DNA损伤与肿瘤发生的研究进展

DNA损伤与肿瘤发生的研究进展

谢成英综述蔡育军丁健审校

出处：317《中国癌症杂志》2006年第16卷第4期

基金项目:“抗肿瘤药物临床前药效学关键技术及平台研究”滚动课

题(2004AA2Z3811)。

通讯作者:丁健E-mai:l jding@mai.l shcnc. ac.

[摘要]生物体基因组时刻都暴露在体内外各种应激因素的作用下,即使在非常健康的细胞其基因组DNA的完整性也持续受到威胁。DNA在细胞内外各种因素的作用下可不断产生损伤,如体内代谢过程中产生的自由基和其它活性化合物,DNA在复制和重组过程中自发的错误;环境中的紫外线和离子辐射以及一些化学物质均能损伤DNA。细胞能通过周期阻滞修复DNA或者细胞凋亡对DNA 损伤产生反应。细胞对DNA损伤反应的异常将导致肿瘤的发生。本文综述当前对DNA损伤修复和凋亡的分子调控以及它与肿瘤发生的研究进展。

[关键词]DNA损伤;DNA修复;细胞周期阻滞;细胞凋亡;肿瘤发生

中图分类号:R730. 1文献标识码:A文章编号: 1007-3639(2006)04-0313-05

Advances in research on DNA damage response in tumorigenesis XIE Cheng-Ying,CAI Yu-Jun,DING Jian (Division ofAnti-TumorPharmacology, StateKeyLaboratory ofDrugResearch, ShanghaiIn-stitute ofMateriaMedica,ChineseAcademy ofSciences, Shanghai, 201203,China) Correspondence to:DING Jian E-mail:jding@ mail. shcnc.ac. cn

[Abstract]The genomic DNA of the organism is often exposed tomany kinds of stress factors. The integrity of ge-nomic DNA is constantly under threat, even in perfectly healthy cells. DNA damage can result from stochastic errors in thereplication or recombination ofDNA, or from the action of endogenous free radicals and active compounds, aswell as from environmental stress factors likeUV and ion radiation. Cells can be arrested at some phase of the cell cycle to facilitate DNA repair or induced into apoptosis afterDNA damage. Carcinogenesis could result from the abnormal response of cells to DNA damage. This review describes

currentunderstanding of themolecular control ofDNA damage-induced repair and ap-optosiswith particular attention to its role in tumorigenesis.

[Key words]DNA damage;DNA repair;cell cycle arrest;cell apoptosis;tumorigenesis

DNA是机体生命活动最重要的遗传物质,其分子结构完整性和稳定性的保持对于细胞的存活和正常生理活动的发挥具有重要意义。但是DNA时刻面临来自于生物体内部或外部的侵袭,在细胞内外各种因素的作用下可不断出现损伤。尽管如此,细胞仍能保持正常的生长、分裂和繁殖,很明显基因组的稳定性和完整性处于连续不断的、有效的监控之下。生物体基因组完整性的维持依赖于体内相互独立但又密切联系的两套系统:DNA修复和凋亡。细胞通过周期阻滞修复DNA 或者细胞自杀对DNA损伤产生反应。细胞对DNA损伤异常反应将导致肿瘤的发生,对DNA损伤反应的深入研究有助于人们进一步认识肿瘤的本质,以更好地提高癌症的治疗和预防。

1DNA损伤的诱发因素DNA是生物遗传信息的主要载体,DNA在细胞内外各种因素的作用下可不断产生损伤,DNA损伤剂广泛存在于体内外,归纳起来可分为两类:

1. 1环境因素即外源性因素,包括物理因素和化学因素。目前已证明的引起DNA损伤的物理因素主要有重金属、高温高压、各种电离及非电离辐射(如UV)和机械力作用等,可引起DNA单、双链断裂,形成各种二聚体。引起DNA损伤的化学因素主要有强氧化剂、强酸、强碱和各种化学诱变剂等。这一因素造成的DNA损伤主要使碱基丢失、核苷酸结构变异以及DNA链发生断裂。临床应用的DNA损伤类化疗药物(如烷化剂、DNA拓扑异构酶抑制剂)即是利用这一原理,通过直接或间接损伤DNA而发挥抗肿瘤作用,并且其抗肿瘤效应与其DNA损伤能力密切相关。

1. 2内部因素即DNA本身的因素。DNA分子本身可以发生一些自发性的损伤,据统计,每个细胞的DNA在24 h内出现约1万次的损伤。DNA在复制和重组过程中,由于其4种碱基:腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧呤(C)和胸腺嘧呤(T)结构的相似性和自由能差异或其他原因可发生碱基错配、碱基的脱氨基、脱嘌呤、脱嘧啶以及碱基的修饰。此外,细胞正常代谢过程中产生的活性产物(如活性氧)也可攻

击DNA,造成DNA损伤。目前对DNA本身因素导致的损伤作用机制不甚清楚。2细胞对DNA损伤的反应当处于增殖或静息的细胞受到DNA损伤的刺激时,基因组的完整性面临威胁,将产生一系列生物学效应。这些效应最终将导致DNA 修复以维持细胞生存或死亡。其效应的产生取决于DNA损伤的程度和细胞的生理状态。在一个特殊类型的细胞中目前仍不清楚何种因子决定其效应。推测那些具有内在过度增殖潜能的细胞更易转化以维持DNA损伤,因而DNA损伤耐受阈值更低。

2.1细胞对DNA损伤的修复一般的观点认为细胞针对DNA损伤的第一反应是修复。当DNA损伤有望修复时,细胞将启动修复系统修复损伤的DNA。DNA 损伤将使细胞在周期检查点停滞。这种停滞使细胞在重新复制和有丝分裂前有足够的时间进行有效的DNA修复,因而可防止遗传病变繁殖导致的基因组的不稳定性[1]。这种修复反应通常是可逆的。γ射线或某些化疗药物作用于原代培养的成纤维细胞可激活这种类型的DNA损伤反应[2]。

2. 2DNA损伤诱导的细胞凋亡当DNA损伤严重、修复无望时,细胞走向程序性死亡,以消除受损的细胞,避免将错误的遗传信息传递给子细胞或是发生恶性转化。这种不可修复的DNA损伤将杀死各种类型的细胞。不同类型的哺乳动物细胞对DNA损伤诱导凋亡的敏感性存在很大的差异。淋巴细胞对DNA损伤以及其他刺激更易产生凋亡,即使在受到很小的DNA损伤刺激的情况下也会发生自杀反应,而这种损伤在其他类型的细胞中能够修复[3]。相反,在原代培养的成纤维细胞中很少会出现DNA损伤诱导的细胞凋亡。这些不同的凋亡阈

值,反应了细胞内存在不同的前凋亡和抗凋亡调节组成部分。

3DNA损伤反应介导的信号通路DNA损伤刺激产生一个信号,这一信号最终将被细胞周期或凋亡调控系统所接受。研究表明:细胞周期阻滞和凋亡诱导是通过部分重叠而又明显不同的信号转导通路完成。Ataxia telangiectasiamutated (ATM)蛋白激酶家族是DNA损伤反应的核心组成部分,其中包括ATM、ATM-Rad3-related (ATR)、DNA-dependentpro-tein kinase (DNA-PK)和fluorescence recovery afterphotobleaching (FRAP)[1, 4-5]。这些大分子蛋白是

DNA损伤识别的重要组成部分,部分蛋白从酵母(Rad3、MEC-1、TEL-1)到人(ATM 家族)是高度保守的。DNA损伤可激活ATM激酶,后者磷酸化其下游的反应元件,