神经毒理学综述
生物毒理学研究的最新进展
生物毒理学研究的最新进展近年来，随着科技的不断发展和人们对生物毒理学的不断研究，生物毒理学的研究领域正在不断扩大，其研究内容也更加深入细致。
生物毒理学是指研究有毒化学物质及其代谢产物对生物体产生的不良影响的科学领域。
其所研究的物质涉及的范围广泛，包括了各种化学物质、污染物、药物等。
现在，让我们来看看生物毒理学研究的最新进展。
一、神经毒理学的新进展神经毒理学是研究有毒性物质对神经系统的影响、代谢和致毒机制的学科。
目前，研究者们已经发现了许多与神经系统相关的有害物质及其代谢产物，例如铅、汞、镉等。
神经毒理学的最新研究成果包括了：发现了一种新的神经毒素——脱髓鞘症毒素，该毒素能够导致严重的神经退行性疾病；发现了通过激活“神经元自溶性蛋白激酶”（RIPK1）来治疗神经系统疾病的新方法。
二、毒物代谢学的新进展毒物代谢学的主要研究对象是人体内代谢毒物的机制、影响因素、代谢路径及其产物。
随着生物毒理学研究的不断深入，毒物代谢学的研究手段也在不断更新。
近年来，毒物代谢学的最新研究成果有：发现了多种新型毒物代谢酶，这些酶对大约一半的药物和污染物的代谢和解毒至关重要。
此外，还发现了新的生物材料用于检测毒物在体内的代谢情况。
三、遗传毒理学的新进展遗传毒理学是研究化学物质和物理因素引起的遗传损伤、遗传突变和染色体畸变的科学。
在生物毒理学领域中，遗传毒理学是一个非常重要的研究领域。
最新的遗传毒理学研究成果包括了：发现了一种新的DNA损伤反应机制——“单端点切割”（SSB）；发现了一种新型的基因编辑技术——“CRISPR-Cas9”，该技术促进了基因修饰的研究和应用。
四、环境毒理学的新进展环境毒理学是研究毒化化学物质对生态系统和生物体的影响、转化和致毒机理的学科。
随着全球环境污染的不断加剧，环境毒理学的研究也越来越重要。
目前，有关环境毒理学的最新研究成果有：环境污染物对人体健康的影响是多方面的，包括食物、空气、水等多个方面。
《神经毒理学方法》课件
目录
神经毒理学概述神经毒理学研究方法神经毒理学实验设计神经毒理学研究的应用神经毒理学研究面临的挑战与展望
01
CHAPTER
神经系统的影响，有助于预防和治疗神经系统疾病。
保障人类健康
研究有毒物质对野生动物神经系统的影响，有助于保护生态平衡和生物多样性。
研究职业暴露于有害物质对神经系统的影响，如工业生产中的化学物质、重金属和辐射等。
总结词
许多职业暴露于有害物质，如化工原料、油漆涂料、重金属和辐射等，都可能对神经系统产生毒性作用。这些有害物质可能引起神经元的损伤、神经递质的失衡和炎症反应等问题，导致职业性神经疾病的发生。因此，对于职业暴露于有害物质的人员，需要采取有效的防护措施，以减少对神经系统的损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进行处理和分析，评估受试物质对神经系统的影响。
04
CHAPTER
神经毒理学研究的应用
总结词
研究药物对神经系统的作用，包括药物的疗效、副作用以及药物依赖性的形成。
详细描述
药物对神经系统的作用是复杂的，不同的药物对神经系统的作用机制和效果也不同。一些药物如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂等，可能会影响神经递质的平衡，导致一系列的神经系统症状，如焦虑、抑郁、失眠和运动障碍等。此外，长期使用某些药物还可能引起药物依赖性，对神经系统造成长期的损害。
VS
利用抗体标记特定的神经元或蛋白质，通过显微镜观察其在组织中的分布和表达情况。
免疫印迹技术
利用抗体检测蛋白质的表达和修饰情况，了解神经毒物对蛋白质的调控作用。
免疫组织化学技术
通过观察动物行为的变化，评估神经毒物对神经系统功能的影响，包括学习、记忆、运动和感觉等方面的测试。
神经毒理学
神经毒性及神经毒理学
神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结
构损伤的能力
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主
要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或 器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制
铅 饮酒
甲基汞汞 海洛因
