胆管癌的分子网络及肿瘤微环境
胆管癌的诊断治疗及预后
胆管癌的诊断治疗及预后概述胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于胆管的上皮细胞，通常由胆管内上皮细胞内的遗传和环境因素的累积引起。
胆管癌被分为三个部位：肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊管癌。
胆管癌的早期症状不明显，常被认为是慢性胆囊炎或肝炎，致使诊断时已达到中晚期。
本文将探讨胆管癌的诊断、治疗和预后。
诊断胆管癌的诊断主要依赖于临床表现、影像学检查和组织学检查。
常见的临床表现包括进行性的黄疸、腹痛、恶心、呕吐、体重减轻等。
影像学检查可以通过超声、CT、MRI等技术来观察肿瘤的位置、大小和周围组织的受累情况。
组织学检查则通过活检或手术切除标本来确定肿瘤的组织学类型和分级。
治疗胆管癌的治疗主要包括手术切除、化疗和放疗。
手术切除是胆管癌治疗的首选方法，但只有早期病例适合进行手术切除。
术前评估包括肝功能、肿瘤的位置和扩散情况等，以确定手术可行性和适宜的手术方法。
化疗和放疗常常与手术联合使用，以减小肿瘤的体积、控制病情和提高手术切除的成功率。
预后胆管癌的预后通常较差，主要由于肿瘤的侵袭性生长和早期诊断困难。
术后的生存率和复发率取决于手术切除的彻底性、肿瘤的病理分期和患者的一般健康状况。
早期诊断、早期手术切除和综合治疗可以显著提高患者的预后。
但对于晚期胆管癌，预后仍然不理想，化疗和放疗可以缓解症状并延长生存时间，但很少能实现根治。
结论胆管癌是一种严重且难以治愈的恶性肿瘤。
早期诊断和综合治疗对于改善患者的预后至关重要。
由于胆管癌的复杂性和罕见性，多学科的合作和个性化的治疗方案是至关重要的。
近年来，随着分子生物学和靶向治疗的进展，对于胆管癌的治疗前景也有所改善。
未来的研究和临床实践将进一步促进对于胆管癌的治疗和预后的理解，为患者提供更好的治疗和护理。
肝癌的病理学特点与分型
肝癌的病理学特点与分型肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其病理学特点和分型对于诊断和治疗具有重要意义。
本文将围绕肝癌的病理学特点和分型展开叙述。
一、肝癌的病理学特点肝癌的病理学特点主要包括以下几个方面：1. 组织学特点：肝癌的组织学类型有多种，包括肝细胞癌、胆管细胞癌、肝内胆管癌等。
其中，肝细胞癌是最常见的一种类型，占肝癌总数的绝大部分。
肝细胞癌主要由恶性肝细胞克隆形成，其细胞形态具有异质性，包括不同大小、形态、染色性质的癌细胞。
2. 组织分级：肝癌的组织分级一般采用Edmondson-Steiner分级法。
该法将肝癌分为四个等级，分别为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级，根据癌细胞的异型性和分化程度进行评估。
分级越高，肿瘤的恶性程度越高。
3. 肿瘤微环境：肝癌的微环境包括肿瘤间质、肿瘤血管和免疫细胞等。
肝癌的间质主要由成纤维细胞、炎性细胞和肿瘤相关细胞组成，其丰富的胶原纤维和细胞外基质有助于肝癌的浸润和转移。
肿瘤血管是肝癌生长和转移的重要通道，其特点是异常增生和异常分布。
免疫细胞在肝癌中起到重要的调控作用，其中包括肿瘤相关巨噬细胞、T细胞、B细胞等。
4. 分子遗传学变异：肝癌的发生与一系列基因调控失衡有关。
肝癌中常见的分子遗传学变异包括肿瘤抑制基因p53的突变、肿瘤增殖相关基因c-Myc的过表达等。
这些变异对肝癌的发生和发展具有重要影响。
二、肝癌的分型根据肝癌的病理学特点和临床表现，可以将肝癌分为多种不同的分型。
下面介绍几种常见的肝癌分型：1. 组织学分型：根据肝癌的组织学类型，可将其分为肝细胞癌、胆管细胞癌、肝内胆管癌等。
这些分型主要根据肿瘤起源的不同进行分类，对肝癌的治疗和预后具有一定的指导意义。
2. 形态学分型：根据肝癌的形态学特点，可将其分为结节型、浸润型和混合型。
结节型肝癌是指肝癌以明显的结节状肿块为主要表现形式，具有较好的预后；浸润型肝癌则以浸润性生长为主，预后较差；混合型肝癌则同时具有结节型和浸润型的特点。
晚期不可切除肝内胆管癌的治疗进展完整版
晚期不可切除肝内胆管癌的治疗进展完整版肝内胆管癌的发病率在全世界范围内呈明显上升趋势[ 1 ]。
肝内胆管癌是一种高度异质性、侵袭性强且预后差的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌[ 2 , 3 ]。
肝内胆管结石、肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等造成胆汁淤积和胆管内皮细胞损伤后引起异常增殖，进而导致肝内胆管癌[ 4 ]。
外科手术切除是肝内胆管癌的重要根治方法，但只有早期诊断的患者有机会接受手术。
肝内胆管癌的临床表现无特异性，只有少数患者在病程早期出现不适、疲劳等症状，使得临床早期诊断困难，多数患者是健康体检或其他疾病检查时偶然发现。
肝内胆管癌早期诊断率不到30%，超70%的肝内胆管癌患者在出现局部晚期症状或肿瘤发生转移时才得以确诊，丧失了手术机会[ 5 ]。
针对肝内多发胆管癌、已经出现淋巴结或腹膜转移等难以进行手术治疗的肝内胆管癌患者，化疗是目前主要的治疗方法。
肝内胆管癌患者化疗多采用吉西他滨联合顺铂的标准方案，但其客观缓解率仅为20%，中位总生存期为6～8个月，5年生存率低于10% [ 6 , 7 , 8 , 9 ]。
因此，临床需要开发更加精准的早期诊断方法和针对晚期肝内胆管癌患者的综合治疗策略。
近年来，国内外学者围绕上述问题展开了各种研究和临床尝试，其中针对肝内胆管癌的靶向和免疫治疗的研究进展迅速。
因此，本文对初诊不可手术切除的肝内胆管癌患者的全身系统治疗进展、临床试验结果进行综述，为临床诊治提供参考。
一、靶向治疗随着越来越多学者认识到基因突变是肿瘤的重要特征，靶向治疗也越来越重要。
靶向治疗作为一种新兴的治疗策略逐渐被重视。
靶向治疗可以筛选出潜在获益的患者，为其提供更有针对性的治疗方案，提高治疗效果。
乳腺癌、肺癌等靶向治疗取得了巨大进展，靶向药物治疗明显改善预后[ 10 , 11 ]。
随着对肝内胆管癌的潜在机制的深入研究以及分子测序技术的快速发展，肝内胆管癌的基因突变位点和潜在的治疗靶点逐渐清晰，使得靶向治疗成为晚期不可手术治疗肝内胆管癌患者有前景的治疗方法。
2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展
2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高，且50%患者在确诊时已为进展期，生存期＜1年，其危害不容忽视。
2023年，我国迎来了首个获批上市的BTe免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同时也开启了科研探索的新格局。
