药物缓控释新制剂药代动力学研究钟大放XXXX,
缓控释制剂研发的几点问题讨论ppt课件
（二）缓控释制剂优化设计
在缓控释制剂的优化过程中，采用正交设计、 均匀设计、多元线形回归分析、神经网络分析等， 需要采用释放参数进行量化分析和优化，要确定优 化指标。
54
1、单点优化法
如选择Q2 、Q6、Q8 等时间点释放度，或T50、Td 等。
当释放曲线线性较差时，方法误差大。
2、双点优化法
选择Qa 和Qb 两点， Y= 100- Qa +Qb
若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、 L 分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压，ΔP 为流体静压差，则
dV KA ( P)
dt L
34
若上式右端保持不变，则
dV K' dt
如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物 饱和溶液浓度，则
dm dV
Cs K'Cs
2
A
SP12
18
Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散 系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释 放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素； A—单位体积骨架中的药物含量
该公式基于以下的假设： 1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S 3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小 得多； 5。D保持恒定
19
②包衣（空气悬浮技术包衣） ③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，
孔径254ūm 注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药
速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h
49
（五）中药、天然药物的生产可行性、可控性
▪ 生产工艺的可操作性、重复性 ▪ 药物组分的重现性、可控性 ▪ 药物释放的稳定性
中药、天然药物缓控释制剂研发 的几点问题讨论
01-钟大放-药物代谢在新药研发中的应用
不常见代谢途径 脱硝基 半胱氨酸结合
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
吗啉硝唑人体内代谢研究
吗啉硝唑主要以原形和代谢物形式经肾脏排泄，尿中原形和代谢物总累 积排泄率为70.4%，M0、M4-1、M8-1、M8-2和M7的累积排泄百分率 分别为21.2%、1.3%、6.6%、28.4%和13.0%。
吗啉硝唑代谢机制研究
V (pmol/min/mg protein) 20 15 10 5 0
50 mM底物浓度
N O2N N CH3 OH N
M8-1 M8-2
化学抑制（尼氟酸）实验
O
100 % Control activity 80 60 40 20 0 Control 2.50 10.0 Niflumic Acid（M） HLMs M8-1 M8-2
V (pmol/min/mg protein)
160 120 80 40 0
M8-1 M8-2
500 mM底物浓度
UGT1A9 是催化吗啉硝唑N+-葡萄糖醛酸化的主要代谢酶.
Gao RN, et al. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 556-567
20
吗啉硝唑在特殊人群的药动学研究
N F N F N N N N JNJ-38877605 N
N F F R N N N N N
N
化合物A
化合物A动物体内药动学评估
小鼠：20 mg/kg灌胃给药 tmax 0.25 h；Cmax 2930 ng/ml; AUC0-t 8513 ng·h/ml；t1/2 2.01 h 比格犬：10 mg/kg灌胃给药 tmax 0.83 h；Cmax 1589 ng/ml; AUC0-t 4988 ng·h/ml；t1/2 4.0 h
缓控释制剂给药系统的研究进展
缓控释制剂给药系统的研究进展[ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。
本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。
[ 关键词]缓释，控释，给药系统缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。
控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。
1 口服缓控释给药系统1. 1 微囊(球)用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。
虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。
1. 2 口服缓释生物黏附片生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。
口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。
而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。
1. 3胃内滞留型漂浮缓释片曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。
