苯乙胺类药物分析
药物成分苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
药物成分苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析苯乙胺类拟肾上腺素药物是一类重要的神经递质类药物,其主要作用是刺激交感神经系统,从而产生类似于肾上腺素的生理效应。
这类药物通常用于治疗心血管疾病、注意力不集中症和嗜睡症等疾病。
本文将从药物的作用机制、药物分类、主要药物成分及其药理学特性等方面进行分析。
一、药物的作用机制苯乙胺类拟肾上腺素药物主要通过作用于神经递质的转运体,选择性地进入神经元内部,并与前体神经递质或储存颗粒中的神经递质进行交换。
这类药物与神经元内部的两种酵素,单胺氧化酶和多巴胺β-羟化酶结合,从而抑制了神经递质的降解和代谢过程,延长其存在时间。
此外,这类药物还可以直接与神经元内部的前体神经递质相互作用,增加神经递质的合成和释放。
二、药物分类苯乙胺类拟肾上腺素药物可分为非选择性和选择性两大类。
非选择性苯乙胺类药物作用于多种神经递质,包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等。
而选择性苯乙胺类药物则只作用于一种或几种具体的神经递质。
常见的非选择性苯乙胺类药物包括麻黄素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。
麻黄素是一种中草药,其主要成分是麻黄素碱。
麻黄素可作为一种强效的兴奋剂,能够促使交感神经系统兴奋,引起心跳加速、血压升高等生理效应。
肾上腺素和去甲肾上腺素是两种重要的内源性神经递质,它们在机体内主要通过交感神经系统发挥作用,调节血压、心率等生理功能。
选择性苯乙胺类药物包括多巴胺激动剂、去甲肾上腺能神经元特异性摄取抑制剂和去甲肾上腺素α-受体阻滞剂等。
多巴胺是一种重要的神经递质,其作用于多巴胺能受体,参与调节运动、情绪和认知功能等。
多巴胺激动剂通过增强多巴胺能神经系统的活动,从而产生兴奋、抗抑郁、减肥等效应。
去甲肾上腺能神经元特异性摄取抑制剂抑制多巴胺神经元摄取去甲肾上腺素,从而增加去甲肾上腺素的存在时间,减少其代谢和清除。
去甲肾上腺素α-受体阻滞剂通过阻断去甲肾上腺素与α-受体的结合,从而产生抗高血压、抗心律失常等作用。
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
酮体 酮体
10%HCl
0.24
0.01mol/L HCl
20
310 不得大于0.10 330 不得大于0.47
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
三、苯乙胺类药物的杂质检查
(二)有关物质检查 肾上腺素中有关物质的HPLC检查 色谱条件:供试品溶液:1mg/ml 对照溶液0.2%(2μg/ml) 氧化破坏溶液:50mg供试品,加浓过氧化氢溶液1ml,放 置过夜,加盐酸0.5ml,加流动相稀释至50ml 系统适用性试验溶液 :取重酒石酸去甲肾上腺素对照品适 量,加氧化破坏溶液溶解并稀释制成每1ml中含 20μg的溶 液
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
(一)非水溶液滴定法
有机碱的硫酸盐,因硫酸在滴定液中酸性很强,只能滴
定至HSO4-
OH CH2OH
SO42- + HClO4
+
CH(OH)CH2NH2C(CH3)3 2
OH CH2OH
ClO4- +
OH (OH)CH2NH2C(CH3)3
四、苯乙胺类药物的含量测定
(一)非水溶液滴定法
BH+·A- + HClO4 BH+·ClO4- + HA
测定弱碱性药物含量-主要用于原料药分析 冰醋酸为溶剂 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 指示剂(终点颜色应以电位滴定时的突跃点为准,并将 滴定结果用空白试验校正 ) 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显
苯乙胺类药物杂质检查及含量测定
四、苯乙胺类药物的含量测定
(四)高效液相色谱法 • 测定方法 ➢ 精密量取本品适量(约相当于重酒石酸去甲肾上腺素
4mg),置25ml量瓶中, 加醋酸溶液(1→25)稀释至 刻度,摇匀,取2μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另 取重酒石 酸去甲肾腺素对照品适量,精密称定,加醋 酸溶液(1→25)制成每1ml中含0.16mg的溶液, 同法 测定。按外标法以峰面积计算,即得。
苯乙胺类药物的分析
盐酸克仑特罗
OH NHCH3 CH CH CH3 HCl
盐酸麻黄碱
结构与化学性质:
1. 弱碱性 有烃氨基侧链, 仲胺氮 游离碱溶于有机溶剂而盐溶于水
2. 光学活性 手性碳原子
3. 酚羟基特性 与重金属离子络合(FeCl3) 易氧化呈色