为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向，同时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科研探索提供重要指引。
01、分子特征及发病机制研究进展胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。
高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCAX肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。
40%~50%iCCA和15%~20%PCCA和dCCA 患者携带可靶向治疗的基因突变。
在胆道癌（BTC）患者中，TP53、CDKN2A∕B x KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDHl/2、FGFR2、BRAF x PIK3CA和NTRK突变频率较低＜5%\如前所述,不同亚型的突变谱存在差异。
例如力AP1、CDKN2A、ARDlA、FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CA s HER2、BRAF和EGFR突变更常见于胆囊癌（GBC\此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHeC独有的。
CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。
胆管癌精美图解
胆管癌精美图解胆管恶性肿瘤与胆管癌这两个词一般通用。
原发性胆道肿瘤在美国每年每100,000人口中约有一例。
这些恶性肿瘤的95%以上是肝外胆道系统的胆管癌(上皮腺癌)。
这种癌在男性中稍多于女性(1.3：1.0)，通常殃及五十至七十岁的病人。
图1胆管系统在体内的位置[+]概论胆管癌的临床症状取决于肿瘤的解剖位置。
肝门胆管癌(肿瘤位于左右肝管汇合处)的病人最可能出现黄疸﹐搔痒﹐腹痛﹐发热﹐体重减轻和/或进行性衰弱(图4)。
周围胆管癌(肿瘤起源于肝内小胆管)的病人可能只出现不明显的腹痛﹐不可解释的体重减轻﹐衰弱﹐和日趋严重的疲乏。
黄疸和搔痒可能要到病程的相当晚期﹐有节段性胆管梗阻时才出现。
远端胆管癌(肿瘤涉及肝外胆管)的病人通常早期就有没有腹痛的黄疸和搔痒。
这些病人的体格检查一般可触及扩大的胆囊(Couvoisier症象)。
症状Symptoms图4胆管癌的常见症状胆管癌可能发生于原发性硬化性胆管炎的情况下而难以诊断。
提示潜在癌肿的线索包括难以治愈的狭窄﹐或肝功能生化检查结果的突然恶化解剖Anatomy肝脏起源于腹胃系膜﹐肝脏只有后、上表面处于那个结构的外部。
肝圆韧带和镰状韧带将肝脏与前腹壁相连。
小网膜将它与胃相连﹐冠状和三角韧带将其与膈肌相连。
肝脏的膈肌面光滑无特征﹐它与右肾﹐肾上腺﹐下腔静脉﹐肝十二指肠韧带和胃相接触的脏层面有一系列凹陷(图5)。
http://hopkins-/images/shared/disease/database/shared_13406_liver%20anatomy.swf图5.正常胆道解剖及其周围结构肝脏可以从血供﹐肝细胞﹐Kupffer细胞﹐和胆汁通道的角度被认识。
肝脏从门静脉和肝动脉接受血供﹐前者提供总共1500mL/min中75%的流量。
每支血管的小分支(终末门微静脉和终末肝微动脉)在门管三联体进入每一腺泡(图6)。
汇入的血液然后进入肝血窦﹐在肝板和肝细胞之间交换营养物质。
最新：胆管癌的免疫治疗进展
最新：胆管癌的免疫治疗进展摘要胆管癌是恶性程度高、预后差的实体肿瘤，手术切除仍然是主要治疗手段。
靶向以及免疫治疗是近年来逐渐受到重视的抗肿瘤手段，尤其是免疫治疗。
胆管癌的肿瘤微环境复杂，除了间质和内皮细胞外，还包括大量免疫细胞，天然和适应性免疫系统也发挥作用。
本文总结了胆管癌的免疫相关研究以及最新的免疫治疗临床试验。
胆管癌是一种高度异质性的癌症，起源于胆管上皮细胞。
胆管癌目前是第二种常见的肝胆原发肿瘤，根据其解剖位置，可分为肝内、肝门周围、远端胆管癌。
患者早期通常无症状，且缺乏有效的诊断标志物。
当出现症状时，往往处于疾病进展期。
手术是唯一有可能治愈的手段。
胆管癌的复发风险较高，约60%患者在术后26个月内复发，更为有效的治疗方法还有待进一步研究。
目前免疫治疗已成为许多恶性肿瘤有效的治疗手段，也被用于胆管癌。
许多研究已经对胆管癌的免疫微环境进行了探索，以寻找免疫治疗的靶点。
一些免疫治疗的临床试验，包括过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂等研究结果令人鼓舞。
本文总结了胆管癌的免疫治疗和临床试验相关进展。
一、肿瘤的免疫反应先天性免疫系统对肿瘤进行非特异性防御，影响胆管癌的发展。
先天性免疫系统包括巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞等。
肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)具有强大的抗炎、促瘤作用。
M2巨噬细胞是TAM中的主要亚型，它在胆管癌组织中的数目越多，患者预后越差。
中性粒细胞在胆管癌微环境中的作用尚不清楚。
有研究纳入864例胆管癌患者，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)<3.0的患者中位生存时间显著长于NLR≥3.0的患者(21.6个月比12.0个月)。
关于自然杀伤细胞知之甚少。
2．适应性免疫：适应性免疫系统具有识别和定位新发肿瘤细胞的能力。
适应性免疫系统包括树突状细胞、CD4＋辅助性T淋巴细胞、CD8＋细胞毒性T淋巴细胞、B淋巴细胞。
肿瘤微环境分类
肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)是指肿瘤细胞周围的细胞、基质和分子等组成的复杂环境。
根据肿瘤微环境中的不同组成和功能，可以将其分为以下几类：
1. 肿瘤细胞相关细胞(Tumor-Associated Cells):包括肿瘤细胞本身、肿瘤干细胞、内皮细胞、免疫细胞等。
这些细胞在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用。
2. 免疫细胞(Immune Cells):包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞(DC 细胞)等。
这些免疫细胞在肿瘤微环境中起到抗肿瘤免疫应答的作用。
3. 基质细胞(Stroma Cells):包括成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞等。
这些基质细胞在肿瘤微环境中提供结构支持和营养物质，同时参与调控肿瘤的生长和转移。