药物缓控释新制剂药代动力学研究钟大放926,上.pptx
备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
256 ± 69 5.35 ± 1.04 1903 ± 323 2011 ± 339 5.17 ± 2.78 8.26 ± 0.67
参比制剂
666 ± 149 0.96 ± 0.48 1810 ± 338 1830 ± 343 1.76 ± 0.29 2.74 ± 0.36
18
试验结果
表19* 受试者单次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在 少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。
参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述 研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次 给药试验时，应证明已经达到稳态。
11
评价的参数
需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与常释制 剂比较，来评价缓控释制剂药物吸收的速度与程度。
可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态 试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的 豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制 剂的影响。
6
标准设计
如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的 单剂量交叉试验。
应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在 所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定 量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰 期。
药物缓控释新制剂药代动力学研究--钟大放XXXX[1]926,
![药物缓控释新制剂药代动力学研究--钟大放XXXX[1]926,](https://img.taocdn.com/s3/m/4e750b5c51e79b89680226cd.png)
特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低 或与之相似，并具有相似的药物暴露量。 在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC, Cmax, Cmin， 以及其他反映血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。
7
备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
12
剂量与效应的一致性
当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该 根据药物的药动学特性，提供必要的数据。
如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的 一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制 剂近似。
如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征， 则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制 剂最高剂量和最低剂量的比较。
图12 20名受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
17
试验结果
20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数
参数 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) t1/2 (h) MRT(h)
受试制剂
药总厂，批号 20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北
制药总厂，批号20060102。 评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞,
大学医学论文 药物缓释控释制剂的研究进展 - 副本
药物缓释控释制剂的研究进展河北化工医药职业技术学院2016年12月【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。
近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。
缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。
关键词缓释控释制剂释药特性缓控释制剂技术目录前言 (4)一、缓控释制剂概述 (5)二、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展 (8)三、最新缓释、控释制剂系统的特点及应用 (12)四、缓释、控释制剂常用材料 (15)五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺 (16)六、缓释、控释制剂的发展前景 (20)参考资料 (21)前言随着医药制剂技术的发展，开发研究新产品、新剂型成为医药界极为关注的问题，新的制剂与开发新化合物实体相比，具有成本小、周期短而见效快的优势。
