糖皮质激素治疗肾脏病

1943 年 ， 美 国 生 化 学 家 李 卓 皓 和 美 国 实 验 生 物 学 家 H．M．埃文斯合作，提取出纯促肾上腺皮质激素 （ACTH）。
1944年，肯德尔(E·C·Kendall)等人发现肾上腺皮质激素 (可的松类)的结构和生理作用。
1949年，亨奇(P·H·Hench)发现可的松治疗风湿性关节炎 的奇妙效果。 该药的抗炎作用的发现改变了整个医学治疗 的面貌，标志着一个新的药物治疗时代的开始。（每公斤药
kB,AP-1 ➢ 转录后水平调控
➢ 剂量依赖，低剂量有效 ➢ 起效慢，数小时－数天
非基因调控途径
➢ 非受体依赖，大剂量起效（>200mg强的松）， Ca++、Na-H、eNOS等
➢ 起效快，数秒至数分钟 ➢ 冲击治疗的可能机制
非经典途径 受体依赖途径
其它： 低亲和膜受体 受体功能不全和 功能低下
物达20万美元，仍无法满足临床治疗的需要。）
1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰 他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡
糖皮质激素的问世－
一个新的治疗时代的开始
1950 诺 贝 尔 生 理 / 医 学 奖 ， 颁发给三位医学科学家， 以表彰他们發現腎上腺 皮質激素的結構和生物 作用方面的巨大贡 献：
肾小球肾炎或肾病 (GN，原发性，继发性): 急性(AGN)；急进性；(RPGN) 慢性(CGN)
间质性肾炎 (IN，原发性，继发性)： 急性(AIN)，慢性(CIN)
急进性(RPIN)?
血管炎：(原发性，继发性) MA, WG 等
原发性
继发性
微 小 病 变 型 肾 病
(MCD)
狼疮性肾炎(LN)
(Cushing Syndrome)
1935年，瑞士化学家鲁齐卡(Ruzicka)用胆固醇合成第一个 甾体激素睾酮; 普强公司（辉瑞）推出第一个商品化肾上腺 皮质提取物. 发现可的松可 缓解Addison’s Disease。
1939年，美国化学家马克尔从植物洋菝葵中提取出皂苷元， 并用简单工艺将皂苷元转化为孕酮，再用简单工艺将其转 化为睾酮和雌酮。可的松从肾上腺皮质提取出来。
局 灶 节 段 性 硬 化 系统性血管炎(SV)
(FSGS)
如 MPA，WG
膜性肾病(MN)
新月体肾炎(CN)
膜增殖性肾炎(MPGN) 其 它 ： SS ， HSP ，
新月体肾炎(CN)
RA
部分系膜增殖性肾炎
q 经典途径（基 因调控途径）
q 非基因水平调 控途径
经典途径 （基因调控途径）
➢ 直接转录调控－GRE ➢ 间接转录调控－NF-
GC ➢ 正负反馈
➢ 长短负反馈 ➢ 参与免疫反应、 内分泌－免疫网络
24小时的生理分泌节律,早8点最高,午夜12点最低 特殊的生物学活性作用 特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官.
(通过与白蛋白、转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在)
糖Baidu Nhomakorabea质激素作用
糖皮质激素的生理作用
代谢方面：糖皮质激素的功能是保持经常有足够数 量的葡萄糖存在以维持脑的活动。
• 环氧酶－2 (COX-2)
• 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1
• 脂皮素 -1 • -受体 • 内核酶 • 中性肽链内切酶
热休克蛋白90
核膜
nGRE
X
+GRE
激素反应靶基因
mRNA
GRE 糖皮质激素 反应分子
Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.
1、cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复 合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白就可能包括了 丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些 激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1， 改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸
糖皮质激素作用机制
Ø胞浆中的激素受体（cGR）介导
1 、GC-GR复合物调节基因转录——经典途径 2、1 GC-GR复合物介导的非基因作用
Ø细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 Ø大剂量糖皮质激素和低亲和力受体
糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制－经典途径
GCS 皮质激素受体
• 细胞因子
• 诱导型一氧化氮 合成酶
1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松
1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙
1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化－ 少根霉菌－在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方 面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种 甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球
甾体产量达1500吨）。
以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别＆不同剂 型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药 等，均得益于甾体激素合成的研究。
奥地利科学家威兹曼(F·Witzmann)说: 过去50年对甾体的研
下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA）
CRH
ACTH
HPA轴的特点：
➢ 节律性分泌
• 肾上腺皮质功能减退－激素缺乏的替代治疗 • 抗炎 • 免疫抑制 • 激素分泌过多
肾上腺皮质功能减退 自身免疫性疾病 器官移植 变态反应性疾病（哮喘）和 COPD 急性脊髓神经损伤 心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 感染性疾病（感染中毒、TB胸膜炎） 休克 肿瘤 其它
糖皮质激素治疗肾脏病
肾上腺皮质类固醇激素的分类
肾上腺皮质激素
盐皮质激素
醛固酮
(球状带)
糖皮质激素
皮质醇 可的松 氢化可的松
(束状带)
氮皮质激素
雄激素 雌激素
(网状带)
糖皮质激素－免疫抑制剂的历史
1885年，Addison的研究解释了肾上腺的重要性
1932年，Cushing确定以肾上腺功能亢进为特征的一种疾病
肯達爾 Edward Calvin Kendall (1886—1972)
美國羅切斯特梅 歐 診 所 （ Mayo
糖皮质激素的问世－
一个新的治疗时代的开始
1950 年 诺 贝 尔 生 理/医学奖获奖者:
Edward C. Kendall；
50年代早期，糖皮质激素对哮喘和皮肤病的效果得到肯定。
糖代谢: 升高血糖 蛋白代谢: 负氮平衡 脂肪代谢: 脂肪重新分布 水,电解质代谢: 储Na排Ca
其他方面： 对血细胞的影响, 对循环系统的影响, 在应激反应中的作用
糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量 不同而异
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影 响物质代谢过程
超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、 免疫抑制等药理作用