HCl
HCl
NH2 + RCOOH
NH2 + 2H2O
1. 原理：
H+
Ar-NHCOR + H2O Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl
Ar-NH2 + RCOOH Ar-N2+Cl- + NaCl + 2H2O
2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对 照品， 采用TLC 法 中的杂质对照品法。
3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件 下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 的检查
为什么要检查？
H2N
COOH -CO2 H2N
[O]
O=
=O
苯佐卡因
H2N
. COOCH2CH2N C2H5 2 HCl
盐酸普鲁卡因
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因
H2N
CONHCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因胺
（二）主要理化性质 1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应； 2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易
(七)红外吸收光谱法
四、特殊杂质检查
药物分析第七章芳香胺类药物的分析
二、性质 1. 易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构, 易被氧化呈色 2. 显碱性
具有烃胺侧链, 显弱碱性, 能与酸成盐
3. 具有旋光性
具有手性碳原子, 具有光学活性
二．鉴别试验 1. 三氯化铁反应、与甲醛-硫酸反应
肾上腺素
盐酸去甲氧 肾上腺素
2.氧化反应
三氯化铁 甲醛—硫酸 0.1mol/LHCl显绿色加氨液 红色 显紫色/紫红色 紫色 玫瑰红---橙红--深棕红
Na2[Fe(CN)5NO] + H2N OH OH
-
Na2[Fe(CN)5H2N
OH] + H2O
检查方法：
样品(1.0g)
甲醇(12) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30 操作同样品 比较
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
限量：0.005%
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
理论上:
实际上:
原因：
＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。
ⅲ．反应速度与滴定时温度的关系
一般，温度升高反应速度加快。 但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，
3、体内药物分析 采用HPLC测定病人血中对乙酰氨基酚浓度。 ①标准曲线：测已知浓度的峰面积得：峰面积~浓度 ②取样： ③测定未知样峰面积，并在标准图中查出相应浓度。 ④判断是否超标。
§7.2 苯乙胺类药物分析 一．结构特点（P154表7-3）
肾上腺素：R1=
R2=-CH3
R3=H
肾上腺素
盐酸去氧肾上腺素
a.
当苯环上特别是氨基邻位或对位上有 吸电基时,如 SO 3H COOH NO X 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
第七章芳香胺类药物的分析
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(C H3)2 HCl
芳香仲胺
芳香仲胺
酸性 亚硝酸钠试液
乳白色N-亚硝基化合物沉淀
与具有芳伯氨基的同类药物区别
（二）三氯化铁反应
对乙酰氨基酚
（三）与重金属离子反应 1、盐酸利多卡因的鉴别
A、与重金属CU2＋的反应
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
CH3
1、高效液相色谱法（HPLC）
2、液相色谱与质谱联用法（LC-MS）
MS LC LC-MS LC-MS/MS LC-ESI-MS/MS LC-APCI-MS/MS LC-ESI-TOF-MS/MS LC-MALDI-TOF-MS/MS
LC-MS分析： 1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm×4.6 mm, i.d., 5 μm) Column temperature: 25 ℃
但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍 若温度过低，反应又太慢
（4）滴定管尖端插入液面下滴定
滴定速度：先快后慢
滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处， 一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加 入，使其尽快反应
4－氨基－2－氯苯甲酸
（四）盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查
CH3 O
NHC
CH3
C3H7 N
HCl
长效酰胺类局麻药， R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用S－盐酸罗哌卡因