4. 分子信号(Molecular Signals):包括生长因子、细胞因子、趋化因子等。
这些分子信号在肿瘤微环境中调控细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等过程。
5. 血管生成(Angiogenesis):指肿瘤微环境中新的血管形成过程。
血管生成对于肿瘤的生长和转移至关重要，因为它提供了肿瘤细胞所需的营养和氧气，并帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
6. 炎症反应(Inflammation):指肿瘤微环境中的炎症反应。
炎症反应可以促进肿瘤的生长和转移，同时也可能对免疫应答产生抑制作用。
了解肿瘤微环境的分类有助于我们更好地理解肿瘤的发生和发展机制，并为肿瘤的治疗提供新的思路和靶点。
肿瘤新十大基本特征分子靶点
肿瘤新十大基本特征分子靶点肿瘤新十大基本特征分子靶点肿瘤是一种严重的疾病，对患者的身体和心理都会造成巨大的影响。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们一直在不断地探索肿瘤的发生机制和治疗方法。
在这个过程中，发现了许多肿瘤的基本特征分子靶点，这些靶点对于肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。
本文将为您介绍肿瘤新十大基本特征分子靶点，希望对您有所启发。
肿瘤新十大基本特征分子靶点：1. PI3K/AKT/mTOR信号通路：这是一个常见的肿瘤发生和发展的信号通路，其在调控细胞凋亡、增殖和生存中起着重要作用。
2. 肿瘤抑制基因：这一类基因通常能够抑制肿瘤的生长和扩散，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
3. 转录因子：转录因子在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于调控基因的表达和细胞功能至关重要。
4. 炎症调控因子：肿瘤常常伴随着炎症的发生，炎症调控因子对于肿瘤的发展起着重要作用。
5. 细胞周期调控：细胞周期调控是肿瘤细胞增殖的重要调节因子，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
6. 紧张氧化应激：紧张氧化应激在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
7. 分化相关因子：分化是肿瘤细胞生长和扩散的重要调节因子，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
8. 表观遗传调控：表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
9. 血管生成因子：肿瘤的生长和扩散需要大量的营养和氧气供应，而血管生成因子则对此起着重要作用。
10. 免疫调控因子：免疫调控在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
这些肿瘤新十大基本特征分子靶点涵盖了肿瘤的发生和发展的多个方面，在科学家们的努力下，对于肿瘤的治疗提供了重要的思路和方法。
希望通过不断地研究和探索，我们能够找到更多的肿瘤治疗靶点，为肿瘤患者带来更多的希望。
总结回顾：本文介绍了肿瘤新十大基本特征分子靶点，从不同的角度全面探讨了肿瘤的发生和发展的重要因素。
胆管癌为什么被称为癌症之王
胆管癌为什么被称为癌症之王胆管癌确实是一类非常复杂的疾病，其实胆管癌属于胆道系统的恶性肿瘤，胆道系统恶性肿瘤就是指发生在整个胆道系统的原发性的肿瘤，其实包括胆囊癌和胆管癌。
胆囊癌是相对独立于胆道系统胆管之外的，胆管癌其实又包括肝内胆管癌，肝外胆管癌，而肝外胆管癌又根据它的位置不同，是根据在跟胆囊汇入胆管的位置的高低，分肝门部胆管癌和远端胆管癌。
为什么要这么分？其实是不同部位的胆管癌，它的临床表现，它的预后以及治疗的一些措施，包括手术的一些方式是不太一样的，所以会把胆管癌分成这几种。
但是这种整体的胆管癌来说，它的预后不是很好的，为什么？第一个就是说胆管癌发病比较隐匿，等我们发现的时候它大部分是中晚期。
第二个胆管癌它的生物学行为不是特别好，它发生了以后很容易出现转移，包括淋巴结的转移，包括沿着胆道，叫沿着胆道的一个纵行的播散。
第三个特点就是胆管癌它对我们传统的化疗、放疗，甚至我们现在一些靶向治疗，免疫治疗，它的有效率并不是很高，也就是说对其他肿瘤都特别有效的一些治疗方式，它的有效率并不高。
那么综合这几点，所以胆管癌一旦发现以后，它治疗效果相对于其他的肿瘤是比较差的，确实称它是“癌中之王”，也需要很多值得医学去继续努力，继续探索的地方。
从目前胆管癌发病来看，它通常是在多大年龄的人群里比较高发？胆管癌的发病率一般发生在中老年人，大概50岁以上，60-70岁是一个比较高发的年龄，对于男性和女性来说，没有太大的一个性别的差异，主要是在中老年。
化疗手段是外力对癌细胞进行的压制手段，但是我们都知道这种手段的副作用之强，在对付坏细胞的时候，好的细胞也被一并对待，结果就是患者出现很强的副作用反应，比如短时间内体重下降、白细胞降低、缺血、无力、没食欲等，这一切的根究在于免疫力的缺失，化疗过程中可以积极配合口服术美激能粉，可以短时间内帮助患者补充所需营养，帮助患者提升血象，升白，改善食欲，提高体重，提高免疫力防御，对抗化疗恶反应表现，可以加入一日三餐饮食服用。
骨膜蛋白在肿瘤微环境中的作用研究进展
生物技术进展 2024 年 第 14 卷 第 2 期 205 ~ 210Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews骨膜蛋白在肿瘤微环境中的作用研究进展布尔兰·叶尔肯别克1 ， 郭文佳1 ， 董晓刚2 *1.新疆医科大学附属肿瘤医院肿瘤防治研究所，乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学附属肿瘤医院肝胆胰外科，乌鲁木齐 830011摘 要：肿瘤微环境对肿瘤的发展起重要作用，而肿瘤微环境中的细胞外基质蛋白在肿瘤细胞增殖、转移、免疫逃逸及对化疗的耐药等生物特性调节中发挥着关键作用。
充分理解肿瘤微环境中各分子相互作用机制并及时给予有效的干预措施，有助于探索新的治疗靶点并抑制肿瘤进展。
近期研究表明，骨膜蛋白（periostin, POSTN ）作为细胞外基质蛋白中的一种重要成分，参与了多种肿瘤的生物学过程，并与肿瘤微环境中多个环节相关。
从肿瘤微环境出发，总结了骨膜蛋白在肿瘤发生发展中的最新研究进展，以探讨骨膜蛋白能否成为潜在的肿瘤治疗靶点。
