药物缓控释新制剂药代动力学研究钟大放XXXX,

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备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
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多次给药双周期交叉试验
目的：研究受试缓控释制剂与参比制剂多次给药达稳 态的药物吸收速度与程度，以及稳态血药浓度的波动 情况。
受试者要求及选择标准：同单剂量项下要求，可继续 用单剂量的受试者
受试者至少为18~24例，必要时可以适当增加 参比制剂同单次给药
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多次给药双周期交叉试验
试验设计及过程 采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂与参
参数Cmax, Tmax, Cav, AUCss等
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药动学数据处理
列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均 值与标准差，列表并作图
求出个受试者的药动学参数Cmax, Cmin, Tmax, Cav, AUCss, 以及各参数的平均值和标准差
Cmax和Tmax取实测值，Cmin按最后一剂量服药前与 时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss按梯形法计算
图12 20名受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
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试验结果
20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数
参数 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) t1/2 (h) MRT(h)
受试制剂
90%置信区间
95.0%～110.9% 93.1%～109.0% 46.8%～64.3%
t(1-0.05)(18) = 1.734
*P < 0.05
表23* 受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后 司他夫定的Tmax非参数检验结果
R组秩和
T组秩和
U值
P值
结论
210
610
5.596
0.000
有差异
256 ± 69 5.35 ± 1.04 1903 ± 323 2011 ± 339 5.17 ± 2.78 8.26 ± 0.67
参比制剂
666 ± 149 0.96 ± 0.48 1810 ± 338 1830 ± 343 1.76 ± 0.29 2.74 ± 0.36
18
试验结果
表19* 受试者单次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在 少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。
参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述 研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次 给药试验时，应证明已经达到稳态。
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评价的参数
需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与常释制 剂比较，来评价缓控释制剂药物吸收的速度与程度。
比制剂 对于受试制剂，采用拟定的用药剂量和方案 每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时后，晨
间服药，服药后继续禁食2~4小时 每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药
后继续禁食2~4小时，第二次应在餐前或餐后2小时 服药，服药后继续禁食2小时 以普通制剂为参比制剂时，一般应与缓控释受试制剂 每日总剂量相等
参数
AUC0-t AUC0-∞
Cmax
t1 6.39* 8.78* -8.79
t2 3.88* 3.38* 19.01*
90%置信区间
97.9%～113.9% 103.6%～117.7% 33.6%～42.8%
t(1-0.05)(18) = 1.734
*P < 0.05
表20* 受试者单次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后 司他夫定的Tmax非参数检验结果
多次给药：受试者空腹口服受试制剂每日一次，每次50 mg或参比制剂每日2次，每次20 mg，连续6天，于第6天 采集不同时间点血浆样本。
采用 LC/MS/MS 法测定健康男性受试者口服受试制剂和 参比制剂后血浆中司他夫定的浓度。
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举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验
受试者例数：20例 受试制剂：司他夫定缓释片，规格：50 mg/片，东北制
可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态 试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的 豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制 剂的影响。
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标准设计
如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的 单剂量交叉试验。
应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在 所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定 量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰 期。
在所有情况下，缓控释释剂所有规格的剂量与效应一 致性都应充分说明。
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举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验
本试验分为单次给药的人体生物等效性试验和多次给药 的人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，清 洗期为一星期。
单次给药：受试者单次空腹口服受试制剂50 mg或参比制 剂40 mg，采集不同时间点血浆样本；
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第二部分
研究内容
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一般要求
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在 单次给药与多次给药两种条件下进行。
进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3 种溶出介质的两者体外溶出行为相似性比较。
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单次给药双周期交叉试验
目的：在受试者空腹条件下，比较受试制剂与参比制 剂的吸收速度和程度，确认受试缓释、控释制剂与参 比制剂是否为生物等效，并具有缓释、控释特征。
药物缓控释新制剂 药代动力学研究
钟大放 中国科学院上海药物研究所
2011-9-26，上海
报告内容
1
临床药代动力学研究方案设计
2
研究内容
3
数理统计和结果分析
相关指导原则
3
相关指导原则（续）
4
第一部分
临床药代动力学研究方案设计
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试验设计的一般原则
试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、 药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。
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试验结果