高效毛细管电泳
五、含量的测定 (一)亚硝酸钠滴定法 1、原理
终点指示：永停法 （外指示剂法）
例：中国药典（2005年版）收载有
一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构和典型药物
具有对氨基苯甲酸
芳香胺类药物的分析
水解特性 含酯键（或酰胺键）易水解。 弱碱性 因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱 性。苯佐卡因例外。 其它特性 本类药物的游离碱多为碱性油状液体或低 熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐 均系白色结晶性粉末,具有一定的熔点，易溶于水和 乙醇，难溶于有机溶剂。
精选ppt
典型药物
对乙酰氨基酚(Paracetamol） 醋氨苯砜 (Acedapsone)
精选ppt
鉴别试验
➢ (一) 重氮化－偶合反应
分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的
药物
R1
R3 NHCOR2 酸性溶液
NH2
R3
R4 NaNO2 HCl
R4
N2Cl
R3
R4
NaOH R1
OH R3
R1 HO
NN R4
R1
精选ppt
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺(盐酸溶液中) + 亚
硝酸钠→直接进行重氮化反应
盐酸普鲁卡因 (Procaine Hydrochloride)
盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride)
H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
盐酸普鲁卡因胺
精选ppt
主要化学性质
芳伯氨基特性 重氮化－偶合反应；与芳醛缩合反应； 易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等无此
反应。
2. 与Hg2+反应
精选ppt
3. 羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因胺（芳酰胺 结构）+浓过氧化氢 氧化成羟肟酸+三氯化 铁 溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑 色
4. 与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚+FeCl3试液→蓝紫色
精选ppt
典型药物
对乙酰氨基酚(Paracetamol） 醋氨苯砜 (Acedapsone)
精选ppt
鉴别试验
➢ (一) 重氮化－偶合反应
分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的
药物
R1
R3 NHCOR2 酸性溶液
NH2
R3
R4 NaNO2 HCl
R4
N2Cl
R3
R4
NaOH R1
OH R3
R1 HO
NN R4
R1
精选ppt
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺(盐酸溶液中) + 亚
硝酸钠→直接进行重氮化反应
盐酸普鲁卡因 (Procaine Hydrochloride)
盐酸丁卡因(Tetracaine Hydrochloride)
H 2 N
C O N H C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
盐酸普鲁卡因胺
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主要化学性质
芳伯氨基特性 重氮化－偶合反应；与芳醛缩合反应； 易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等无此
反应。
2. 与Hg2+反应
精选ppt
3. 羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因胺（芳酰胺 结构）+浓过氧化氢 氧化成羟肟酸+三氯化 铁 溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑 色
4. 与三氯化铁反应 对乙酰氨基酚+FeCl3试液→蓝紫色
第七章--芳香胺类药物的分析【可编辑的PPT文档】
NH2
NH2
NH2
H2O2
FeCl3
Fe
CONHCH2CH2N(C2H5)2
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2 3 紫红，暗棕色，棕黑色
P117，布洛芬与铁盐的反应
2019/11/17
芳香胺类药物的分析
18
（三）与金属离子反应
与铜和钴离子反应： 利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物；
O
CH3CONH
S
NHCOCH3
O
醋氨苯砜
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芳香胺类药物的分析
8
CH3 NHCO
C4H9 N
CH3
HCl 盐酸布比卡因
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
CH3
HCl 盐酸利多卡因
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芳香胺类药物的分析