关键词：骨膜蛋白；肿瘤微环境；生物标志物DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0153中图分类号：Q816， R730.2 文献标志码：AAdvances on the Function of POSTN in Tumor MicroenvironmentBUERLAN Yeerkenbieke 1 ， GUO Wenjia 1 ， DONG Xiaogang 2 *1.Department of Cancer Research Institute ， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830011， China ；2.Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery ， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University ， Urumqi 830011， ChinaAbstract ：Tumor microenvironment has been recognized as an important part of tumor development. Extracellular matrix proteins present in tumor microenvironment play key roles in biological regulation of tumor cells such as unlimited proliferation ， metasta‐sis ， immune escape and drug resistance to chemotherapy. Fully understanding the molecular interaction mechanism in the tumor microenvironment and giving effective intervention measures in time would help to explore new therapeutic targets and inhibit tu‐mor progression. According to recent research ， periostin （POSTN ）， one of extracellular matrix proteins ， interacts with numerous components of the tumor microenvironment and is also involved in the biological processes of many malignancies. In order to de‐termine the possibility of POSTN as a therapeutic target ， this review presented the recent findings about the involvement ofPOSTN in the incidence and development of malignancies from the viewpoint of the tumor microenvironment.Key words ：periostin ； tumor microenvironment ； biomarkers肿瘤微环境（tumor microenvironment ，TME ）主要由多种不同的细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）成分和基质细胞组成，肿瘤细胞可以通过改变肿瘤微环境来完成增殖、侵袭等一系列活动，从而影响宿主的组织及器官。
肿瘤微环境对肿瘤发展的影响
肿瘤微环境对肿瘤发展的影响肿瘤是一种严重危害人体健康的疾病，它会对人体的各个器官和系统造成伤害，甚至危及生命。
在近几十年的科学研究中，人们不断发现肿瘤的多种成因和复杂机制。
其中，肿瘤微环境作为非细胞因素之一，对肿瘤的生长、扩散、转移和抗药性等过程具有很大的影响。
本文介绍了肿瘤微环境的概念和组成，以及它对肿瘤发展的影响。
一、肿瘤微环境概述肿瘤微环境是指包括细胞外基质、血管、免疫细胞、神经元和浸润的其他细胞等在内的一系列非癌细胞成分，以及其所形成的复杂三维结构。
肿瘤微环境中存在着与肿瘤细胞相互作用的多种信号通路，包括化学信号、生物力学信号和细胞信号等。
这些信号通路的变化将导致肿瘤细胞在某些情况下死亡，而在其他情况下则会促进肿瘤细胞的生长、扩散和转移。
肿瘤微环境中的非癌细胞成分是非常复杂的。
其中，细胞外基质是肿瘤微环境的主要组成部分，它由胶原蛋白、弹性纤维、蛋白多糖、降解酶以及其他蛋白质和小分子等成分构成。
此外，肿瘤微环境中还存在着一系列血管组成的新生网络，其中血管壁细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等形成了血管的基本组织结构。
免疫细胞也是肿瘤微环境的重要成分之一，主要包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞等。
神经元和神经胶质细胞因为其对于疼痛、压力、药物反应等因素的作用被认为是肿瘤微环境中的重要组成成分。
二、1、肿瘤微环境对肿瘤细胞生长的影响肿瘤细胞的生长特点是失去对正常组织生长的约束，以无限制的方式不断增殖。
肿瘤微环境对肿瘤细胞生长的影响是非常复杂的。
如上所述，细胞外基质是肿瘤微环境的主要组成部分，肿瘤细胞可以通过对细胞外基质的破坏来获得更多的生长空间。
此外，肿瘤微环境中的血管发育状态对于肿瘤生长也有很大的影响。
肿瘤细胞可以通过释放血管生成素等分子来诱导血管新生。
在此过程中，肿瘤细胞会获得营养物质和氧气等关键成分，从而促进肿瘤的生长。
2、肿瘤微环境对肿瘤转移的影响肿瘤的转移是肿瘤治疗中的关键问题之一，也是致死率较高的原因之一。
胆管癌免疫治疗疗效与预后因素分析的研究进展
综述China &Foreign Medical Treatment 中外医疗胆管癌免疫治疗疗效与预后因素分析的研究进展金佳南1，牟海波21.浙江中医药大学研究生院，浙江杭州 310053；2.树兰杭州医院肿瘤内科，浙江杭州 310053［摘要］ 免疫系统是人体防御的重要组成部分，在肿瘤疾病的发生发展中，肿瘤细胞常通过过度表达免疫检测点等机制实现免疫逃逸。
在亚洲地区，胆道恶性肿瘤是一类发病率与病死率逐年上升的肝胆系统恶性肿瘤。
现已有多项研究证明免疫治疗在晚期胆管癌患者的生存期上表现出显著的临床意义，但在胆管癌免疫治疗预后的分析上，目前临床仍然缺少可靠的生物标志物来预测免疫治疗疗效。
本文主要就近年来免疫相关生物标志物在免疫治疗中的应用和进展进行系统综述。
以期为胆管癌患者个体化治疗、精准治疗作出贡献。
