绿色精细化工工艺课件

CN HO HCN H OH H CH2OH D-(+)-甘油醇 CHO H H + OH H CH2OH CN OH 1.H2O HO OH 2.HNO3 H CH2OH D-赤藓糖氰 COOH H H + OH H COOH D-(-)-酒石酸 （主产物） COOH OH OH COOH meso-酒石酸 （少量）

如果产物为非对映体，可用非对映体过量百分率 (percent diastereoisomoric excess，简写100% [S]+[R] [S S]-[S R] %d.e.= * ×100% * [S S]+[S R]
式中[S]和[S*S]为主产物的对映体和非对映体的量，[R]



不对称反应的发现最早可以追溯到19世纪末，但合 成手性分子是非常困难的，以致直到20世纪60年代，美 国的诺尔斯和德国的霍勒分别发现了使用手性膦-铑催 化剂的不对称催化氢化反应，不对称反应的研究才得到 了迅速发展。 7.2 不对称合成的基本概念 7.2.1 不对称合成的定义和分类 D-(+)-甘油醛是一个右旋的手性化合物，当在这个 含有一个手性中心的不对称分子的醛基上发生氰解时， 又生成一个新的不对称中心，结果得到一对非对映异构 体：D-苏力糖腈和D-苏藓糖腈。但是，所生成的这两种 非对映异构体在量上是不相等的。
%o.p.=
[α]观察 [α]最大
× 100%
在不对称合成中有两个常用术语：立体选择性 (stereoselectivity)和立体专一性 (sterospecificity)。立体选择性反应是指某一能生成 两种或两种以上立体异构产物且其中一种异构体是优势 产物的反应。显然不对称合成就是一种立体选择性反应， 其效率或者说选向率大于0％而小于100％。
O H Et2Zn (-)-DAIB N(CH3)2 (-)-DAIB= OH
OH *
使用15%的(－)-DAIB催化剂可以得到95%的e.e.仲醇 产物。






手性放大现象不仅是一个有趣的反应机理问题，而 且也有巨大的实用价值，因为有些手性配体或催化剂很 难达到100%的光学纯度，但可以利用手性放大效应制备 出高的e.e.值的手性产物，所以有必要对其进行深入的 研究。 2．手性自催化 手性自催化指产物本身作为手性催化剂促进反应， 完成产物的转换。在不对称自催化反应中，手性催化剂 和产物是相同的，无需在反应后分离产物和手性催化剂。 从e.e.值很低的光学活性产物开始，可以形成高e.e.值 的产物。如果在不对称自催化过程中同时存在不对称放 大效应，反应初期只需要存在很小光学纯的产物(催化 剂)，最后可得到极高e.e.值的产物。 3．对映体选择性活化 与用手性抑制剂进行不对称催化相对应，近来 又 出现了手性活化的概念，外加的活化剂选择性地或优先 活化外消旋催化剂的某一个对映体，导致某一反应进行 得更快，以此获得高产率和高e.e.值的产物。

这引起了科学家的高度重视，由此引发了手性药物开 发的课题。大量的研究结果表明，手性药物的构型不 同，它们的生理活性也不相同。左旋(—)-3-羟基-N甲基吗啡烷有显著的止痛作用，而它的对映体则无此 作用；(R)-3-氯-1,2-丙二醇是有毒的，但其对映体 (S)-异构体却是正在研究中的男性节育剂。L-多巴是 治疗帕金森病的良药，但它的对映体是有毒的。α-芳 基丙酸类药物是重要的非甾体消炎镇痛药，虽然它们 的两种对映体都有药效，但(S)-异构体的药效比(R)异构体的高得多。(S)-奈普生3的药效是(R)-3的35倍； (S)-布洛芬4是(R)-4的28倍。






4．手性抑制 这一术语用来说明手性物质使外消旋催化剂的一个 对映体失活的概念，手性抑制剂会抑制手性催化剂的一 个对映体的功能只让另一个对映体发挥作用。 5．中心协同催化作用 大部分情况下，反应体系只含一个催化中心，在此， 底物和试剂发生取向和活化，并最终实现不对称诱导。 在一个催化剂中含有两个催化中心(通常是两个金属中 心)，它们协调地发挥功能，一个中心活化底物或试剂， 另一个则指导试剂的进攻方向。这种双金属催化体系通 常能提供高化学选择性和高立体选择性。 异双金属多功能手性催化剂具有酸、碱两个反应中 心，能有效地活化反应物并构造一种特殊的空间环境， 形成特定的反应通道，控制反应进程，因而达到较高的 立体、化学选择目的。通过活化底物中两种反应物分子， 不仅强化了催化剂的活化作用，而且起到了按一定方位 排列反应物分子的作用，提高了反应的选择性和立体定 向性，表现为手性催化剂的模板效应。




7 不对称催化合成 7.1 概述 手性是指物质的一种不对称性，是三维物体的基本 属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称手 性物体，在这种情况下，这两种可能的形态称为对映体， 彼此是相互对映的。互为手性对映体的两个分子结构从 平面上看一模一样，但在空间上完全不同，就如人的左 右手互为镜像，但却不能完全重合在一起一样，科学上 把这种现象称为手性，具有这种特性的分子称为手性分 子。 L. Pasteur早在100多年前就预言：“宇宙是非对 称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟着它们 的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实 体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所 有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都 是宇宙非对称性的产物。”
3 Ar = MeO Ar COOH 4 Ar=
i
Me
萘普生
布洛芬 Bu