4. 其他取代基(如芳伯氨基)
水分的影响: 冰醋酸及高氯酸中含有水分,影
响滴定突跃。应加计算量的乙酸酐。
高氯酸滴定液的稳定性: 冰醋酸具有挥发性和膨胀系数大的
特点,受温度影响大。温差10度以内校 正浓度,超过10度则重新标定。
3. 终点指示
电位法 玻璃-甘汞电极。 指示终点准确,但操作不便
指示剂 结晶紫、喹哪啶红等
结晶紫:
碱式
第七章
苯乙胺类拟肾上腺素药物 的分析
第一节 结构与性质
R1 CH CH NH R2
OH R3
R1:苯环取代基
R2 , R3 :脂烃侧链
苯乙胺类基本结构
HO HO
OH C CH2NHCH3 H 肾上腺素
HO HO
OH
COOH
C CH2NH2 H C OH
H
HO C H
COOH
重酒石酸去甲肾上腺素
而在HAc中转移质子的能力为: HClO4 > H2SO4 > HCl > HNO3。
该法为半微量法。 中国药典(2010年版)方法:精密称取 供 试 品 适 量 〔 约 消 耗 高 氯 酸 滴 定 液 ( 0.1 mol/L)8 ml〕,加冰醋酸10~30ml使溶解, 加各品种项下规定的指示液1~2滴,用高 氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定。终点颜色以 电位滴定时的突跃点为准,并将滴定的结 果用空白试验校正。
苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
对乙胺基进行结构改造,如引入不同 的烷基或芳基,可以改变药物的亲脂 性和药效。
理化性质及稳定性考察
溶解性
与生物大分子的相互作用
苯乙胺类拟肾上腺素药物一般具有较 好的水溶性,有利于药物的吸收和分 布。
药物在体内与生物大分子如蛋白质、 DNA等的相互作用可能影响其药效和 安全性,需要进行相关研究。
苯乙胺类拟肾上腺素 药物的分析
演讲人: 日期:
目 录
• 药物概述与分类 • 结构特点与性质分析 • 合成方法与工艺研究 • 质量控制与标准制定 • 药理作用机制探讨 • 临床应用前景展望
01
药物概述与分类
苯乙胺类药物定义及作用
苯乙胺类药物定义
苯乙胺类药物是一类具有苯乙胺结构 的药物,主要通过激活肾上腺素能受 体产生生理效应。
药品监管政策
严格的药品监管政策对苯乙胺类拟肾上腺素药物的研究、生产、销售和使用产生重要影响。企业需要密切关注政策法 规变化,确保合规经营。
医保政策
医保政策调整可能影响患者对苯乙胺类拟肾上腺素药物的可及性和经济负担。企业需要关注医保目录调整,为患者提 供经济有效的治疗方案。
国际合作与交流
加强国际合作与交流有助于推动苯乙胺类拟肾上腺素药物的研发和应用。企业应积极参与国际学术交流 和合作,引进先进技术和管理经验,提升自身竞争力。
稳定性
这类药物在光照、高温、高湿等条件 下可能发生降解或异构化反应,因此 需要考察其在不同条件下的稳定性。
03
合成方法与工艺研究
传统合成方法回顾与评价
01
02
03
经典合成路线
通过苯乙胺与卤代烃反应 得到目标产物,此方法虽 然简单但收率较低。
改进的合成路线
7_第七章__苯乙胺类肾上腺素药物的分析_2
沙丁胺醇注射液(及其片剂、胶囊、缓释片与缓释胶囊)、盐酸苯
乙双胍片、盐酸氯丙那林片、盐酸麻黄碱注射液与滴鼻液、盐酸氨 溴索(及其口服溶液、片剂、胶囊与缓释胶囊)等的含量测定方法。
指示剂的选 用及终点颜 色的判断要 注意
滴定剂的稳定性:挥发性溶剂,结果需要校正。 终点指示方法:电位滴定法、指示剂法。 其它干扰
四、Assay
二、溴量法
原理:药物分子中的苯酚结构,在酸性溶液中酚羟基的邻、
对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应,再以碘量法 硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴。根据与药物定量反应消耗的 溴滴定液的量,即可计算供试品的含量。
盐酸异丙肾上腺素
异丙肾上腺素红
淡红色溶液
溶液为无色或仅显 微红色或淡紫色
肾上腺素 或盐酸异丙肾上腺素
明显的红棕色 或紫色
第二节、Identification
四、氨基醇的双缩脲反应
盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中, 芳环侧链具有氨基醇结构,可显双缩脲特征反应
盐酸麻黄碱
盐酸克伦特罗
(clenbuterol ydrochloride)
瘦肉精
硫酸沙丁胺醇
(salbutamol sulfate)
盐酸麻黄碱
(ephedrine hydrochloride)
第一节 性质
R1 H H C C N R2 * H OH R3
弱碱性:
烃胺基侧链,仲胺氮-弱碱性。 游离碱难溶于水,易溶于有机溶剂;其 盐可溶于水
三、Detection of specific impurities
二、有关物质
肾上腺素——HPLC 盐酸苯乙双胍——纸色谱法 盐酸去氧肾上腺素——TLC 其它药物——HPLC
78苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
78苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析苯乙胺类药物是指一类具有类似于肾上腺素(肾上腺素和去甲肾上腺素)结构和作用的药物,常用于治疗心血管系统疾病和呼吸系统疾病。
本文将对苯乙胺类药物进行分析,包括其药理作用、临床应用和不良反应等方面。
一、药理作用:苯乙胺类药物通过刺激肾上腺素能受体,增强交感神经活性,从而产生以下作用:1.血管收缩作用:能够收缩血管,提高血压,增加心脏收缩力和心率。
2.改善心脏供氧:通过扩张冠状动脉和增加冠状血流,改善心脏供氧。
3.改善呼吸道症状:通过扩张呼吸道平滑肌,缓解呼吸困难。
4.抗过敏作用:能够减少组织和血管通透性,缓解过敏反应。
二、临床应用:苯乙胺类药物广泛应用于以下疾病的治疗:1.心肌缺血和梗塞:苯乙胺类药物可以改善心脏供氧,减少心肌缺血,并可以用于急性心绞痛和心肌梗塞的治疗。
2.心力衰竭:通过增加心脏收缩力和心率,提高心输出量,从而改善心力衰竭症状。
3.高血压:苯乙胺类药物可以通过收缩血管,提高血压,用于治疗高血压患者。
4.哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD):苯乙胺类药物可以扩张呼吸道平滑肌,缓解呼吸困难。
三、不良反应:苯乙胺类药物的应用可能会出现以下不良反应:1.心血管系统不良反应:包括心悸、心律不齐、血压升高等。
2.中枢神经系统不良反应:可能会出现头痛、神经过敏、失眠等。
3.消化系统不良反应:包括恶心、呕吐、腹泻等。
4.免疫系统不良反应:可能会引起过敏反应,包括皮肤瘙痒、荨麻疹等。
四、注意事项:在使用苯乙胺类药物时需要注意以下事项:1.避免长期大剂量使用,以防止心血管系统不良反应的发生。
2.心脏病患者、高血压患者和甲亢患者慎用。
3.孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。
4.在使用过程中需要密切观察患者的心率、血压和呼吸状况,如有不适及时停药并就医。
综上所述,苯乙胺类药物是一类具有类似肾上腺素结构和作用的药物,主要通过刺激肾上腺素能受体,产生血管收缩、改善心脏供氧、缓解呼吸困难等药理作用。
药物分析-第七章-苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
水
2.0
盐酸异丙肾上腺素
酮体
水
2.0
310 ≤0.05 310 ≤0.20 310 ≤0.05 310 ≤0.15
盐酸甲氧明
酮胺
水
1.5
347 ≤0.06
二、光学纯度的检查
药物 肾上腺素
溶剂 C(mg/ml) HCl(9→2000) 20
盐酸去氧肾上腺素
水
20
重酒石酸去甲肾上腺素
水
50
盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱
ChP2015采用这种方法测定多种紫类药物。如盐酸甲氧明 注射液,重酒石酸间羟胺注射液。
比色法(可见光区) 分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显
色,分子中含有酚羟基可ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚铁离子显色,然后进行比色 测定。ChP2015采用比色法测定盐酸克伦罗特栓和盐酸异 丙肾上腺素。
瘦肉精
[N2]+Cl-
R1
肾上腺素(adrenaline)
盐酸克伦特罗
(clenbuterol ydrochloride)
硫酸沙丁胺醇
(salbutamol sulfate)
盐酸麻黄碱
(ephedrine hydrochloride)
R2
R3
HX
瘦肉精
HH
R1 *C C N R2
H OH R3
1. 弱碱性:
烃胺基侧链,仲胺氮-弱碱性。 游离碱难溶于水,易溶于有机溶剂; 其盐可溶于水
2. 酚羟基特性:
l邻苯二酚(或苯酚)结构,与金属离子络合呈色; l在空气中或遇光、热易氧化,色泽变深; l在碱性溶液中更易变色。
3. 旋光性:手性碳原子,具有旋光性
4. 紫外吸收特性:苯环特征吸收带(254nm红移或蓝移)
第八章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析
盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法:纸色谱法(PC)
分离后,甲醇萃取,紫外-可见分 光光度法于232nm波长处测定吸 光度,控制吸光度以控制有关双 胍的量
供试样品制备:本品→流动相溶解(1mg/ml)
对照样品制备:供试品溶液→对照溶液(0.01mg/ml)
系统适用性样品:本品→甲醇溶解→加甲醛溶液→加热→ 吹干溶剂→用水和流动相溶解→HPLC分析(R>4)
药物
肾上腺素
I2
在中性或酸性条件,红色,放置可变 为棕色多聚体
重酒石酸去甲 肾上腺素