［关键词］ 胆管癌；免疫治疗；免疫预测标志物；疗效预测［中图分类号］ R4 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2023）11(a)-0189-05Progress in the Analysis of Therapeutic Effect and Prognostic Factors of Immunotherapy for CholangiocarcinomaJIN Jianan 1, MOU Haibo 21.Graduate School of Zhejiang Chinese Medicine University, Hangzhou, Zhejiang Province, 310053 China;2.Depart⁃ment of Medical Oncology, Shulan Hangzhou Hospital, Hangzhou, Zhejiang Province, 310053 China[Abstract] The immune system is an important part of human defense. In the occurrence and development of tumor diseases, tumor cells often achieve immune escape through mechanisms such as over-expression of immune detection points. Biliary tract cancer is a malignant tumor of the hepatobiliary system with increasing morbidity and mortality in Asia. A number of studies have shown that immunotherapy has significant clinical significance in the survival of pa⁃tients with advanced cholangiocarcinoma. However, there is still a lack of reliable biomarkers to predict the efficacy ofimmunotherapy in the prognosis of cholangiocarcinoma. This article systematically reviews the application and prog⁃ress of immune-related biomarkers in immunotherapy in recent years. In order to contribute to the individualized treat⁃ment and precision treatment of patients with cholangiocarcinoma.[Key words] Cholangiocarcinoma; Immunotherapy; Immunopredictive markers; Curative effect prediction胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer, BTC ）是一类预后较差的肝胆系统恶性肿瘤，占所有消化系统肿瘤的3%[1]。
胆管癌的分子生物学研究进展
临床液体样本 的获取相对于肿瘤组织标本而言，取材容易且可实现动态监测 ，更有利于临床的实际
应 用 ，故逐 渐 发展 成为 临床 蛋 白组 学 的一个 热点 问题 Ｉ ５ 】 。
收稿 日期 ：２ １－ ６ １ ０ １０ — ５ 作 者简介 ：付鲲 鹏 （ ９ ９ ），男 ，河北保定人 ，主治 医师 。Ｅ ｍ ｉ ｚａ ． ｕ １ ＠１３ｃｍ １７ 一 — ａｌ ｈｏ １ ． ｕ ６ ． ： ｉ ｉ ｏ
胆汁肿瘤标 志物的发展是随着蛋白质组学技术的发展而兴起 的。广义上讲 ，蛋 白质组是指一个细胞
或一个基因组所表达的全部蛋白质 ，它是对应于一个基因组的所有蛋 白质构成的整体 ，而不是局限于一
个 或几 个蛋 白质 。由于 同一 基 因组在 不 同细胞 、不 同组织 中的蛋 白质 表达 情况各 不 相 同 ，即使是 同一 细
一
６ ． ９
４期
医 学 研 究 与 教 育
２ 卷 ８
胆 汁是胆 道肿瘤 生长 的局部 环境 。肿瘤 细胞 在生长 、代 谢过 程 中会 不 断地将 一些肿 瘤相 关蛋 白质脱 落 或分泌 到胆 汁 中。这些脱 落或 分泌 的蛋 白质 多 已完成 细胞 内组 装 、酶解 、剪切 等 翻译后 的修饰 过程 ，
胞 ，在 不 同 的发 育 阶段 、不 同的生理 条 件 甚至 不 同的环境 影 响 下 ，其蛋 白质 的存在 状 态也 不尽 相 同ｌ ４ 】 。
因而运用 比较 蛋 白组 学 的分析 方法 ， 比较 肿瘤 组织 与 其起 源 的正 常组织 或肿 瘤发 展 不 同阶段组 织 中蛋 白 质在 表达 数量 、表 达水 平 和修 饰状 态 上 的差 异 ，可发 现与 癌变 相关 的特 异 蛋 白质 ，这些肿 瘤相 关 的特异 蛋 白质不 仅可 为研究 肿 瘤发 病机 制 提供 线索 ，而且 可做 为肿 瘤诊 断 和治疗管癌 ； 断 ；蛋 白质组学 诊
胆管癌定义、病因、分类、分期
胆管癌定义、病因、分类、分期胆管癌定义胆管癌，又称胆管细胞癌，是一种恶性肿瘤，起源于胆管内上皮组织的癌症。
胆管是将肝脏产生的胆汁输送至小肠的通道，胆管癌主要发生在胆管的任何部位，包括肝内和肝外的胆管。
胆管癌病因胆管癌的病因尚不完全清楚，但一些风险因素与其发生相关。
以下是一些已知的胆管癌的病因：1.胆固醇结石：长期存在于胆管中的胆固醇结石可能会导致炎症反应，并最终增加胆管癌的风险。
2.寄生虫感染：寄生虫感染，特别是华支睾吸虫感染，与胆管癌的发生有关。
寄生虫感染可以导致慢性炎症和溃疡形成，最终导致癌变。
3.慢性胆道炎症：长期存在胆管内的炎症可能会损害上皮组织，增加胆管癌的发生风险。
4.胆管结构异常：一些先天性胆管结构异常，如胆管异常发育或胆道囊肿，可能增加了胆管癌的风险。
胆管癌分类根据胆管癌的细胞类型和位置，胆管癌可以分为不同的类型。
以下是常见的胆管癌分类：1.细胞类型分类：–腺癌：腺癌是最常见的胆管癌类型，其细胞主要来源于胆管上皮组织。
–鳞癌：鳞癌是一种比较少见的胆管癌类型，其细胞表现为鳞状上皮细胞。
–转移性癌：转移性胆管癌是指原发癌症位于其他部位，如胃、肠、乳腺等的癌细胞在胆管内形成的转移灶。
2.位置分类：–肝内胆管癌：发生在肝脏内的胆管的癌症。
–肝外胆管癌：发生在肝脏外的胆管，如胆囊和肠道相邻的胆管。
胆管癌分期胆管癌的分期有助于确定癌症的严重程度和治疗方案。
目前，国际上使用的分期系统是根据美国癌症协会（AJCC）的TNM分期系统。
TNM分期系统考虑了胆管癌的肿瘤大小（T）、淋巴结受累状况（N）和远处转移（M）情况。
以下是TNM分期系统的具体分类：•T分期：–T1：肿瘤仅限于胆管内部。
–T2：肿瘤扩展至肌层。
–T3：肿瘤侵犯胆管和（或）肝脏。
–T4：肿瘤扩展至周围组织或器官。
•N分期：–N0：没有淋巴结转移。