理想的剂型应具有剂量小、毒性小、不良反应小的优势，因此，新的剂型的发展对于传统药物能够起到革命性的推动，是药剂学的研究热点，大量新型药物剂型及制剂的问世则是其突破性进展的重要标志。
近20年来，国外极重视新剂型和新制剂的研究，已逐渐由“剂型”发展为药物传递系统（DDS）。
普遍受关注的是“控释和缓释口服制剂”、“靶向给药剂型”，“定位给药剂型”、“经皮给药剂型”、“包合物和本分散体”、“鼻腔吸收剂”等，其中控释和缓释制剂是开发研究的热点。
一、缓控释制剂概述缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到作用的制剂，其药物的释放是一级速率过程。
控释制剂指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效范围的制剂，其动力学主要是零级或接近零级释药。
与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点：(1)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。
特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。
(2)使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。
替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性
动力学和生物等效性研究。结 果 替加氟的 Cm ax分别为 ( 1887 0 为 ( 11 5 5 3) 和 ( 11 6 g
- 1
受 试者口 服受试 制剂和参 比制剂 后 , 血浆中 491 0) 和 ( 1876 0 522 0) ng mL- 1 ; t1 /2 分别 9 6) 和 ( 19 8 10 0) 45 1) ng 176 2) 107 3) 和 44 3) 和 ( 119 7
邹卉瑜 , 陈笑艳 , 张逸凡 , 2 1, 2 刘 可 , 钟大放
1, 2
2
2
摘要 : 目的
研究替吉奥胶 囊 ( S - 1, 抗肿瘤 药 ) 在中国 癌症患 者体 内的药 代动 21 名癌 症患者 随机交 叉单 剂量口 服替
力学特性并评价其生物等效 性。 方法
吉奥胶囊 ( 受试制剂 ) 和爱斯万 ( 参比制剂 ) 各 50 m g后 , 采 用液相色谱 - 串联质 谱法测定血浆中替加氟、 5- 氟尿嘧啶、 吉美嘧啶 和奥替拉西的浓度 , 并进行药代
of C m ax for CDHP w ere ( 304 6 107 3) and ( 297 2 AUC0- t w ere ( 1458 0 1094 0) and ( 1410 0
- 1 - 1
103 6) ng mL , t1 /2 w ere ( 4 1 h mL
- 1
-1
1 8) and ( 4 0
A bstract : Ob jective
To stu dy the phar m acok in et ics and b io equ iv alence
缓释与控释制剂的研究进展
本科生课程论文论文题目缓释与控释制剂的研究进展课程名称缓控释药物学学生姓名学号所在学院所在班级指导教师职称教授缓释与控释制剂的研究进展摘要：缓释技术即采取特定措施在一定时间内减缓特定活性物质的释放，使其在体系内维持一定有效浓度。
通过进一步技术可以预先设定活性物质的释放速度，有时也称为控释技术。
此体系内的活性物质作用时间长!利用率高，使得缓释产品具有环保性!稳定性关键词：缓控释制剂片剂制剂研究Progress slow release and controlled release formulations Keywords: Controlled release formulations Tablet Formulation Study缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。
缓（控）释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。
1、骨架型缓释剂骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型，骨架片是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。
骨架呈多孔型或无孔型。
多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放，无孔型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀-分散-溶出而释放。
赵瑞芝等[1]以HPMC为骨架材料，将大黄提取物与乳糖、HPMC混匀，干法制粒压制而成的大黄缓释片，即属亲水凝胶型骨架片。
臧志和等[2]以羟丙基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料制备芦丁缓释片，采用粉末直接压片法制备缓释骨架片，结果表明HPMC用量越大，芦丁释放速率越慢，10h体外释药90%左右，能起到很好的缓释作用。
2、渗透泵型片剂渗透泵片利用渗透压为释药动力，其释药特征为是恒定的零级速率释药。
缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用探究
缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用探究摘要：缓释、控释药物制剂主要是为了提升药物使用效率，缩短病症的治疗时间，避免因频繁用药增加患者治疗痛苦。