加酒石酸氢钾 饱和液(pH=3.56)
+
I2
Na2S2O3
无色 微红色 淡紫色
盐酸去氧肾上 腺素
盐酸异丙肾上 腺素
加盐酸 +
(pH=3~3.5)
I2
Na2S2O3
红棕色
脂肪族伯胺的专属反应
重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基
对照法定量
偶合剂N-(1-萘基)-乙二胺遇 亚硝酸也能显色,干扰比色测定, 所以在重氮化后,应加氨基磺酸铵 将剩余的亚硝酸分解除去,再加偶 合试剂N-(1-萘基)-乙二胺。
取本品20粒,精密称定,切成小片,精密称取适量(约相 当于盐酸克仑特罗0.36mg),置分液漏斗中,加温热的三氯甲 烷20ml使溶解,用盐酸溶液(9→100)振摇提取3次(20ml、 15ml、10ml),分取酸提取液,置50ml量瓶中,用盐酸溶液 (9→100)稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,作为供试品 溶液;另取盐酸克仑特罗对照品适量,精密称定,加盐酸溶液 (9→100)溶解并定量稀释制成每1ml中含7.2g的溶液,作为 对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各15ml,分别 置25ml量瓶中,各加盐酸溶液(9 →100)5ml与0.1%亚硝酸钠 溶液1ml,摇匀,放置3分钟,各加0.5%氨基磺酸铵溶液1ml, 摇匀,时时振摇10分钟,再各加0.1%盐酸萘乙二胺溶液1ml, 摇匀,放置10分钟,用盐酸溶液(9→100)稀释至刻度,摇匀, 照紫外-可见分光光光度法(附录IV A),在500nm的波长处分 别测定吸光度,计算,即得。
药物分析第五章 胺类药物分析-第三节 苯乙胺类药物的分析
非水滴定法 硫酸沙丁胺醇
OH CH2OH OH CH2OH
·H2SO4
CHOHCH2NHC(CH3)3
+ HClO4
CHOHCH2NH2C(CH3)3 OH
·HSO4
2
CH2OH
+
· ClO4
CHOHCH2NH2C(CH3)3
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
非水滴定法 硫酸沙丁胺醇
三、鉴别
红外吸收光谱法 中国药典(2005 年版)收载盐酸多巴胺,盐酸克伦 特罗,硫酸沙丁胺醇及其片剂、胶囊均可采用红外吸收
光谱法鉴别,供试品的红外吸收谱图与对照谱图比较,
应一致。
返 回
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
四、检查
酮体
有关物质
返
回
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
硫酸在冰醋酸中呈一元酸,故高氯酸只能滴定药物分子中
的一个碱基。 放冷的条件下加醋酐,以防止氨基被乙酰化。乙酰化物碱 性很弱,不能被滴定第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
溴量法 原理
方法
计算
第五章 胺类药物分析
第三节 苯乙胺类药物的分析
五、含量测定
溴量法-原理
第三节 苯乙胺类药物的分析
三、鉴别
硫酸铜配位反应
某些苯乙胺类药物,例如盐
酸去氧肾上腺素,具有氨基醇结 构,可将其水溶液在碱性条件下 与硫酸铜溶液反应,生成溶于水 而不溶于乙醚的紫色配位化合物
OH
H C CH2 O NH CH3 Cu OH
H3C NH O H2C C H
。
苯乙胺类药物
苯乙胺类药物
周超 3021901086
* *
苯乙胺类药物的基本结构
本类药物为拟肾上腺素类药物,共性为具 有苯乙胺的基本结构。具有多羟基,碱性 的特点,R2和R3上有些有取代基。
常见的苯乙胺类药物
盐酸苯乙双胍
盐酸麻黄碱
盐酸克仑特罗 硫酸沙丁胺醇
主要化学性质
1.弱碱性 本类药物分子结构中具有烃氨基侧 链,其氮为仲胺氮,故显弱碱性。
+NaHCO3
红紫色
(六)双缩脲反应:
盐酸麻黄碱,盐酸伪麻黄碱侧链具有 氨基醇的结构,可显双缩脲特征反应。中 国药典2000盐酸麻黄碱的鉴别:
20%氢氧
盐酸麻黄碱
化钠1ml
+CuSO4
紫堇色
乙醚
醚层 紫红色 水层 兰色
特殊杂质检查
(一) 酮体检查
酮体:肾上腺素等在合成过程中都是经过中间体肾 上腺酮等通过催化氢化而得到的还原产物。当氢 化不完全时,在产品中会带入上述酮类杂质,中 国药典将其总称为酮体。
2.溶解性 其游离碱难溶于水,易溶于有机溶 剂,其盐可溶于水。
3.酚羟基特性 可与重金属离子络合呈色,露 置空气中或遇光、热易氧化,色渐变深, 在碱性溶液中更易变色。
4.光学活性 多数药物分子结构中具有手性碳 原子,具有旋光性,可供分析用。
此外,药物分子结构中苯环上的 其它取代基,如盐酸克仑特罗的 芳伯氨基,也各具特性均可供分 析用。还可利用其紫外吸收与红 外吸收光谱进行定性或定量分析。
限量计算
肾上腺酮的 E11c%m 453
杂质限量%=
× 0.05 1
453 100
=
0.055
2/1000