–N1：有淋巴结转移。
•M分期：–M0：无远处转移。
–M1：有远处转移。
根据不同的T、N和M分期，综合评估后可以确定胆管癌的最终分期。
《肿瘤外科学年鉴：_肝外胆管癌和胆囊癌临床诊疗指南》推荐意见
·指南与规范·DOI：10.12449/JCH240407《肿瘤外科学年鉴：肝外胆管癌和胆囊癌临床诊疗指南》推荐意见郭伟1，李鑫1，王明达2，杨田21 河南大学第一附属医院普通外科，河南开封 4750012 海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）肝脏外科，上海 200438通信作者：杨田，************************（ORCID：0000-0003-1544-0976）摘要：胆道恶性肿瘤是一类发病率低但侵袭性强的消化道肿瘤，主要包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，常常伴随着局部进展或远处转移等特征。
对于局部可切除的患者而言，手术往往是首选的治疗方法。
然而，即便患者接受根治性手术其术后复发风险依然很高。
因此，对于胆道恶性肿瘤患者而言，通常需要采取多种治疗模式，包括手术切除、全身治疗（如靶向治疗、化学治疗、免疫治疗）以及/或局部治疗的综合方案。
随着胆道恶性肿瘤领域的逐渐发展，对于外科肿瘤学家而言，了解并掌握最新的外科诊疗策略以及最佳患者的选择和管理体系至关重要。
鉴于治疗的复杂性和诊疗技术不断发展的特点，美国肿瘤外科学权威期刊《肿瘤外科学年鉴》于近期发表了关于肝胆肿瘤的实践诊疗指南，主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，旨在为肝胆肿瘤患者的临床管理和决策制定提供更多基于循证医学的证据。
限于篇幅和不同侧重点，本文着重介绍该指南中关于肝外胆管癌和胆囊癌的评估要点和临床治疗的相关建议，以供临床参考。
关键词：胆管上皮癌；胆囊肿瘤；诊断；外科手术；围手术期基金项目：国家自然科学基金项目（81972726）；上海市自然科学基金项目（22ZR1477900）；河南省医学科技攻关计划项目（LHGJ20190512）Recommendations from Annals of Surgical Oncology：Clinical guidelines for extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder carcinomaGUO Wei1，LI Xin1，WANG Mingda2，YANG Tian2.（1. Department of General Surgery，The First Affiliated Hospital of Henan University， Kaifeng，Henan 475001， China； 2. Department of Hepatic Surgery， Third Affiliated Hospital of Naval Medical University （Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital of Shanghai）， Shanghai 200438， China）Corresponding author： YANG Tian，************************（ORCID： 0000-0003-1544-0976）Abstract：Biliary tract carcinoma （BTC） is a type of gastrointestinal tumor with a low incidence rate and a strong invasive ability，mainly including intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC），extrahepatic cholangiocarcinoma （ECC），and gallbladder carcinoma （GC）， often accompanied by local progression or distant metastasis. Surgery is often the preferred treatment method for patients with local resectable tumor；however，there is still a high risk of recurrence after radical surgery. Therefore，multiple treatment modalities are often required for BTC patients，including surgical resection，systemic treatment （such as targeted therapy，chemotherapy， and immunotherapy）， and/or a combination of local treatment methods. With the development of the field of BTC，it is critical for surgical oncologists to understand and master the latest surgical strategies and the best patient selection and management systems. In view of the complexity of treatment and the continuous development of diagnosis and treatment techniques，Annals of Surgical Oncology， an authoritative American journal of cancer surgery， recently published the practical diagnosis and treatment guidelines for hepatobiliary tumors， including hepatocellular carcinoma （HCC）， ICC， ECC， and GC， aiming to provide more evidence-based evidence for the clinical management and decision-making of patients with hepatobiliary tumors. Due to the limitations of length and different emphases，this article mainly introduces the recommendations