神经毒物可泛指引起机体神经系统功能或结构损 伤的外源性的物理、化学或生物因素。 外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经 系统的主要因素，污染环境后会持续存在于我们 的生产和生活环境中
Ca2+通道 Ca2+通道在神经和肌肉活动中（包括神经递质和激素释放、 动作电位的生成和兴奋性收缩偶联等）发挥着重要作用， 因此是许多治疗药物、神经毒素和神经毒物的潜在作用靶 部位。传统上将电压依赖性Ca2+通道分为四型，即T-型、 L-型、N-型和P-型 杀虫剂胺菊酯——阻断成神经细胞瘤细胞和窦房结细胞的 T-型Ca2+通道。 辛醇——选择性阻断下橄榄体神经元T-型Ca2+通道，在 成神经细胞瘤细胞中阻断T-型和L-型Ca2+通道。 铅——是一种较强的N-型Ca2+通道非选择性阻断物。
受体可被看作是能与毒物发生高亲和性反应并产生 特殊效应的大分子。 1. 毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用。 2. 毒物分子可能结合于受体，但并不引起激活效应， 而是阻断内源性配基的作用（即拮抗作用） 3. 毒物可能对受体产生变构效应。如有些毒物不是 结合于内源性配基的同一位点，而是结合于生物大 分子的相邻部位，这种作用可引起构象变化而影响 受体与神经递质的结合。 由谷氨酸传递的神经毒性被称为兴奋毒性 （excitoxicity）。
按理化性质、用途 1. 金属类 2. 溶剂类 3. 气体类 4. 农药类 5. 药物 6. 天然毒素
神经和神经行为毒理学
研究方法：
动物试验：主要检测学习记忆 操作条件反射 空间辨别试验：迷宫、避暗、跳台试
验试验等 活动度测定：开阔场地等
第十一页，共13页
start
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end
人的观察：
心理功能测试量表，包括学习、记忆、思维、智 力、注意力等。常用的是NCTB（ Neurobehavioral core test battery），在1983年 由WHO提出。
结果评价：指标多、变量多、混杂因素多、应选用适 当的数学模型。
第十三页，共13页
营养等作用。
第三页，共13页
神经系统的保护机制：
1.有坚固的颅骨以及坚韧的脑脊膜 脑脊膜：硬膜、蛛网膜和软膜组成
2.血脑屏障
血脑屏障由脑毛细血管内皮细胞通过紧密连 接封闭形成的，内皮外有基膜、周细胞及星形胶 质细胞突起的脚板围绕而形成。血脑屏障有许多 不同类型的转运器，可以识别、转运特定的分子 。
第四页，共13页
4.微管相关的神经微管
秋水仙素
第五页，共13页
迟发性神经毒性（delayed toxicity）:
在中毒症状发生后8～14天，再出现的较持久的神经
中毒症状，主要表现为迟缓性麻痹或轻瘫，而后出现脊髓 损伤体征，如共济失调或强直。 多见于有机磷农药中毒。
神经和神经行为毒理学
第一页，共13页
一. 对神经系统的简单回顾
二.神经毒性的损伤类型及机理 三.迟发性神经毒性
四. 神经毒性的研究方法 五. 神经行为毒理学及研究方法
第二页，共13页
神经系统的细胞组成及功能：
神经细胞（神经元）：具有接受刺激和迅速传导 神经冲动的能力。
神经胶质细胞：对神经元起支持、保护、分隔、
神经毒理
• 1、结构性损害：
• 1）缺氧性损害 • 单纯性大脑缺氧:高浓度的二氧化碳、氮气、
甲烷等
• 细胞毒性缺氧：供氧和供血充足但细胞能 量代谢过程被阻断如：氰化物、二硝基苯 酚
• 缺血性缺氧：由于供血不足导致缺氧 • 心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭
• 星形胶质细胞直接引起中枢神经系统损伤 • 星形胶质细胞肿胀引起递质释放 • 星形胶质细胞在许多退行性神经疾病发生
中发挥作用
• 亨廷顿舞蹈病 • 星形胶质细胞参与中枢神经系统免疫反应
五、细胞骨架与神经毒性
• 作用 • 维持细胞形态，保持细胞内部的有序性，
参与细胞分裂、分化，物质能量转换、信 息传递、细胞分裂、分化等密切相关 • 主要有：中间丝、微管、微丝 • 毒性物质： • 细胞骨架 长春新碱，秋水仙碱 • 神经丝 正己烷 二硫化碳、丙烯酰胺
吸入高浓度汞蒸气可引起发热、化学性气管支气管炎 和肺炎，出现呼吸衰竭，亦可发生急性肾功能衰竭。