%
× 100%
苯乙胺类药物的分析一基本结构与典型药物
低血糖反应
总结词
苯乙胺类药物可能导致低血糖反应,表现为 头晕、乏力、出汗等症状。
详细描述
苯乙胺类药物通过刺激胰岛素分泌和增强外 周组织对葡萄糖的摄取来降低血糖,因此可 能导致低血糖反应。症状可能出现在服药后 1-2小时,但也可能延迟至服药后数小时或 更长时间。低血糖反应通常可以通过及时补 充葡萄糖来缓解。
其他常见取代基
1 2
甲基
甲基是一种常见的取代基,可以出现在苯环的邻 位或对位上,对药物的稳定性、药理活性及理化 性质具有一定影响。
氨基
氨基是一种常见的取代基,可以出现在乙胺基团 上或苯环上,对药物的生物活性具有重要影响。
3
氯原子
氯原子是一种常见的取代基,可以出现在苯环上 或乙胺基团上,对药物的理化性质和生物活性具 有一定影响。
盐酸溴己新
总结词
盐酸溴己新是一种用于治疗慢性支气管炎、哮喘等疾病的苯乙胺类药物,具有稀释痰液、 促进排痰的作用。
详细描述
盐酸溴己新通过作用于气道粘液细胞,抑制痰液中酸性粘多糖的合成及分泌,同时促进 气道纤毛摆动,增强气道清洁功能,从而稀释痰液、促进痰液排出。它主要用于治疗慢 性支气管炎、哮喘等呼吸道疾病引起的痰液粘稠、排痰困难等症状。盐酸溴己新可能引
苯乙胺类药物的分析 一基本结构与典型药 物
目 录
• 苯乙胺类药物的基本结构 • 苯乙胺类药物的典型药物 • 苯乙胺类药物的药理作用 • 苯乙胺类药物的合成方法 • 苯乙胺类药物的副作用与注意事项
01
苯乙胺类药物的基本结 构
苯环结构
苯环是苯乙胺类药物的基本骨架,通 常与药物的其他部分通过共价键连接 ,对药物的稳定性、药理活性及理化 性质具有重要影响。
起胃肠道不适、过敏反应等不良反应,使用时应遵循医生指导。
苯乙胺类药物的分析
合成路线的优化是提高苯乙胺类药物生产效率和降 低成本的关键。
苯乙胺类药物的合成条件
苯乙胺类药物的合成条件需要考虑到温度、压力、溶剂和催化剂等因素的 影响。
选择适当的合成条件可以提高反应速率和选择性,减少副产物的生成,提 高产物的纯度和收率。
苯乙胺类药物的合成条件还需要满足环保和安全性的要求,以降低对环境 和操作人员的危害。
苯乙胺类药物的药理作用实例
盐酸多巴胺
用于治疗休克和低血压,通过增加心肌收缩力和心输出量来改善休 克症状。
盐酸普萘洛尔
用于治疗心律失常和心绞痛,通过抑制心肌收缩和减慢心率来缓解 症状。
盐酸肾上腺素
用于治疗过敏性休克和心脏骤停,通过激活交感神经系统来增加心肌 收缩力和心输出量,同时舒张支气管平滑肌来改善呼吸功能。
优化药物结构
03
联合用药研究
通过结构优化,提高苯乙胺类药 物的疗效、降低副作用和耐药性, 以满足临床治疗的需求。
探索苯乙胺类药物与其他药物的 联合应用,以提高疗效、降低不 良反应或克服耐药性。
苯乙胺类药物的作用机制研究
深入了解作用机制
深入研究苯乙胺类药物的作用机制,包括其 在体内的代谢、分布、活化等过程,有助于 发现新的治疗靶点。
其他应用
苯乙胺类药物还具有镇痛、镇静、抗惊厥等作用,可用于缓解疼痛、 改善睡眠和抗癫痫等治疗。
苯乙胺类药物的发展历程
早期发展
苯乙胺类药物最早于20世纪50年代开 发,主要用于治疗精神疾病。
结构优化
新药研发
近年来,随着药物设计和合成技术的 发展,苯乙胺类药物的新药研发取得 了一定的进展,针对不同适应症的苯 乙胺类药物不断涌现。
确保反应的高效性和选择性。
苯乙胺类药物的合成原理还需要 考虑原料的来源和成本,以及合 成过程中的环保和安全性问题。
苯乙胺类药物的分析
苯乙胺类药物的分析
一、苯乙胺类药物的结构与性质
(二)性质 3.光学活性
手性碳原子,具有旋光性 4.共轭取代苯环特性
芳伯氨基-克伦特罗、氨溴索
苯乙胺类药物的分析
二、苯乙胺类药物的鉴别
(一)与三氯化铁试剂反应
药物
三氯化铁
肾上腺素 Adrenaline
0.1mol/L盐酸液中显翠绿色,加氨试液显紫色、紫红色
苯乙胺类药物的分析
二、苯乙胺类药物的鉴别
(四)与甲醛-硫酸反应
具有酚羟基取代的本类药物,可与甲醛在硫酸中反应,
形成具有醌式结构的有色化合物。
药物 肾上腺素 Adrenaline 盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline hydrochloride 重酒石酸去甲肾上腺素 Noradrenaline bitartrate 盐酸去氧肾上腺素 Phenylephrine hydrochloride
△
➢ 脂肪伯氨基的专属反应 ➢ 丙酮必须不含有甲醛
苯乙胺类药物的分析
二、苯乙胺类药物的鉴别
(六)紫外-红外分光光度法
药物紫外吸收特征。红外略。
药物 盐酸异丙肾上腺素 盐酸多巴胺 硫酸特布他林 重酒石酸间羟胺 硫酸沙丁胺醇 盐酸苯乙双胍 盐酸克仑特罗 盐酸伪麻黄碱
溶剂 水 0.5%硫酸 0.1mol/L 盐酸 水 水 水 0.1mol/L 盐酸 水
加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml,即显蓝紫色, 加乙醚1ml振摇、放置,乙醚层显紫红色,水层变为蓝色。