for the evaluation points and clinical treatment of ECC and GC in the guidelines， so as to provide a reference for clinical practice.Key words：Cholangiocarcinoma； Gallbladder Neoplasms； Diagnosis； Surgical Procedures， Operative； Perioperative Period Research funding：National Natural Science Foundation of China （81972726）； Natural Science Foundation of Shanghai （22ZR1477900）；Henan Provincial Medical Science and Technology Research Project （LHGJ20190512）胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）是一种起源于胆道的高度侵袭性的恶性肿瘤。
胆管癌相关分子及其标记物研究进展精品PPT课件
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❖C－myc 癌基因编码的产物为 P62核内蛋 白， 可导致细胞无限分裂， 使细胞向恶性 转化。在胆管癌组织中 P62 的阳性表达率 较高。C－myc 的表达与胆管癌细胞分化 程度、 组织学分级和有无肿瘤转移等生物 学特性相关。
胆管癌相关分子及其标记物
肿瘤科 黄晓燕
Contents
1
胆管细胞癌
2
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胆管的解剖
胆管癌的分类
肝门部胆管癌(上段胆管癌)：又称Klatskin瘤， 自左右肝管至胆囊管开口处，占50-75％
❖其他：结、直肠切除术后，慢性伤寒( typhoid)带 菌者，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)
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扩散方式
❖局部浸润：
围管浸润
淋巴转移： 肝可向经组达上肝织5浸十c，润二m 特肝指别门肠是部韧肝带LN门L并N部进、胆入肝管肝总癌内动，，脉深向旁度下LN 腹腔种植：曾门转有静移肝脉至门紧腹部靠腔胆于动管胆脉癌管旁种后L植N方，于，进卵并一巢被步的肝转报十移道二至，
亦指腹称肠主为韧动k带脉ruk、旁enGLbNlius；rsgo转瘤n移鞘至包胰裹前，、最胰易头受后侵 LN进而侵及胰头
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胆管癌的临床表现
❖胆管癌的典型症状
1.黄疸
进行性、无痛性黄疸是胆管癌最重要、最突 出的症状，常伴有全身搔痒、小便颜色加深， 严重时出现白陶土样便，50%患者出现皮肤 瘙痒和体重减轻。
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胆管癌的分子网络及肿瘤微环境摘要】胆管癌(CCA)的临床复杂性,解剖分子多样性和异质性是评估靶向治疗的一个重大的挑战，肿瘤细胞增殖的分子和细胞机制多样性仍是临床关注的关键问题。
此外，由于CCA 经常发生在炎症环境中(肝硬化和胆管炎)，其细胞机制或肿瘤微环境可能促进恶性肿瘤发生进展，从而导致其异质性。
本文旨在强调肿瘤干细胞和外周肿瘤微环境间的动态关系，这可能为CCA 的多靶向治疗提供更多新选择。
【关键词】胆管癌；癌症干细胞；肿瘤微环境。
【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11-0569-02胆管癌(CCA)是一种具有高度恶性和异构性胆管上皮细胞腺癌。
CCA 发生在胆管上皮，常并发肝细胞癌(HCC)。
在过去的二十年里,CCA 的发病率和死亡率在全球快速增长，约占原发性肝癌的10%，其中70%的患者处于进展期和发生转移，无法手术切除肿瘤，这些患者的5 年生存率为0% - 10%。
CCA 可能有多个细胞起源,这些导致了肿瘤的异质性和复杂性。
独立的起源、肝细胞谱系,包括双电位的HPC,非肿瘤细胞的分化,甚至成人肝细胞自发恶性转化都可能导致CCA。
然而,随着越来越多的分子研究发表,许多新的有前景的治疗将传统的临床管理变得更加复杂,强调需要更多个性化的方法。
这些途径可能涉及针对微环境，如肿瘤基质间,包括抑制CAFs,MFs, and TAMs 信号以及针对CSC-niche。
为了开发CCA 新的治疗靶点，阐明肿瘤干细胞样特性的病理和临床特点至关重要。
尽管CCA分子和表型异形性，本文旨在强调促进和维持CCA 干细胞样的信号通路及微环境。
1.Notch 通路经典Notch 信号通路是一个高度保守的通路，调控着细胞的分化、增殖和凋亡及干细胞(包括肝前体细胞)和异形胆管细胞[ ]。
在哺乳动物中，Notch受体(Notch1 - 4)由5 个配体激活(JAG1、JAG2、DLL1,3,4),负责转换下游目的基因,如Hes1 和Hey1。
Notch 受体1，3的表达与CCA 进展和存活率密切相关，而Notch 受体1，4 在肝细胞癌HCC 中的过表达可能起到致瘤作用。
因为Notch 信号可以导致CCA 或肝细胞癌，Villanueva 等发现下调Notch 通路HPCs 能够依据不同的微环境分别分化成肝细胞或胆管细胞。
Zender 等研究表明小鼠肝脏内的Notch胞内结构域（NICD)过表达可导致肝内胆管癌(ICCA)的发生和发展[1]。
2.Wnt /β-catenin 信号通路Wnt /β-catenin 通路在胚胎发生中起着至关重要的作用，它的激活是维持细胞新陈代谢的必要条件。
Wnt 的卷曲受体配体结合,促进β-catenin 易位,TCF / LEF1 同时激活和感应等肝癌关键基因，如c-Myc, cyclin D1, Survivin.。
值得注意的是,58%的CCA 表达β-catenin，其中有8%β-catenin 发生突变,这可能促进了HPC 分化，也被认为是CCA 进展的决定因素。
此外,Wnt 表达可以被常用的原始标记刺激，,如CD133 和EpCAM[2]。
3.Hedgehog 信号通路Hedgehog(Hh)信号通路与胚胎发育，细胞分化和干细胞生物学相关的通路。
激活Hh 通路不仅可以导致肝细胞癌，还促进CCA 增殖和生存。
事实上,60%的肝癌有SHH 的过表达，是肝脏Hh 通路的主要配体。
重要的是,在干细胞多样性环境中，Hh 可以促进HPC 扩散。
此外,SHH 可以调节PDGF-BB 和JAG-1[3]。
在胆管结扎模型,谢等证明受损Hh 信号，抑制Notch 通路,Hh 和Notch合作可以调控成人肝脏细胞修复[4]。