9
（二）主要化学性质
1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸 水解后显芳伯氨基的特性反应。 注意空间位阻的影响。
5
（化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。
2. 水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸
丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均
为对氨基苯甲酸。 3. 弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具
有弱碱性。
4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其
第七章 芳香胺类药物的分析
基本要求 第一节 芳胺类药物的分析 第二节 苯乙胺类药物分析 第三节 芳氧丙醇胺药物分析 练习与思考
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芳香胺类药物的分析
第07章 芳胺类药物的分析
卡
因
Co2+ H+.T.S
沉淀（细小亮绿色）
鉴别（与重金属离子的反应）
• 羟肟酸铁盐反应（芳酰胺结构） • （3）缓3缓0%加双热氧至水沸 羟肟酸 FeCl3
羟肟酸铁（紫红色 暗棕色 棕黑色）
• 与 Hg2+反应
•
盐酸利多卡因
Hg(NO3)2 稀HNO3加热至沸
黄色
Hg(NO3)2
红色或黄色（橙黄色）
对乙酰氨基酚的合成：本品以对硝
基氯苯为原料，水解制得对硝基酚 ，经还原得对氨基酚，再乙酰化得 对乙酰氨基酚；或以酚为原料，经 亚硝化及还原反应得氨基酚，再乙 酰化得本品。
对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查项目
⑴生产过程中可能引入酸性杂质及本品
水解产生醋酸，须查其酸度；
⑵本品易溶于乙醇而生产过程中使用的
(6)虽不具有芳伯氨基，但其分子中芳仲胺在酸性环境中与
N(1a2N)(O3)2(反4)(应5)生区成别N-亚硝基化合物的乳白色沉淀，可与
与FeCl3反应 与重金属离子反应
鉴别
（4）有酚羟基，可 直接与Fe3+生成蓝 紫色配位化合物
盐 Cu2+ 蓝紫色 CHCl3 黄色 酸 Na2CO3
利 多
（1）（2）（6）无此反应
鉴别—制备衍生物测熔点
• 测m.p • 盐酸丁卡因溶于醋酸钠后，加硫氰
酸铵溶液即析出结晶性白色沉淀， 此沉淀洗净 干燥测m.p 为 131 oC 。 • 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生 成的衍生物，熔点为194oC。 • 三硝基酚利多卡因（难溶于水的黄 色沉淀） 的熔点位228~232oC。
鉴别—UV-IR
7-2苯乙胺类药物的分析
OH R3
芳香胺类药物的分析
合物，采用比色法。
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
五、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NH2; Ar-NHCOR; Ar-NO2均可采用此法。 即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具 潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨 基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉 素）经还原，也可用本法测定。 Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁 卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注 射液水解后用本法。
的对 合乙 成酰 路氨 线基 酚
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
四、杂质检查
（二）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查
1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色氧化产物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。 检查方法：配制0.1g/ml本品乙醇溶液，溶液应澄清，无色；
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
第一节 芳胺类药物的分析
三、鉴别试验
（一）重氮化-偶合反应
分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的 药物，均可发生此反应。
Ar-NH2 HCl NaNO2
重氮盐
OH-
-萘酚
橙黄~猩红色
生成偶氮染料
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
（一）重氮化-偶合反应 直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、
芳 酰 胺
羟 肟 酸
药物分析
第七章 芳香胺类药物的分析
（四）与金属离子反应
3. 与汞离子反应
盐酸利多卡因 + H2NO3 + Hg(NO3)2
对氨基苯甲酸酯 ＋ H2NO3 + Hg(NO3)2