苯乙胺类药物的分析
OH
2
+ CuSO4 + 4NaOH
H3C
NH2+ Cl-
CH3
CH3
HN
CH3
苯乙胺类似肾上腺素药物分析
例 中国药典(2010年版)规定肾上腺素中检查
酮体的方法为:取本品,加盐酸溶液
(9→2000)制成每1ml中含2.0mg的溶液,于
310nm波长处测定,吸光度不得过0.05,已知
酮体在310nm波长处的百分吸收系数为453,
肾上腺素在该波长处无吸收。计算肾上腺素中
酮体的限量。
肾上腺酮 %
E11c%mLA100V
O
OH
-O
N+
O
N
O
N
肾上腺素红
n
多聚体
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三、Detection of specific impurities
通过 UV 光谱 检测
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检查原理:利用酮体在310nm波长处有最大吸收, 而药物本身在此波长处几乎没有吸收,规定一定浓 度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。
HO HO
OH C CH2NHCH3 H 肾上腺素
HO HO
OH
COOH
C CH2NH2 H C OH
H
HO C H
COOH
重酒石酸去甲肾上腺素
(3)光学活性:本类药物大多 具手性碳原子,具有旋光性。
(4)芳伯氨基特性
Cl
H
C CH2NHCH3 HCl H2N
OH
Cl
HO 盐酸去氧肾上腺素
H C CH2 NH C(CH3)3 HCl OH
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吸收度 (A) 0.50
0.60
第三节 特殊杂质与检查 一、酮体检查
杂质来源 原料残存 检查方法 含量测定法(UV法)
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苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分析
Br2+2KI
2KBr+I2
1)-乙腈(90:10)为流动相;
钟并时时振摇,注意微开瓶塞,加碘化钾试
五、 脂肪族伯胺的专属反应(Rimini反应) ——与亚硝基铁氰化钠反应
重酒石酸 亚 间 硝 羟 基 胺 铁 丙氰 酮 N 化 aH 钠 3C 红紫色
第三节 特殊杂质检查
一、酮体杂质的检查 来源:原料残存。
取本品约0.1g,精密称定,置碘瓶中,加水 20ml使溶解,精密加溴滴定液() 50ml,再加盐酸5ml,立即密塞,放置15分 钟并时时振摇,注意微开瓶塞,加碘化钾试
液10ml,立即密塞,振摇后,用硫代硫酸 钠滴定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时, 加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将
滴定结果用空白试验校正。
三、有关物质检查
盐酸去氧肾上腺素:TLC 盐酸苯乙双胍:纸色谱 其他药物:HPLC
盐酸麻黄碱 【有关物质】
用十八烷基硅烷,三乙胺5ml,磷酸4ml, 加水至1000ml,用稀磷酸或三乙胺调节pH 值至 3.0±0. 1)-乙腈(90:10)为流动相; 检测波长为210nm。
理论板数按盐酸麻黄碱峰计算不低于3000 。精密量取供试品溶液与对照溶液各10µl ,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主 成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色 谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不 得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5 %)。
苯乙胺类拟肾上腺素类药物的分 析
第一节 结构与性质
*
苯环
盐酸盐 硫酸盐 酒石酸盐
儿茶酚 肾上腺素
盐酸去氧肾上腺素
2 重酒石酸去甲肾上腺素
盐酸苯乙双胍
胍基
盐酸麻黄碱
Cl H2N
Cl
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盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查