4.Hippo 信号通路Hippo 通路是高度保守的级联反应通路，参与了胚胎发育和肿瘤生成的多个事件，还有证据表明在调控干细胞中起重要作用，如HPC[ ]。
最近Lu 等发现受Hippo 通路减少的影响，在肝细胞中差异调控转录主要参与细胞运动和免疫反应。
这一发现与炎症或椭圆形细胞反应是一致的,均发生在肝损伤，肝细胞增殖减弱的情况下[5]。
此外,李等研究表明,在肝脏中未成熟的前体细胞数量显著增多，从WW45 Liv-cKO 老鼠获得的肝脏明显大于对照组。
事实上,WW45Liv-cKO 老鼠的肝肿瘤/CHC 大量存在于变形的卵圆细胞中。
同时，Kim 等提供的临床和病理证据表明YAP1(Yes-associated protein1,Hippo 主要效应器)常在具有干细胞相关标记的HCC 和CHC 混合肿瘤类型中表达，如EpCAM 和K19[6]。
5.PI3K / PTEN /AKT 信号网络AKT 可以激活下游的酪氨酸激酶受体,PTEN 基因是肿瘤抑制基因，可以拮抗 PI3K 活动。
PTEN 缺失导致CD133 +细胞增殖，使用AKT 抑制剂可以提高放疗,化疗的疗效[7]。
Fan 等研究表明,共同激活AKT 和 N-Ras 致癌基因可以导致CHC-like 肝脏肿瘤[8]。
可以推测这恶性转变可能是HPCs 扩张的结果，甚至通过肝细胞恶性转化为类前体细胞。
因此,PI3K/AKT/PTEN 网络为CCA 的治疗靶点带来新的希望，目前一些相关临床试验正在进行中[9]。
6.TGF-β/IL-6 和 JAK/STAT 信号通路转化生长因子-β(TGF-β)途径在细胞自我更新和维持干细胞未分化状态中中扮演着重要角色。
中断TGF-β通路会影响干细胞分化,引起HPCs 增殖减慢，从而,导致CCA 发生发展。
在肿瘤早期，TGF-β是一个肿瘤抑制基因,而在后期它可以促进肿瘤生长、转移和上皮-间质细胞转化(EMT)。
在重组过程中,EMT 可能在维持干细胞特性起重要作用。
因此,在HPCs 抑制TGF-β/IL-6 途径可能是临床治疗CCA 的新靶点。
Isomoto 等先前证明在CCA 中IL-6 介导STAT3 信号通路，IL-6 和gp130 受体结合后激活并磷酸化JAK /STAT 通路。
STAT3 诱导目标基因的转录是细胞生长、分化和增殖的必要条件。
此外,Zheng 等发现Gankyrin 是CCA 肿瘤生长和转移重要因素[10]，这是通过激活的IL- 6 / STAT3 信号轴完成的。
7.RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路RAS/RAF/MEK/ERK 级联是一个高度保守的信号转导轴，从而激活不同数目的通路会导致不同的生理后果，包括HPCs 增殖。
Andersen 等的全球基因突变分析指出KRAS 基因突变的患者预后不好，是通过下调抑癌基因作用，同时拥有大量的CCA 干细胞特性的细胞。
因此,针对RAS/RAF/MAPK 级联使用MEK1/2 抑制剂，如司美替尼,最初用于治疗转移性胆道肿瘤，这可能是iCCA 治疗中更有吸引力的选择。
重要的是，30%的原发性硬化性胆管炎(PSC)患者的胆汁中有KRAS 突变，这表明它可能是一个潜在因素导致胆管细胞的恶性转变[11]。
8.胆道肿瘤微环境肿瘤微环境(TME)是种支持侵袭性肿瘤生长的动态的积极相关因素，它巩固了肿瘤的异质性,因此有助于肿瘤进展,入侵和耐药性。
所有CCA 亚型都与肿瘤相关基质细胞的快速增殖有关，它影响着癌症的促纤维增生性性质。
肿瘤相关成纤维细胞(CAF)在CCA 侵袭性和促纤维增生性反应中扮演重要角色。
最近研究表明CCA 手术切除分离后基质组织染色波形蛋白/α-SMA 阳性和/CK19 CK7 呈阴性[12]。
CCA 手术标本的肝内胆管上皮和间质细胞的原代培养技术正在发展中，这可能是未来研究CCA 肿瘤上皮/基质细胞相互作用的强大的工具。
肿瘤扩散需要紧紧黏附上皮细胞转化成更具能动性的表型，表达间质细胞特性。
在这个过程中，刺激典型的间充质细胞程序,包括激活特定的分子如S100A4,是S100 小钙结合蛋白家族的一个成员。
EMT 期间，间充质细胞,巨噬细胞以及上皮细胞通常有S100A4表达。
最近,Fabris 等发现手术切除后核S100A4 可能作为部分CCA患者预后指标[13]。
核表达S100A4 促进CCA 细胞的侵袭性和远处转移，揭示了S100A4 是一个潜在的治疗靶点。
由于肌成纤维细胞（MFs）和肿瘤上皮细胞的交叉分化可以促进肿瘤细胞生长，甚至与CCA 的生存率相关，近年来CAFs 与MFs 之间得到了越来越多的关注。
MF-to-CCA 转化中涉及几个信号通路,比如PLK，PDGF，Hh，Notch。
特别是,Cadamuro 等人表示,CCA 细胞会通过分泌PDGF-D，Rho GTPase 和活化JNK 生成CAFs，尤其分泌PDGFRB 刺激成纤维细胞迁移[14]。
最近,PLK2 被确认在TRAIL 诱导细胞死亡过程中连接PLK2 和HH 通路起关键作用,通过Hh 调控PLK2 表达。
除了参与的几个信号通路作为潜在治疗靶点，在肿瘤进展过程中影响CAFs,同时CAFs 作为靶点也受到一直高度重视。
事实上,免疫细胞可以直接消除肿瘤细胞或参与抗肿瘤免疫反应诱导作用。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）根据明显的表型极化分为M1,M2。
M1 极化的巨噬细胞体现明显的高水平的促炎性细胞因子（IL-1、 TNF-α、白细胞介素-6 和白细胞介素-23），高产的活性氮(NO-)和氧(ROS)中间体,有助于抗肿瘤免疫力。
另一方面M2巨噬细胞为组织重构、免疫耐受的主要参与者，同时可能参与肿瘤进展。
尽管许多研究表明TAM 影响肿瘤的发展和预后，但TAM 在人类CCA 的意义尚不清楚。
然而,Hasita 等人最近指出CD68 + /CD163 +巨噬细胞比例和调节性T 细胞(Tregs)在iCCA 中的关联。
研究表明CD163 + M2 巨噬细胞的数量与血管和肿瘤浸润T 细胞紧密相关，远比CD68 +巨噬细胞更加密切。
引人注目的是，CD163 + 巨噬细胞水平升高的患者相比CD68 +升高的患者有更短的无病生存率[15]。
Ohira 等人发现,分别向3 个不同的iCCA 细胞株肿瘤细胞培养液中加入巨噬细胞可导致CD163 + 巨噬细胞以及 STAT3 表达和活化显著上调[16]。
来自 HuCCT 1 细胞的上清液可强烈诱导 STAT3活化和巨噬细胞极化，转化为 M2 型细胞因子表达上调的M2 巨噬细胞，如白细胞介素-10，VEGF A、 TGF-β 和基质金属蛋白酶-2。
这些结果表明在iCCA 利用STAT3 信号通路影响血管生成和免疫抑制，导致部分巨噬细胞分化为M2 表型。
此外，该研究还指出，体内TAM 分泌的TNF-α可以作用于iCCA 细胞增加CXCR4 的表达，进而增加迁移和入侵潜力。