文章主要对缓释、控制药物制剂当前的研究进展及临床应用状况进行了探讨。
关键词：缓释药物制剂；控制药物制剂；临床应用；研究进展随着现代医学的不断进步，高分子材料在临床上的应用日益广泛，针对药物也逐渐开展了系统化研究，缓释、控制药物制剂的临床研究使用也越来越广泛。
由于缓释、控制药物制剂在实际应用过程中能够减少进药次数，并合理控制药物峰值血药浓度，具有更高的临床安全性，在临床治疗中的应用也更加广泛。
1 缓释、控制药物制剂应用优势分析缓释、控制药物制剂长效的药物制剂，从药剂学角度进行科学设计后能够有效缓解药物的释放速率，严格设置药理屏障。
这种类型的药物制剂自身具有较强扩散性，而且通过溶蚀作用和骨架生物降解可以有效突破屏障，减缓药物释放速度，保证患者机体内血药浓度保持稳定。
在临床上应用缓释控释药物制剂可以降低患者用药量，提升患者对服药的依存度。
患者每天只需要服用小剂量缓释和控制的药物制剂即可达到治疗效果，甚至一些药物可以间隔几天甚至数月服药一次。
另外，这种类型的药物制剂能够有效控制血药浓度出现巨大波动，保持血药浓度平稳，在提升治疗效果的同时，也能最大程度缓解患者并发症，提升治疗的安全性。
1.格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片是一种渗透活性较高的药物，这种药物主要是通过表面包括半透膜和核心来发挥出缓释和控释作用。
药物核心主要有活性层和药理惰性层两个部分[1]，都能够发挥出很好的渗透和性。
在片剂外部包裹的外膜具有良好的水渗透性，但对药物并不会出现渗透性。
药物进入人体肠胃道时，渗透层压力逐渐增加，对药层形成挤压作用，通过激光微孔就能够进行药物缓慢释放，而且胃部的ph值和胃肠道活动并不会对药物释放控制速率产生影响。
充分保证了人体内部药物释放速度的稳定性。
1.美施康定美施康定属于一种盐酸吗啡缓释片剂，进入患者胃肠道后，会被胃肠道黏膜缓慢吸收，能够长时间保持患者机体血药浓度处在峰值。
浅析缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用
浅析缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用【摘要】缓释、控释药物可依照使用目的的差别分成口服、腔道粘膜、透皮吸收、植入等类别。
因为缓释、控释药物制剂的给药次数并不频繁、对胃肠刺激较小、治疗时间较长、峰谷时期血药浓度波动不大、使用安全，所以也促进了缓释、控释药物制剂的研究，令其获得了良好的进展。
【关键词】缓释；控释；药物制剂；研究进展；临床应用引言：由于缓释、控释药物制剂具备了研发周期较短、资金投入较低的特征，并且制作的经济风险较低，单位药物含有的技术含量较高，商家获取的利润较为丰厚，使其与传统制剂相比更具有市场优势，所以被制药行业所重视。
一、缓控释制剂的定义与特点缓释制剂指的是在相应的释放介质中，通过标准缓慢、非恒速的方式释放药物。
控释制剂指的是在规定的释放介质中，依照需求渐渐恒速或靠近恒速释放药物。
与其对应的普通制剂对比，这两类制剂给药次数至少降低一半或相对降低，可以提高或明显提高患者的依从性，其中控释制剂远比缓释制剂血药浓度更为稳定。
缓控释制剂为需要临床治疗所需而引发的[1]。
透过临床实践可以发现，有些慢性病患在通过普通制剂进行治疗时依从性较差，而缓控释制剂逐渐释放药物具有以下特征：1、可以稳定药物浓度，以免峰谷现象的发生，对降低药物的毒副作用十分有利。
尤其对治疗窗窄的药物，能够确保其安全性与有效性；2、令血药浓度在长期内保持良好的治疗浓度，对半衰期短的药物，可以减少给药次数，以免夜间还需给药，使用更为方便；3、最大程度降低毒副作用。
二、缓释、控释药物制剂的技术类别1、定速释放技术此种药物运用后在相对时间中可令药物释放与呼吸速度相持衡，并与自身的代谢有关。
此类制剂依照零级释放动力学定律，通过相应的速率在体内释放药物。
定速释放技术能够降低血浓度波动，确保药效能长时间有效，提高病患的顺从性。
能够透过转变药剂的几何形状来转变药物的释放状况，比如环形骨架片、双凹型带孔包衣片、迭层扩散骨架片等。
2、定位释放技术为了提高局部治疗效果，可对病患采用定位释放。
关于药物缓释控释制剂的研究进展概述
关于药物缓释控 释制剂 的研 究进展概述
冯 敏
（ 葵花药业集团佳木斯鹿 灵制 药有 限公 司， 黑龙 江 佳木斯 １ ５ ４ ０ ０ ０ ）
摘
要： 随着医药制剂技术的持 续发展 ， 医药界 高度重视新产品 、 新剂型的开发研 究。与新化合物 实体 开发相 比， 新的制剂具有成本
小、 周期短而见效快 的优势。近年来， 药物缓控释制剂的研究取得 了较 大的进展 ， 而且具有广阔的研 究与发展 前景。 关键 词 ： 药物； 缓释 控 释 制 剂 ； 研 究进 展 ￣ ａ ｒ ｂ ｏ ｐ Ｏ １ ） 是 由丙烯酸交联聚合物与聚烷基蔗糖或聚烷基季戊 四醇 近２ ０多年来 ， 国外极为重视研究新剂型和新制剂的 ， 其 中的控 的共聚物 。作 为缓释材料 ， 卡波普缓控释制剂 目前 已经在多种药物 释和缓释 口服制剂是热点 。相 比于普通制剂 ， 缓控 释制 剂的优点 在 中加 以应用 ， 其相关的产品也 已经问世。 于： 其 良好的缓 释性能 ， 以及特殊 的 ｐ Ｈ依赖型释药性 质 ， 应用前景 １ ． １对于半 衰期短 ， 或者给药频 繁的药物 ， 可 以减少 服药 的次 十分广阔 ， 目前国内多家单位 已经开始进行相关 的研究与应用。 数， 使病人 服药 的顺应性得 到提 高， 方便使用 。 尤其对于需要长期 服 ２ ． ５ 乙基纤维素在缓控释制剂 中的应用 药的心血管疾病 、 心绞痛 、 高血压 、 哮喘等慢性疾病 患者 特别适用 。 乙基纤 维素（ Ｅ Ｃ ） 是纤维 素链 中的部分羟基被 乙氧基取代 的纤维 １ ． ２ 有利于平稳血药浓度 ， 减缓” 峰谷 “ 现象 ， 从 而使 发生不 良药 素衍生物 ， 作为一种水不溶性纤维素衍生物 ， 其 具有 最广 泛的应用 。 