药分课件-第七章芳香胺类药物的分析
数据处理和解释
对实验结果进行数据处理和解 释，得出有关芳香胺类药物的 结论。
药分课件-第七章芳香胺 类药物的分析
在本章中，我们将学习芳香胺类药物的分析，包括定义和特点、分类、分析 方法以及相关案例研究。
芳香胺类药物的定义和特点
1 什么是芳香胺类药物？
芳香胺类药物是一类含有芳香胺基团的化合物，常用于治疗多种疾病。
2 芳香胺类药物的特点
芳香胺类药物具有较强的生物活性和选择性，对人体具有显著的疗效。
常见芳香胺类药物的分类
按疾病分类
心血管类药物、抗癌类药物、 抗抑郁类药物等。
按化学结构分类
苯胺类药物、吡啶胺类药物、 吡嗪胺类药物等。
按途径和给药方式 分类
口服药物、注射剂、外用药 等。
芳香胺类药物的分析方法概述
高效液相色谱法（HPLC）
通过液相分离和色谱技术，快速准确地分析芳香胺类药物的含量和纯度。
气相色谱法（GC）
利用气相分离和色谱技术，对芳香胺类药物的挥发性和稳定性进行分析。
质谱联用分析法（LC-MS）
结合质谱和色谱技术，用于定性和定量分析芳香胺类药物的结构和组成。
芳香胺类药物的分析案例研究
提取和分离
利用提取和分离技术，从样品 中提取出芳香胺类药物。
定性和定量分析
使用先进的仪器和方法Biblioteka 对芳 香胺类药物进行定性和定量分 析。
第七章 芳香胺类药
有关物质的TLC法
方法： 样品处理：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清 液200L点样 对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样 限量 固定相：硅胶GF254薄板 ？ 展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13 : 5 : 2） 检测方法：紫外光254nm下观察荧光 规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大
有关物质
盐酸苯乙双胍——检查有 关双胍，用纸层析法分离， 剪取Rf约0.1处显红色的色 带，用甲醇萃取后在 232nm波长处测定吸光度， 不得过0.48 盐酸特步他林——TLC法 （供试液自身稀释对照 法），限量0.5% 盐酸氨溴索——HPLC法 （不加校正因子的主成分 自身对照法），样品液中 杂质峰面积和不得大于对 照液主峰面积的1/3
第七章 芳香胺类药物的分析
内容
芳胺类药物的分析 苯乙胺类药物的分析 苯丙胺类药物的分析
芳烃胺类
芳胺类药物的分析
基本结构与化学性质 对氨基苯甲酸酯类药物 芳伯胺基——有重氮化-偶合反应 酯键——易水解 侧链烃胺——具碱性
碱性 重氮化-偶合反应 易水解
代表性药物
盐酸普鲁卡因
苯佐卡因
盐酸丁卡因
赖诺普利
二 鉴别反应
高锰酸钾反应：马来酸依那普利中马来酸的反应 溴-间苯二酚反应：马来酸依那普利溴代后与间苯 二酚反应→棕红色 羟胺-三氯化铁反应：马来酸依那普利→棕红色 旋光法：均为单一旋光性物质
三 特殊杂质检查
1、马来酸依那普利中有关物质的检查： 主要杂质：依那普利拉，依那普利双酮 采用方法：HPLC-主成分自身对照法 供试液：2mg/mL流动相溶液 对照液：40g/mL流动相稀释液 系统适用性测定液：含马来酸依那普利、依那普 利拉、依那普利双酮对照品各0.02mg/mL的混合 溶液（n≥300，各峰R>4，T≤2.0） 限量：各杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积
第7章-芳香胺类药物
Tetracaine hydrochloride
[ H3C(H 2C)3HN COOCH 2CH 2N(C 2H5)2 ] . HCl
Procainamide hydrochloride
[ H 2N
CONHCH 2CH 2N(C 2H5)2
]
. HCl
（二）酰胺类药物
• 基本结构
R1 R4
R3
O
NH C R2
第1步的快慢与2个方面有关： A、 反应体系中NO+浓度
KBr的加入可产生大量NO+ KBr + HCl → HBr + KCl HNO2 (HONO) + HBr →NOBr + H2O ---- (2) 反应速度:（2）式比（1）式 大约快300倍
B、芳伯氨基的游离程度
Ar-NH2的碱性弱，酸性溶液中成盐的比例 小，游离程度大，重氮化反应速度快； 反之，反应慢
2）酸的种类和用量
种类：多用盐酸 胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 盐酸的用量： 适度过量 芳胺类药物：盐酸 = 1：2.5-6 酸度过大，防碍芳伯氨基的游离，影响重氮化 反应速度
过量盐酸的作用： 重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物
Ar-N 2 + Cl - + H 2 N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl
共性：芳酰氨基
• 典型药物
HO NHCOCH
3
Paracetamol
NHCOCH N(C2H5)2 2 H3C CH3 ●HCl ●H2O
Lidocaine hydrochloride
醋氨苯砜 Acedapsone
O CH3COHN S O NHCOCH3
第七章 芳香胺类药物的分析
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（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液pH值、贮藏时间以及光线和