生命过程是一个新陈代谢过程，这个过程是由一系 列酶催化的化学反应组成的， 正是由于特定蛋白 质组成的酶的手性识别作用才使这些反应具有高度的立 体专一性。 由于以上原因，加拿大和美国等发达国家开始限制 外消旋手性药物的生产和使用，鼓励开发和生产单一对 应体药物。正是如此，近年来，手性药物的开发显现出 极高的经济价值，手性药物，包括手性原料药和手性中 间体市场快速增长。据统计，目前世界上已使用的手性 药物品种已超过药物品种总数的50%以上，世界手性药 物的销售额逐年增长，1999年就突破了l000亿美元，占 当年全球医药市场总收入的1／3，2002年突破了l500亿 美元，占当年全球医药市场总收入的37%。由于庞大的 市场需求，从20世纪90年代开始，手性药物的合成得到 了飞速发展，发达国家各大制药公司和精细化工公司都 纷纷涉足手性药物领域，致力于研究开发自己的手性技 术，使合成手性药物及其中间体能够工业化。 手性化合物因其所具有的特殊性质和非凡功能，不 仅在药物中，而且在农药、香料、食品添加剂和昆虫
*
*
和[[S*R]为次要产物的对映体和非对映体的量。

旋光性是手性化合物的基本属性。一般情况下，可 假定旋光度与立体异构体的组成成直线关系，所以不对 称合成的对映体过量百分率常用测旋光度的实验方法直 接测定，或者说在实验误差可忽略不计时不对称合成的 效率用光学纯度百分数(percent optical purity，简 写为％o.p.)表示：
反应物不对称碳原子的结构同样使试剂分子(H2-Pd) 靠近反应物时，两种可能的反应方向呈几率不均等状态。 因此得到主产物D-(－)-麻黄碱和少量副产物D-(－)-假 麻黄碱。


从以上两个例子可以看出：在一个不对称反应物分子 中形成一个新的不对称中心时，两种可能的构型在产物 中的出现常常是不等量的。在有机合成化学中，就把这 种反应称为“不对称合成”（也称手性合成）或“不对 称反应”。它是在手性物质的影响下将潜手性单元转化 为手性单元，并产生不等量的立体异构产物的反应过程。 其中手性物质可以是手性试剂、手性助剂或溶剂和手性 催化剂。因此，按所用手性物质不同，不对称合成可分 为手性试剂不对称合成、手性助剂（或溶剂）不对称合 成和手性催化剂不对称合成（常称不对称催化合成）。 7.2.2 不对称合成的效率 不对称合成实际上是一种立体选择性反应。它的反 应产物可以是对映体，也可以是非对映体，且两种异构 体的量不同。立体选择性越高的不对称合成反应产物中 两种对映体或非对映体的数量差别越悬殊。正是这种数 量的差别用来表征不对称合成反应的效率。如果产物互 为对映体，则用某一对映体过量百分率(percent enantiomeric excess，简写为％e.e．)来衡量其效率；
D-苏力糖氰

R-(－)-乙酰基苯基甲醇与甲胺发生亲核加成消除反 应，然后再进行催化氢化，得到主产物D-(－)-麻黄碱和 少量产物D-(－)-假麻黄碱。反应如下：
CH3 H Ph R-(-)-乙酰基 苯基甲醇 O CH3NH2 OH CH3OH H Ph CH3 N CH3 H2,Pd-C OH H Ph D-(-)-麻黄碱 （主产物） CH3 NHCH3 OH + CH3NH H Ph D-(-)-假麻黄碱 （少量） OH CH3


随着人类对自然尤其是对生命自身认识的逐步深入， 发现L.Pasteur的预言是正确的，手性是自然界,特别是 生命物质的最基本属性之一，构成生命体的有机分子绝 大多数是不对称的。例如DNA和RNA的核糖和脱氧核糖和 其它的天然糖类化合物大多是D型结构，而构成蛋白质 的20种天然氨基酸中除甘氨酸外都是L型的。可以说没 有具有生物活性的手性化合物，就没有自然界多种多样 的生命形态。手性是一切生命的基础，生命现象依赖于 手性的存在和手性的识别。例如，只有(S)-构型的氨基 酸才能在体内合成蛋白质。一切动植物以及人体对药物 等都具有精确的手性识别能力。 在手性特征未被人们认识以前，20世纪60年代欧洲 和日本曾给妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物沙 利度胺(thalidomide)作为镇痛药或止咳药，结果很多 孕妇服用后，生出了先天畸形儿，这就是被称为“反应 停”的惨剧。后来经过研究发现，反应停的R-对映体有 镇静作用，但是S-对映体对胚胎有很强的致畸作用。

立体专一性反应是指产物的构型与反应底物的构型在反 应机理上与立体化学相对应的反应。例如，(S)-对甲基 苯磺酸2-丁酯与乙酸根离子发生SN2反应时，产物是100 ％的(R)-乙酸2-丁酯：而(R)-对甲基苯磺酸2-丁酯与乙 酸根离子发生SN2反应时，结果得到100％(S)-乙酸2-丁 酯。可见，立体专一性是指反应按同一机理进行时，某 一种立体异构反应物[如此例中的(S)-对甲基苯磺酸2丁酯]在反应后得到某一立体构型的产物[如(R)-乙酸2丁酯]，与其相对应的另一种立体异构反应物[如(R)-对 甲基苯磺酸2-丁酯]经反应得到另一种立体异构产物[如 (S)-乙酸2-丁酯]的反应。立体专一性反应与产物是否 稳定没有关系。因此，立体专一性反应的选向率和产物 的光学纯度均为100％。显然，立体专一性反应就是立 体选择性反应，但相反的推论却不能成立。 7.2.3 不对称合成的几个概念