物反应 的频率和严 重程度得 以降低 ， 临床用药更为安全 。 近年来 ， 乙基纤维素被广泛地应用在药物制剂 中， 在 固体 分散体 、 包 １ ＿ ３ 缓慢释放 ， 增强药物 的有效性 。 药物在 口服后释放出有效成 衣制剂 、 微囊 、 微丸 、 及 骨架型缓释片方 面， 制备缓释剂 型都 可以采 分 的速度缓慢 ， 吸收速度也较恒定 ， 药物作用时间维持较长。 用 乙基纤维素来进行 。与发达国家相 比， 我 国缓控释制剂 的研究起 １ ． ４使药物化学稳定性得到增强 。在贮存期 间 ， 某些药物 的常 步较晚 ， ２ ０ 世纪 ６ ０ 年代开始起步 ， ８ Ｏ年代以后 得到迅速发展 ， 但 临 规制 剂往 往容易失效变质 ， 或者被 胃酸破坏 ， 而将其制 成缓控释制 床投入的品种不多 ， 目前较 多地应用 于临床 的产 品多为进 口或者合 后， 可以定 时、 定位 地加 以释放 ， 稳定性可 以有效提 高。 资生产的 。作 为一类新剂型 ， 有待于进一步提高设备 、 技术、 质量控 ２ 在 缓 控 释 制 剂 中 常 用辅 料 的研 究 进 展 制。 另外 ， 我 国在新剂型和新制剂方面的 自主开发能力也不是很强 ， ２ ． １在缓控释制剂 中多糖 水凝胶 的应用 缺乏 自主创新 意识 ， 虽然 已经 开发了很多缓控释制剂 品种 ， 但是绝 水凝胶是一些 高聚物或共聚物对大 量水 分子进行 吸收后形成 大多数都是仿制 的。 在制剂产品制造的过程 中， 辅料必不可少 。 国内 的溶胀交联状态的半 固体 ， 其结构呈 现三维网状。与其他 高分子 聚 辅料存在着较 多的问题 ， 其 品种 和规格也对于研究和生产缓控释制 合 物不同的是 ， 水凝胶 溶胀性能显著 ， 其原因在于水凝 胶 中有大量 剂带来 了困难 。 近年来 ， 研究缓控释制剂取得了一定 的进展 ， 打破一 的亲水基团存在 ， 所 以可 以吸收并保持大量 的水 分 ， 不 仅增加重量 些 限制 ， 盐酸普萘洛 尔等 首过效应 强的药物 、 半衰期很 长的卡马西 而且增大体积。 对于低分 子溶质 ， 水凝胶 的透过性也很高 ， 自身具有 平等 已制成缓 控释制剂 ，复方缓控释制剂增加的趋 势也 日益明显。 研究和应用新辅料 ， 发展缓控释制剂也起到了促进 作用 ， 开发 优 良的生物相容性和可 降解性而且容易合成 。 水凝胶 的结构可以使 另外 ， 用化学修饰的方法 进行改变 ， 从而使凝胶的溶 胀度得到调控 。近年 的新 品种 、 新技术逐渐增 多 ， 而且获得 了更加稳定 的产 品质 量 。例 来， 医学界越来越关注水凝胶的研究 ， 人们 以水凝胶为载体 ， 利用 某 如 ： 壳 聚糖 的生物和血液的相容性 良好 ， 利用壳聚糖微球包 封药物 ， 种特 殊手段控制 、 调节凝胶 内药物 的扩散 和释放速率 ， 研制 出新 型 能够使药 物释放得到控制 ， 药物的疗效得 以延长 ， 而且 能够有效地 的脉冲 、 触 发式 释放和控释给药系统 ， 从而实现 了定位 释放化学 和 降低药物毒副作用 。另外 ， 研制 和引进新设备 ， 如高效薄膜包 衣机 、 蛋白质多肽类药物。 高速压片机等 ， 也促进了国内缓控释制剂的质量 的提高 。 ２ Ｉ ２果胶及果胶钙在缓控释制剂 中的应用 ３ 结论 果胶是 由甲酯化半 乳糖 醛酸聚合 物组成 、分子量约在 １ ０ ３ ０万 综上所述 ， 缓 控释制剂 因为其具有给药次数少 、 方便用药 、 药物 之间的酸性多糖。果胶 的酯化度或 甲氧基含量 的高低 ， 可以利用 分 的安 全有效性高 ， 对 胃肠 道产生 的不 良反应小等 优点 ， 被广泛地重 并 深入 地 进 行 研 究 和应 用 。 同 时 ， 随着研究的深入 ， 缓 控 释制 剂 子中半乳糖醛酸的 比例来表征 ， 这样能够将其分为高 甲氧基和低甲 视 ， 氧基两种果胶 。 果胶 的溶解度随着增大 的甲氧基含量而减小 。 果胶 也在不断发展和完 善 ， 这类 新型给药 系统 的发展前 景和市场潜力 是 钙是果胶 的中游离羧基与钙离子反应而生成 的钙化衍生物 ， 甲氧基 十分广阔 的。 缓控释制剂 的研究对于发展医药科研和制药工业具有 在果胶 中的含量越低 ， 就会存在越 多的游离羧基 ， 也就越容 易与 钙 极 为重要 的推动作 用。 离子反应生成果胶钙 ，果胶钙 的溶解 度随着钙化度 的提高而降低 。 参 考 文 献 １ 】 孙黎， 王 貅 药物新剂型的进展概 况［ Ｊ 】 ． 安徽 医学， ２ ０ １ ０ ， ３ １ （ １ １ ） ： １ ３ ８ ７ － 当 甲氧基含量或果胶钙 的钙化 度在果胶 中足够高 时 ， 在水 、 酸碱 及 【 ３ ８ ８ ． 其他溶剂 中都不会溶解 ， 只能 由结肠 内的果 胶酶来进行 降解 ， 从 而 １ 产生一系列可溶性寡聚糖。近年来 ， 一些研究利用果胶和果胶钙的 【 ２ 】 朱兴年 ． 药物缓释控释 制剂的研 究进展 ［ ， Ｊ ］ ． 药学 实践杂 志， ２ ０ ０ ２ ， ２ ０ 上述特性 ， 通过对 于果胶 中甲氧基 的含量和果胶钙的钙化度进行适 （ ３ ） ： １ ５ ５ － １ ５ ７ ． ３ 】 白仙娥 ， 白静 ． 援控释 制荆的研 究进展 及其 临床 应用［ Ｊ ］ ． 中国药物 当的控制 ， 可以控制果胶和果胶钙的溶解度 ， 利用它来制造缓 、 控释 ［ 制 剂 效果 良好 。 与临床， ２ ０ ０ ４ ， （ ９ ） ： ７ ０ １ — ７ ０ ３ ． ２ ． ３ 聚维酮在缓释控 释制剂 中的应用 聚维酮为无定形粉末 ， 颜色为 白色或者乳 白色 ， 没有 味道或几 乎没有味道 ，具有易流动性 和吸湿性 等稳定的性 质 ．容易在 水 、 甲 醇、 乙醇 、 丙二醇 、 氯仿等 中溶解 ， 而不溶于 乙醚和丙 酮。有实验 以 聚维酮 为载体 ， 用将非诺 贝以溶剂法特制成 固体分散 物 ， 又以海藻 酸钠为辅料 ， 蒯成水 溶性凝胶骨架片 ， 经体外溶出试 验表明 ， 非诺贝 特级释片释放机制 与一级动力学模 型相符 ， 缓 释效果 良好 。 ２ ． ４ 卡波普在 口服缓释制剂 中的应用 ２ ０世纪 ７ ０年代末 ， 国外开始在缓 释制剂中应用卡波普作为骨 架材料 。卡波普的应用在 ２ ０世纪 ９ Ｏ年 代以来 日益广 泛 。卡波普