金属离子等因素的影响，可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和 2- 二乙氨基 醇。高温加热，脱羧转化为苯氨，而苯氨又可被氧化为有色物质，使注射 液变黄，疗效下降，毒性增加。
检查方法
流动相
检测器
甲醇-1%醋酸（40：60，pH4.7）用时当天配制。
紫外检测器，检测波长250nm
盐酸普鲁卡因在0.2mg/ml～0.8mg/ml范围内呈线性，其平均回收率为 100.11%±0.56%；含PABA在16μ g/ml～64μ g/ml范围内呈线性，其回收率 为99.96%±0.39%。也适用于溶液的稳定性。
15
3. 指示终点的方法 有电位法、永停滴定法、外指示剂法和 内指示剂法等。多采用永停滴定法或外指示剂法指示终点。
（1）永停滴定法：电极应为铂-铂电极系统。终点时溶液中有 微量亚硝酸存在，电极即起氧化还原反应，此时电流计指针突
然偏转，并不再回复，即为滴定终点。
（2）外指示剂法：常用碘化钾-淀粉糊剂或指示液，稍过量的
21
（七）体内药物分析
对乙酰氨基酚急性中毒的血药浓度检测分析 对乙酰氨基酚是解热镇痛药 色谱条件： 1.采用Nova-Pak C18柱和Nova-Pak C18预柱 2.流动相为甲醇-水（30：30），流速为0.8ml/min 3.二极管阵列检测器，检测波长254nm。
第七章 芳香胺类药物的分析
本章重点介绍芳胺类、芳烃胺类药物中的苯 乙胺类和芳氧丙醇胺类药物的分析方法及有关 药物质量控制的方法。
【药物分析】第七章 芳香胺类药物的分析
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
.HCI
OH
对乙酰氨基酚
盐酸利多卡因
CH3 NHCO
CH3
C4H9
N
H Cl
盐酸布比卡因
O
CH3COHN
S
O
醋氨苯砜
NHCOCH3
•2．性质：
① 水解后显芳伯胺特性 主要指对乙酰氨基酚、醋氨苯砜。
※盐酸利多卡因、盐酸布比卡因，酰胺 基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻， 水解较为困难。
• 判断结果： • 1.外标法计算，对氨基酚≤0.005% • 2.其他杂质峰面积≤0.1%（对乙酰氨基酚） • 3.杂质总量≤0.5%
(3) 对氯苯乙酰胺-HPLC法
• 色谱条件同上，缓冲液-甲醇（60:40) • 外标法计算，含对氯苯乙酰胺≤0.005%
（二）盐酸普鲁卡因及其制剂对氨基苯甲酸 的检查
4) 滴定速度 •中 国 药 典 规 定 ： 在 10~30 C ， 把滴定管尖端插入液面下2 3 处进 行滴定。在滴定时一边搅拌一边 加入大部分标准溶液。
标准溶液在液面下加入，可避 免NaNO2挥发。
到近终点时把滴定管提出液面， 用水冲洗后再继续滴定至终点。
•4. 指示终点的方法
我国药典主要采用永停滴定法指示终点
3
蓝紫色
•3、与重金属离子反应
(1)．与铜离子的反应
利多卡因 CuSO4 Na2CO3TS中 蓝紫色 氯仿中
(2)．与钴盐反应
黄色
利多卡因 CoCl2 H 亮绿色 ↓
（3）羟肟酸铁反应：Ch.P2010
盐酸普鲁卡因胺＋H2O2
羟肟酸＋FeCl3
羟肟酸铁
紫红色 棕黑色
•4、水解产物的反应
第七章-芳香胺类药物分析
C OR2 ∙HCl
（二）主要性质(Feature)
4. 溶解性： ➢游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于
有机溶剂； ➢盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和
乙醇，难溶于有机溶剂。
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类 （一）基本结构与典型药物
R3
R1
NH C R2
O R4
第一节 芳胺类药物的分析
Analysis of Aromatic amines
第七章
芳香胺类 药物的分析
学习要求
❖ 了解：
❖ 苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。 ❖ 芳香胺类药物的体内分析方法。
❖ 理解：
❖ 苯乙胺类药物鉴别反应。 ❖ 非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相
色谱法测定本类药物的原理及应用。
二、酰胺类
对乙酰氨基酚(paracetamol)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
醋氨苯砜(acedapsone)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
盐酸利多卡因
(lidocaine hydrochloride)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
盐酸布比卡因
(bupivacaine hydrochloride)
S O
paracetamol
acedapsone
（二）主要性质(Feature)
N H C O C H 3
2.水解产物易酯化： 水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
特殊香味
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
HO
N C CH3 HO
paracetamol
（二）主要性质(Feature)
（二）主要性质(Feature)