浓度 (ng/ml)
800
600
受试制剂
参比制剂
400
200
0
0
6
12
18
24
时间 (h)
Байду номын сангаас
图6 20名受试者单次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
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试验结果
浓度（ng/ml）
600 500 400 300 200 100
0 0
受试制剂 参比制剂
6
12
18
24
时间（h）
如果发现食物有显著影响，则申请者应提供进餐时的 调整后的推荐剂量。
考虑到昼夜节律的不同，建议在稳态下获得24小时的 血药浓度曲线。
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其他影响因素
如果缓控释制剂与影响胃肠道生理的药物合用，应进行该 状态下的缓控释特性研究。
如果缓控释制剂拟用于胃肠道功能有改变的病人，应在该 人群进行缓控释制剂的相关研究。
R组秩和
T组秩和
U值
P值
结论
210
610
5.560
0.000
有差异
*未经剂量校正
表22* 受试者多次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
参数
AUCss AUC0-∞
Cmax
t1 5.56* 5.09* -2.67
t2 4.40* 4.76* 10.47*
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单次给药双周期交叉试验
生物等效性评价 若受试缓控释制剂与参比缓控释制剂比较，AUC 和Cmax符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著性差 异，则认为两种制剂生物等效 若受试缓控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生 物等效性要求（同普通制剂生物等效性评价），则认 为吸收程度生物等效；若Cmax明显降低，Tmax明显延 长，则表明受试制剂有缓释特征
如果缓控释制剂含有比常释制剂更高的剂量，意外释放 （如突释）可能导致不能接受的高剂量的药物暴露，应避 免这种意外释放的可能性。
如果缓控释制剂拟用于常释制剂尚未应用的人群时，应进 行该人群的药动学研究。
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相同剂型的受试与参比制剂比较
如果两种药品在释放控制辅料或机制上不同，但体外 溶出曲线相似，使用区分性检验并具有相同的释放行 为，则可认为这些产品属于相同类别剂型。若生物等 效性成立，即可认为基本相似。
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多次给药双周期交叉试验
取样点的设计 连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3
天的谷浓度（Cmin），以确定血药浓度是否达稳态 取样点应安排在不同天的同一时间，一般为清晨，以
抵消时辰的影响 达稳态后，在最后一个剂量间隔内，参照单次给药采
样时间点设计，保持足够采样点 测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算药动学
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参比药品
必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上 市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的 选择说明理由。
对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的 参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型 时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准 的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参 比药品。
药物波动研究，应在多次给药达稳态后进行。 通过比较研究，来证实缓控释制剂具有符合要求的释放
特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低 或与之相似，并具有相似的药物暴露量。 在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC, Cmax, Cmin， 以及其他反映血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。
受试者要求与选择标准：同普通制剂 参比制剂：一般应选用国内外上市的同类缓释、控释
制剂主导产品。若系创新的缓控释制剂，则应选择国 内外上市的同类普通制剂主导产品 试验过程：同普通制剂单次给药
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单次给药双周期交叉试验
提供数据 列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平 均值与标准差，列表并作图 计算各受试者药动学参数并给出平均值与标准差， 包括Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-, 相对生物利用度F， 平均滞留时间MRT等 临床报告、副作用和不良反应与普通制剂要求相 同
稳态平均血药浓度 Cav = AUCss / 血药浓度的波动度 DF = (Cmax – Cmin)/Cav 100%
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影响因素：食物和昼夜节律
主药相同的不同缓控释制剂可能与食物相互作用不同。 因此，出于安全性和有效性考虑，应进行食物对口服 缓控释制剂生物利用度影响的观察。
进行食物对药物生物利用度影响的最佳试验条件，是 在进食预定的高脂饮食后立即服药。评价参数除AUC 和Cmax外，还建议进行缓控释性质的比较。
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剂量与效应的一致性
当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该 根据药物的药动学特性，提供必要的数据。
如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的 一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制 剂近似。
如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征， 则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制 剂最高剂量和最低剂量的比较。
9
缓控释制剂
开发缓控释剂型的理由是，药物/代谢物的药理学/毒 理学响应与系统暴露之间存在相关性。
在大多数情况下，缓控释制剂的目标是药物和/或代 谢物达到与常释制剂相似的总暴露（AUC）。
这并不必然意味着给予相同的标示剂量（缓控释制剂 可能有不同的生物利用度）。
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评价的原则
为了表征缓控释制剂的体内行为，通过生物利用度试验 考察吸收的速度和程度，药物浓度的波动，药物制剂引 起的药动学变异，剂量比例关系，影响缓控释药物制剂 的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。
药总厂，批号 20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北
制药总厂，批号20060102。 评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞,
MRT；多次给药：Cmax, Cmin, Cav, Tmax, AUCss, AUC0-∞, DF 生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。
*未经剂量校正
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试验结论
缓释制剂的口服生物利用度低于普通制剂，约为80%， 但如果按50 : 40调整口服剂量，则两者AUC符合生物等 效性标准。
受试制剂的Cmax低于参比制剂，Tmax慢于参比制剂。 单次或多次给药后，受试制剂与参比制剂的AUC比值均
大于80%，可判定受试制剂司他夫定缓释片具有明显的 缓释特征，亦符合对缓释制剂吸收程度的要求。