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大-文档资料
25
3）分配系数→1（较佳） ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 ➢ 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）
5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素
22
不含药 渗透芯
药物 溶液
Drug
特点
H2O
双室
➢药物释放与药物性质无关
➢造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用
CPU
23
五、离子交换作用（药树脂）
树脂＋－药物－ ＋ X－ → 树脂＋－X－ ＋ 药物－ 树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
➢ X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 ➢ 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 ➢ 制剂形式：片剂、胶囊
➢ 绝对回收率≥70%；RSD<10%； ➢ 低浓度<20% 4）试验方案：双周期交叉（双盲） 单剂量和多剂量
CPU
42
5）数据统计分析
AUC Cmax Tmax
Css Vss
方差分析 90%置信区间 双单侧t检验
制剂间 周期间 个体间
CPU
43
Absorption%
三、体内相关性评价（线、点或参数相关）
24h缓释
3.剂量计算
➢ 无速释部分（全部剂量缓释） ➢ 有速释部分（迅速达到治疗血浓）
CPU
30
4.缓控释辅料
溶蚀性骨架材料
骨架型阻滞材料 亲水凝胶骨架材料
不溶性骨架材料
脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠
MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan
缓、控释制剂的研究概况
缓、控释制剂的研究概况【中图分类号】R969.3【文献标识码】B 【文章编号】1672-5085(2009)11-0013-02缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更为平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂[1] 。
缓、控释制剂可以缓慢地、持久地释放药物，减少用药频率，避免或减少血药“峰谷”现象，易被患者接受，并可提高药物的疗效及安全性。
近年来，随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，为药剂工作者在缓、控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。
本文就缓、控释制剂的最新研究动态作一综述。
1 缓、控释给药系统1.1 口服给药1.1.1 骨架型片剂骨架型片剂是缓、控释制剂的重要组成，因具有开发周期短，生产工艺简易，适于大生产；释药性能良好，服用方便的特点，愈来愈被医药行业所重视，研发种类也愈来愈多。
使用不同的骨架材料或采用不同的工艺制成的骨架片，可以以不同的释药机制延长作用时间来达到缓释或控释的目的。
张春燕等[2] 以羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，通过湿法制粒压片工艺，以体外释放度为指标，正交实验优选出的枸橼酸钾骨架缓释片释放度符合设计要求，稳定性较好。
黄国平等[3]以玉米醇溶蛋白Zein作为骨架材料，阿司匹林为模型药物，采用混合压片法制备了不同配方的药物片剂，紫外比色法测定释放效果，根据药片溶出实验结果进行数理统计，模拟释药方程，结果表明Zein作为骨架材料的片剂释药时间都达到了6h以上，控制药剂配方中阿司匹林和分散剂淀粉用量的比例，就可以实现不同的控释效果。
1.1.2 胃滞留型片剂胃滞留型片剂是一类能滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物的吸收，有利于提高生物利用度的片剂。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
90%置信区间
95.0%～110.9% 93.1%～109.0% 46.8%～64.3%
t(1-0.05)(18) = 1.734
*P < 0.05
表23* 受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后 司他夫定的Tmax非参数检验结果
R组秩和
T组秩和
U值
P值
结论
210
610
5.596
0.000
有差异
参数Cmax, Tmax, Cav, AUCss等
28
药动学数据处理
列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均 值与标准差，列表并作图
求出个受试者的药动学参数Cmax, Cmin, Tmax, Cav, AUCss, 以及各参数的平均值和标准差