4. 溶解性： ➢游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于
有机溶剂； ➢盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和
乙醇，难溶于有机溶剂。
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类 （一）基本结构与典型药物
R3
R1
NH C R2
O R4
第一节 芳胺类药物的分析
Analysis of Aromatic amines
第七章
芳香胺类 药物的分析
学习要求
❖ 了解：
❖ 苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。 ❖ 芳香胺类药物的体内分析方法。
❖ 理解：
❖ 苯乙胺类药物鉴别反应。 ❖ 非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相
色谱法测定本类药物的原理及应用。
二、酰胺类
对乙酰氨基酚(paracetamol)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
醋氨苯砜(acedapsone)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
盐酸利多卡因
(lidocaine hydrochloride)
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
盐酸布比卡因
(bupivacaine hydrochloride)
S O
paracetamol
acedapsone
（二）主要性质(Feature)
N H C O C H 3
2.水解产物易酯化： 水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯
特殊香味
第一节 芳胺类药物的分析
二、酰胺类
HO
N C CH3 HO
paracetamol
（二）主要性质(Feature)
第七章芳香胺类药物的分析
2. 有关物质检查：Ch.P是以对氯苯乙酰胺为对 照品， 采用TLC 法 中的杂质对照品法。
3. 对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件 下可与 亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，采用比色法。
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 的检查
为什么要检查？
H2N
COOH -CO2 H2N
[O]
O=
=O
①重氮化速度加快； ②重氮盐在酸性介质中稳定； ③防止生成氨基偶氮化合物。
Ar-N2+Cl- + H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar + HCl 一般摩尔比为Ar-NH2 : HCl = 1 : 2.5~6 。
(3) 室温条件下滴定:
温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍
太高,可使Ar-N2+Cl- + H2O
盐酸普鲁卡因 + NaOH
普鲁卡因
油状物 对氨基苯甲酸钠 + 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色）
对氨基苯甲酸钠 + HCl 对氨基苯甲酸（白色）
NH2
NH2
NaOH
NaOH
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
NH2
NH2
HCl
HCl
NH2 + HOCH2CH2N(C2H5)2
COONa NH2. HCl
COONa
COOH
COOH
2. 苯佐卡因的鉴别
苯佐卡因 + NaOH
乙醇
乙醇 + I2 + NaOH
CHI3（碘仿臭气，黄色 沉淀）
(五) 制备衍生物测熔点
1. 三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因
第七章芳香胺类药物的分析PPT课件
.
30
四、特殊杂质检查
（一）对乙酰氨基酚的杂质检查
本品是以对硝基氯苯或 酚为原料，
得对氨基酚后，再乙酰化得对乙酰氨
基酚。
Chp规定除一般杂质（酸度、氯化
物、硫酸盐等）外，还需检查：
.
31
1、乙醇溶液的澄清度与颜色 本品外观应为白色结晶或结晶性粉末，
易溶于乙醇。 2、有关物质
杂质来源 中间体、副产物及分解产物
物 素、盐酸去氧肾上腺素、盐酸多巴
胺等。
.
3
第一节 芳胺类药物的分析
一、对氨基苯甲酸酯类药物
1、基本结构：均具有对氨基苯甲
酸酯的母核。
O
H
R1N
C OR2
.
4
H2N
COOC2H5
苯佐卡因
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl 盐酸普鲁卡因
.
5
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
.
×100％
53
（四）比色法
采用重氮化－偶合反应进行测定（略）
（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定
（略）
（六）高效液相色谱法
用高效液相色谱法，以苯甲酸为内标，可
以同时测定盐酸普鲁卡因注射中的普鲁卡因
及其降解产物对氨基苯甲酸（PABA），不需
分离提取，方法准确简便。
（七）体内药物分析
应用示例 对乙酰氨基酚急性中毒的血药
.