有关双胍 取本品1.00g ,置10ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至 刻度,摇匀,照纸色谱法(附录Ⅴ A)试验,精密吸取上述溶 液0.2ml ,分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm ×50cm) 上,并以 甲醇作空白点于另一色谱滤纸条,样点直径均为0.5 ~1cm ; 照下行法,将上述色谱滤纸条同置展开室内,以醋酸乙酯-乙 醇-水(6:3:1) 为展开剂,展开至前沿距下端约7cm 处,取出, 晾干,用显色剂(取10%铁氰化钾溶液1ml ,加10% 亚硝基铁 氰化钠溶液与10%氢氧化钠溶液各1ml ,摇匀,放置15min, 加水10ml与丙酮 12ml,混匀)喷其中一张点样纸条(有关双 胍显红色带,Rf值约为0.1 ),参照此色谱带,在另一张点样 及空白纸条上,剪取其相应部分并向外延伸1cm ,并分剪成碎 条,精 密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后,照分光光度法
(五)HPLC法
盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注
射液、硫酸沙丁醇片、缓释片、盐酸氨溴口服、片
剂、胶囊、缓释胶囊等
【硫酸沙丁醇片测定】
色谱条件: 柱C18, 流动相:甲醇-NaH2PO4 (pH 3.10)(15:85)检测 波长:276nm n:大于3000
取10片片剂,精密称定。称取其质量 ,流动相 溶解定容至50 ml ,过滤 ,取续滤液10 ml 定容至50 ml ,得供试液,精密量取20 μl 进样, 得AX .取浓度96 μl /ml对照品溶液,同法测 定,得AS.
检查方法:避光操作。取本品,加甲醇制成每1ml含20mg的
溶液,作为供试品溶液;精密量取上述溶液适量,加甲醇稀 释成每1ml中含0.10mg的溶液,作为对照溶液。吸取上述两 种溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以异丙醇- 氯仿-浓氨溶液(80:5:15)为展开剂,展开后,晾干,喷以重 氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶 液的主斑点比较,不得更深。
溶剂
样品浓 测定波 度 长(nm) (mg/ml) 310 3得大于0.20 不得大于0.05 不得大于0.15 不得大于0.06
HCl(9→2000) 2.0 水 水 水 水 2.0 2.0 2.0 1.5
重酒石酸去甲肾上腺 去甲肾上腺 素 酮 盐酸异丙肾上腺素 盐酸甲氧明 酮体 酮胺
第五节 体内药物分析
盐酸克仑特罗:GC-MS测定
1) 提取:溶剂萃取(生物样品预处理)
2) 净化: 固相柱,SPE萃取
3) 测定: GC-MS测定 220oC-280oC
衍生化:BSTFA(双三甲基硅烷三氟乙 酰胺) SIM:( m/z) 86, 212, 262, 277
例1. 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜
4. 溶解性
游离碱难溶于水,易溶
于有机溶剂,其盐可溶于水 5.紫外吸收特性 具有苯环特征吸
收带,根据吸收波长进行定性、定
量。
6. 取代基:苯环上的取代基,如具
芳伯氨基的盐酸克仑特罗,盐酸氨 溴索; 可用重氮化—偶合反应鉴 别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
第二节 鉴别试验
1.
三氯化铁反应(表7-2)
(附录Ⅳ A),在232nm 的波长处测定吸收度,不得过0.48。
检查方法: HPLC法
盐酸氨溴索的检查方法: 流动相: 0.01 mol/L NH4H2PO4-乙腈(50:50);柱C18, 检测波长: 248 nm
检查方法: HPLC法
盐酸氨溴索的检查方法: 流动相: 0.01 mol/L NH4H2PO4-乙腈(50:50);柱C18, 检测波长: 248 nm
盐酸克仑特罗
H HO C H 2O H C OH
2
CH2 NH
C (C H 3 ) 3
H 2S O 4
硫酸沙丁胺醇
盐酸麻黄碱
盐酸氨溴索
结构与性质
1. 酚羟基,易氧化变色,可发生三氯化铁 反应,可与金属离子配位成色,易被空气、 光、热氧化,色泽变深,碱性溶液下易变 色。 2.具有脂烃氨基侧链,氨为仲氨氮,显弱 碱性。 3. 手性碳原子,具旋光性,可用于分析 鉴别。
0.10
0.05 0.03 0.25 0.01
272
280 280 263, 270 234 0.60 0.50
243, 296 盐酸克伦特罗 0.1mol/L盐 0.03 红外特征吸收:上述药物还可采用红外吸收光谱进
行鉴别。
第三节、杂质检查 (p226-228) (一)酮体的检查
杂质来源 生产过程中存在酮体氢化还原
其注射液、重酒石酸间羟胺
反应摩尔比为1∶3
CH HO OH Br Br HO Br CH OH C H 2 N H C H 3 +3HBr C H 2 N H C H 3 +3 B r 2
Br2+2KI=2KBr+I2 I2+2Na2S2O3=2NaI+Na2S4O6
百分含量 T V0 V ) F ( 100%
酚 羟 基 配 位 显 色 紫 色 或 紫 红 色
Fe
3+
碱 性 Fe 氧 化
3+
绿色
2.