Cmax和Tmax取实测值，Cmin按最后一剂量服药前与 时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss按梯形法计算
25
多次给药双周期交叉试验
目的：研究受试缓控释制剂与参比制剂多次给药达稳 态的药物吸收速度与程度，以及稳态血药浓度的波动 情况。
受试者要求及选择标准：同单剂量项下要求，可继续 用单剂量的受试者
受试者至少为18~24例，必要时可以适当增加 参比制剂同单次给药
26
多次给药双周期交叉试验
试验设计及过程 采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂与参
图12 20名受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
17
试验结果
20名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数
参数 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) t1/2 (h) MRT(h)
受试制剂
多次给药：受试者空腹口服受试制剂每日一次，每次50 mg或参比制剂每日2次，每次20 mg，连续6天，于第6天 采集不同时间点血浆样本。
采用 LC/MS/MS 法测定健康男性受试者口服受试制剂和 参比制剂后血浆中司他夫定的浓度。
14
举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验
受试者例数：20例 受试制剂：司他夫定缓释片，规格：50 mg/片，东北制
在所有情况下，缓控释释剂所有规格的剂量与效应一 致性都应充分说明。
13
举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验
本试验分为单次给药的人体生物等效性试验和多次给药 的人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，清 洗期为一星期。
单次给药：受试者单次空腹口服受试制剂50 mg或参比制 剂40 mg，采集不同时间点血浆样本；
药总厂，批号 20060101。 参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20 mg/粒，东北
制药总厂，批号20060102。 评价指标：单次给药：Cmax, Tmax, t1/2, AUC0-t, AUC0-∞,
MRT；多次给药：Cmax, Cmin, Cav, Tmax, AUCss, AUC0-∞, DF 生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。
比制剂 对于受试制剂，采用拟定的用药剂量和方案 每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时后，晨
间服药，服药后继续禁食2~4小时 每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药
后继续禁食2~4小时，第二次应在餐前或餐后2小时 服药，服药后继续禁食2小时 以普通制剂为参比制剂时，一般应与缓控释受试制剂 每日总剂量相等
20
第二部分
研究内容
21
一般要求
缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在 单次给药与多次给药两种条件下进行。
进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3 种溶出介质的两者体外溶出行为相似性比较。
22
单次给药双周期交叉试验
目的：在受试者空腹条件下，比较受试制剂与参比制 剂的吸收速度和程度，确认受试缓释、控释制剂与参 比制剂是否为生物等效，并具有缓释、控释特征。
27
多次给药双周期交叉试验
取样点的设计 连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3
天的谷浓度（Cmin），以确定血药浓度是否达稳态 取样点应安排在不同天的同一时间，一般为清晨，以
抵消时辰的影响 达稳态后，在最后一个剂量间隔内，参照单次给药采
样时间点设计，保持足够采样点 测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算药动学
9
缓控释制剂
开发缓控释剂型的理由是，药物/代谢物的药理学/毒 理学响应与系统暴露之间存在相关性。
在大多数情况下，缓控释制剂的目标是药物和/或代 谢物达到与常释制剂相似的总暴露（AUC）。
这并不必然意味着给予相同的标示剂量（缓控释制剂 可能有不同的生物利用度）。
10
评价的原则
为了表征缓控释制剂的体内行为，通过生物利用度试验 考察吸收的速度和程度，药物浓度的波动，药物制剂引 起的药动学变异，剂量比例关系，影响缓控释药物制剂 的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。
可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态 试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的 豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制 剂的影响。
6
标准设计
如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的 单剂量交叉试验。
应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在 所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定 量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰 期。