36
（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯 甲酸的检查
杂质来源 ─ 水解产生，影响因素如灭 菌温度、时间、溶液pH值、贮藏时间 及光线、金属离子均可加速水解。
检查方法 TLC 杂质对照品法
芳香胺类药物的分析
第七章芳香胺类药物的分析芳香胺类药物涉及面较广包括芳胺类、芳烃胺类和芳氧丙醇胺类药物，国内外药典收载的品种也较多，本章重点介绍芳胺类药物的分析方法及有关药物质量控制的方法。
芳胺类药物的基本结构有两类：其中一类为芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代的对氨基苯甲酸酯类。
代表性药物有苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等局部麻醉药；另一类则为芳伯氨基被酰化，并在芳环对位有取代的酰胺类药物。
代表性药物有对乙酰氨基酚（解热镇痛药）、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因（局部麻醉药）和醋氨苯砜（抗麻风药）等。
一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物本类药物主要包括苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因等常用局部麻醉药。
它们的分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯的母体，基本结构如下：典型药物结构为：苯佐卡因（benzocaine）盐酸普鲁卡因（procaine hydrochloride）盐酸丁卡因（tetracaine hydrochloide）若将盐酸谱鲁卡因分子结构中的酯键改为酰胺健时，则成为抗心律失常药盐酸普鲁卡因胺，其结构如下：它虽然不属于本类药物，因其化学性质与本类药物很相似，也在此一并列入讨论。
（二）主要化学性质1、芳伯氨基特性本类药物因其结构中的芳伯氨基，故显重氮化-偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱的反应；易氧化变色等。
盐酸丁卡因则无此特性。
2、水解特性因分子结构中有酯键（或酰胺键），使其容易水解。
其水解的快慢受光线、温度或酸碱性条件的影响。
除盐酸丁卡因水解产物对丁氨基苯甲酸（BABA）外，上述其余药物的水解产物主要为对氨基苯甲酸（PABA）。
3、弱碱性除苯佐卡因外，因其脂烃胺侧链为叔胺氮原子，故具有弱碱性。
因此能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应；但在水溶液中不能用标准酸直接滴定，在非水溶剂中则能滴定。
4、其它特性本类药物因苯环上具有芳伯氨基或同时具有脂烃胺基侧链，其游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。
第七章芳香胺类药物的分析幻灯片
H2N
COOC2H5
苯佐卡因
H 2N
. COO 2CC 2H NH C2H 52 HCl
盐酸普鲁卡因
第一节 芳胺类药物的分析
C H 3 (C H 2 )3 N H
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
盐酸丁卡因
H 2N
C O N H C H 2C H 2N (C 2H 5)2 H C l 盐酸普鲁卡因胺
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸 使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加 碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到 猩红色沉淀。
（一）重氮化-偶合反应
2. 对乙酰氨基酚 ChP（2000） [鉴别] （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置 水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚 硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱 性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
O
CH 3CO N H
S
O
醋氨苯砜
N H CO CH 3
（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物
CH3 NHCO
C4H9 N
CH3
HCl
盐酸布比卡因
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
HCl
盐酸利多卡因
（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物
CH3 O
NH C
直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、 盐酸普鲁卡因胺、
对氨基水杨酸钠 等
间接反应：对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯 砜、贝诺酯
但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻 效应，很难发生重氮化-偶合反应。
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OH
CH3COHN
NHCOCH3对乙酰氨基酚 （稀HCl水解） NhomakorabeaO
S
NHCOCH3
O
醋氨苯砜 （硫酸水解）
•无重氮化反应
CH3(CH2)3NH HCl
COOCH2CH2N(CH3)2 HCl
NaNO2 盐酸丁卡因
CH3 (CH2)3N
COOCH2CH2N(CH3)2
NO
N-亚硝基化合物
乳白色
CH3
S
C4H9 CH3
N
NHCO
HCl
CH3
盐酸布比卡因
bupivacaine hydrochloride
NHCOCH3 醋氨苯砜
O
CH3
acedapsone
NHCOCH2N(C2H5)2 HCl H2O CH3
盐酸利多卡因
Lidocaine hydrochloride
鉴别试验
1. 重氮化-偶合反应 ▪ 直接反应
3 NH2
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2 + FeCl3
NH2
CONOCH2CH2N(C2H5)2 Fe + 3HCl
3
羟肟酸铁
4. 水解产物反应
具有酯键结构的药物易在碱性溶液中 水解，可利用其水解产物进行鉴别。
苯佐卡因
NH2