氧化反应:多数具有酚羟基,易被I2,H2O2,
K3Fe(CN)6等氧化而呈现不同颜色。
Chp(2010)肾上腺素,盐酸异丙肾上腺素,重酒 石酸去甲肾上腺素,均利用该反应作为定性鉴 别反应。
50
50 50
-10.0~-12.0
-33~-35.5 +61.0~62.5
对于手性药物光学纯度检查的最佳方法是实现对映 体分离分析,常用色谱法和电泳法。
(二)有关物质检查
盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇, 盐酸特布沙林等药物
检查方法:TLC
TLC法检查有关物质
例:盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇
酸性,I2氧化
肾上腺素
肾上腺素红
放置
聚合
棕色多聚体
H HO HO C CH2NHCH(CH3)2 HCl OH 盐酸异丙肾上腺素
酸性,I2氧化
盐酸异丙肾 上腺素红
Na2S2O3 淡红色
OH HO HO 重酒石酸去甲肾上腺素 C CH2NH2 H
COOH H C OH HO C H COOH
ChP收录利用UV鉴定苯乙胺类拟肾上腺 素(表7-3)
IR是专属性鉴别,作为此类药物的鉴别 方法之一。
紫外特征吸收
溶剂 浓度 λnm (nm) (mg/ml) 吸收度 (A)
药物
重酒石酸间羟 胺
盐酸异丙肾上 腺素 盐酸多巴胺 盐酸芬氟拉明 盐酸苯乙双胍
水
水 0.5%硫酸 0.1mol/L盐 酸 水 酸
制备工艺,氢化不完全易引入酮体残存。 检查方法 UV法(含量测定法)
检查原理 利用酮体在310nm波长 处有最大吸收,而药物本身在此波长
处几乎没有吸收,规定一定浓度溶液
在310nm波长处的吸收度限制酮体的
量。
紫外分光光度法检查酮体的条件及要求
药物
肾上腺素 盐酸去氧肾上腺素
检查的杂质
肾上腺酮 酮体
脂烃胺基侧链,显弱碱性 ,在水溶液中 用酸直接滴定没有明显突跃;在非水酸性 溶剂中,能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水 平,相对碱强度显著增强。
(一)基本原理
BH+· - + HClO4 A BH+· 4 + HA ClO
HA的存在会干扰反应进行程度,需要采 取措施,除去或降低滴定反应产生HA的酸 性,可以通过加醋酸或者醋酸汞溶液。
5. 与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini反应)
脂肪族伯胺的专属反应
H C HO CH NH2 C H (O H )C O O H C H (O H )C O O H
OH CH3
重酒石酸间羟胺 亚硝基铁氰化钠 丙酮 NaHCO 3 红紫色
6. UV与IR (表7-3)
紫外、红外吸收特性进行定性、定量分 析。
比色法 盐酸克仑特罗栓,可发生重氮化—偶合
反应
盐酸克仑特罗栓 盐酸克仑特罗 max 500nm测定A
NaNO2 H 、N 1 萘基) 乙二胺 (
氯仿
盐酸
对照法定量
盐酸多巴胺测定:
显色剂:硫酸亚铁-酒石酸盐测定波长: 520 nm 分子结构中的酚羟基可与Fe2+配位显色
0.1 g/ml NaOH 试剂A ,0.01g/mLCuSO4试剂B
检测蛋白质等物质的特异性反应,与双缩脲 试剂作用,产生紫色反应.
ChP(2010): 鉴别麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素
盐酸麻黄碱
NaOH +CuSO4
紫色
乙醚
乙醚层紫红色
水层蓝色
乙醚层不显色 盐酸去氧肾上腺素 NaOH +CuSO4 紫色 乙醚 水层紫色 水层蓝色
(二)光学纯度的检查
大多数苯乙胺类拟肾上腺素药物分 子结构中存在手型碳原子,具有光学
活性特征。需要做光学纯度检查。
检查方法:比旋度值测定
药物 肾上腺素
溶剂 HCl(9→20 00)
样品浓度 (mg/ml)
20 20
比旋度(。) -50.0~-53.5 -42~-47
盐酸去氧肾上腺 水 素 重酒石酸去甲肾 水 上腺素 盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱 水 水
OH HO HO 重酒石酸去甲肾上腺素 C CH2NH2 H
COOH H C OH HO C H COOH
H C CH2NHCH3 HCl OH HO 盐酸去氧肾上腺素
H HO HO C CH2NHCH(CH3)2 HCl OH 盐酸异丙肾上腺素
盐酸多巴胺
Cl H H 2N Cl C OH CH2 NH C (C H 3 ) 3 HCl