12
剂量与效应的一致性
当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该 根据药物的药动学特性，提供必要的数据。
如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的 一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制 剂近似。
如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征， 则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制 剂最高剂量和最低剂量的比较。
R组秩和
T组秩和
U值
P值
结论
210
610
5.560
0.000
有差异
*未经剂量校正
表22* 受试者多次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
参数
AUCss AUC0-∞
Cmax
t1 5.56* 5.09* -2.67
t2 4.40* 4.76* 10.47*
15
试验结果
浓度 (ng/ml)
800
600
受试制剂
参比制剂
400
200
0
0
6
12
18
24
时间 (h)
图6 20名受试者单次口服司他夫定受试制剂和参比制剂 后司他夫定的平均药时曲线
16
试验结果
浓度（ng/ml）
600 500 400 300 200 100
0 0
受试制剂 参比制剂
6121824时间（h）
7
备选设计
在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善， 可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常 长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异 的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验， 并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患 者进行多剂量试验。
受试者要求与选择标准：同普通制剂 参比制剂：一般应选用国内外上市的同类缓释、控释
制剂主导产品。若系创新的缓控释制剂，则应选择国 内外上市的同类普通制剂主导产品 试验过程：同普通制剂单次给药
23
单次给药双周期交叉试验
提供数据 列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平 均值与标准差，列表并作图 计算各受试者药动学参数并给出平均值与标准差， 包括Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-, 相对生物利用度F， 平均滞留时间MRT等 临床报告、副作用和不良反应与普通制剂要求相 同
药物缓控释新制剂 药代动力学研究
钟大放 中国科学院上海药物研究所
2011-9-26，上海
报告内容
1
临床药代动力学研究方案设计
2
研究内容
3
数理统计和结果分析
相关指导原则
3
相关指导原则（续）
4
第一部分
临床药代动力学研究方案设计
5
试验设计的一般原则
试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、 药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。
24
单次给药双周期交叉试验
生物等效性评价 若受试缓控释制剂与参比缓控释制剂比较，AUC 和Cmax符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著性差 异，则认为两种制剂生物等效 若受试缓控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生 物等效性要求（同普通制剂生物等效性评价），则认 为吸收程度生物等效；若Cmax明显降低，Tmax明显延 长，则表明受试制剂有缓释特征
256 ± 69 5.35 ± 1.04 1903 ± 323 2011 ± 339 5.17 ± 2.78 8.26 ± 0.67
参比制剂
666 ± 149 0.96 ± 0.48 1810 ± 338 1830 ± 343 1.76 ± 0.29 2.74 ± 0.36
18
试验结果
表19* 受试者单次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定 主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果
8
参比药品
必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上 市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的 选择说明理由。
对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的 参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型 时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准 的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参 比药品。
稳态平均血药浓度 Cav = AUCss / 血药浓度的波动度 DF = (Cmax – Cmin)/Cav 100%