NH2
+ NaOH
+ C2H5OH
COOC2H5
COONa
C2H5OH + I2 + NaOH
对乙酰氨基酚 HCl、对氨基酚
盐酸丁卡因 NaNO2 H （乳白色）
2. FeCl3反应
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚的结构中
具有酚羟基，可与FeCl3 反应，显蓝紫色。
3. 与重金属离子反应 • 与Cu2+，Co2+ ，Hg2+的反应
盐酸利多卡因在碳酸钠溶液中与硫酸 铜反应生成蓝紫色配位化合物，转溶 入氯仿，显黄色。
对氨基苯甲酸钠 HCl 对氨基苯甲酸（白色）
(2). 苯佐卡因 ChP（2005）
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠 试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试 液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿 的臭气。
苯佐卡因 NaOH 乙醇 乙醇 I2 NaOH CHI（3 碘仿臭气，黄色 ）
代表性药物
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl 盐酸普鲁卡因
Procaine hydrochloride
H2N
COOC2H5
苯佐卡因
benzocaine
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸丁卡因
Tetracaine hydrochloride
NH2
CONHCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因胺
2. 酰胺类药物
R3
R1
NHCR2
O R4
•酰胺基——水解后芳伯氨基特性 •酚羟基——与FeCl3显色 •侧链烃胺——具弱碱性，可与生物碱沉淀剂 •与重金属离子反应，形成有色配位化合物 •水解产物反应
代表性药物
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚
paraceteamol O
CH3COHN
CHI3
黄色
盐酸普鲁卡因
NH2
NH2
NaOH
白色
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl COOCH2CH2N(C2H5)2
NH2
NH2
NH2 HCl
NaOH
HCl
HCl
COONa
COOH 白色
PABA
沉淀 COOH 溶解
HOCH2CH2N(C2H5)2
二乙氨基乙醇
石蕊石试蕊纸试纸
(1). 盐酸普鲁卡因 ChP（2005）
第七章 芳香胺类药物的分析
芳胺 芳胺类药物 芳烃胺 苯乙胺类药物
芳氧丙醇胺类药物
第一节 芳胺类药物的分析
对氨基苯甲酸酯类药物 的基本结构
O
H
R1N
C OR2
酰胺类药物的基本结 构
R3
R1
NH C R2
O R4
第一节 芳胺类药物
基本结构与化学性质
1. 对氨基苯甲酸酯类药物
R1NH
COOR2
•芳伯氨基——有重氮化-偶合反应 •酯键——易水解 •侧链烃胺——具碱性
NHCOCH2N(C2H5)2 HCl 盐酸利多卡因，盐
CH3
酸布比卡因
在酰氨基邻位有两
CH3 NHCO
C4H9 N
个甲基，因空间位 阻影响，较难水解， HCl 故重氮化-偶合反
CH3
应较难。
直接：盐酸普鲁卡因、对氨基水 杨酸钠 、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
盐酸普鲁卡因 ChP（2005） [鉴别] （1）本品显芳香第一胺类的鉴别 反应（附录Ⅲ）
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必 要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L 亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液 数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红 色沉淀。
间接：对乙酰氨基酚、非那西丁、 醋氨苯砜、贝诺酯
对乙酰氨基酚 ChP（2005） [鉴别] （2）取本品约0.1g，加稀盐酸 5m1，置水浴中加热40分钟，放冷； 取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇 匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试 液2m1，振摇，即显红色。
盐酸利多卡因在酸性溶液中与氯化钴 反应，生成亮绿色细小钴盐沉淀。
盐酸利多卡因在硝酸性溶液中与硝酸 汞反应，显黄色。
CH3
C2H5
Na2CO3
2
NHCOCH2N
+ CuSO4
CH3
C2H5
CH3
NCOCH2N
CH3 CH3
Cu
C2H5 C2H5
NCOCH2N CH3
C2H5 C2H5
•与其他有关药物的区别
NH2 NH2
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
盐酸普鲁卡因
COOCH2CH3
苯佐卡因
N2Cl 重氮盐
H2N
COOC2H5 + NaNO2 + 2HCl
N2Cl +
COOC2H5
OH + NaOH
-萘酚
COOC2H5 HO N=N
COOC2H5
橙黄色-猩红色
▪ 须先水解，然后再进行重氮化偶合反应
在同样条件下，盐酸普鲁卡因、丁卡 因、苯佐卡因等不显Cu2+反应。
对氨基苯甲酸酯类药物在同样条件下 与Hg2+反应显红色或橙黄色（盐酸利 多卡因显黄色）。
羟肟酸铁盐反应
盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构，可被H2O2 氧化，生成羟肟酸，再与FeCl3反应生成 羟肟酸铁而显紫红色→暗棕色至棕黑色。
NH2
CONHCH2CH2N(C2H5)2 + H2O2
[鉴别] （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解 后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白 色沉淀；加热，变为油状物；继续加热， 产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变 为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐 酸酸化，即析出白色沉淀。
盐酸普鲁卡因 NaOH 普鲁卡因油状物 对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊试纸变兰色）