皮肤接触汞及其化合物可引起接触性皮炎，具有变态 反应性质。皮疹为红斑丘疹，可融合成片或形成水疱，愈 后遗有色素沉着。
二、慢性汞中毒
• 常为职业性吸入汞蒸气所致，少数患者亦可由于应用 汞制剂引起。
• 精神-神经症状可先有头昏、头痛、失眠、多梦，随后 有情绪激动或抑郁、焦虑和胆怯以及植物神经功能紊乱 的表现等。肌肉震颤先见于手指、眼睑和舌，以后累及 手臂、下肢和头部，甚至全身。
• 2）毒物特异性损害：包括中枢神经系统特 异性损害、周围神经系统特异性损害、中 枢周围混合型特异性损害。
• 能引起中枢神经系统损害的毒物：铅、 MPTP、锰、可卡因、大量饮酒
• 能引起周围神经系统特异性损害的毒物： 有机磷、丙烯酰胺、正已烷、氯丙烯、铅、 砷、二硫化碳
我国神经行为毒理学研究概况与进展
我国神经行为毒理学研究概况与进展陈自强 汪根盛 梁友信 摘要 国内较为系统研究和应用神经行为方法始于80年代初。
1986年引入世界卫生组织神经行为核心测试组合(NCT B),使之中文化,制成中文版本。
同时对影响测试结果的主要混杂因素,如受试者年龄、性别、文化水平进行了深入研究,并建立了按年龄、性别、文化水平分组的554名无环境有害因素接触史健康者N CT B的参比值。
此外,还发展出用因子分析和聚类分析法来研究N CT B。
在此期间,于1988年国内首次研制出中文化神经行为评价系统(NES-C1)用于检测工人神经行为功能。
在此基础上,于1992年和1998年分别发展出性能更为良好的第二代(N ES-C2)和第三代(N ES-C3)中文化神经行为测试评价系统。
在现场调查中,用N CT B和N ES对受检者测试结果表明,两者的效度、信度及灵敏度俱佳,是检测环境有害因素对中枢神经系统早期不良影响的一个极为有用的工具。
在此还介绍了环境有害因素如铅、锰、铝及二甲苯等致神经行为改变的可能生物学基础。
关键词 神经行为 神经行为测试评价系统 神经行为测试组合A profile of study on neurobehavioral toxicology in ChinaCH E N Zi-Qiang W A N G Gen-S heng L I A N G You-X in (Dep artment o f Occup ational H ealth,S hanghai Medical University200032)ABSTRACT A co mprehensive r eview o f the neur obehav ior al tox ico lo gy w as pr esent ed in China in this paper.T he systematic applicat ion of the neur obehav ior al t ests for the pr otection of w or ker s fr om the damag e o f env ir onmental hazards bega n in ear ly1980s.L ater in1986,WHO N eu-ro behav io ral Cor e T est Batter y(NCT B)was int ro duced in China and tr anslated into Chinese V er-sion.T he effects of the main confo unding factor s such as ag e,sex and educat ion lev el of subject s on the r esults tested w ith N CT B w ere co nducted.T he r eference v alues o f N CT B w er e established in 554healt hy subjects no t expo sed to the env ir onmental hazards based o n g ro uping ag e、sex and edu-ca tio n lev el of subjects.Fur therm or e,t he factor analysis and clust er analy sis used in N CT B w ere dev elo ped.M eanwhile,the co mputer-administer ed Chinese Ver sio n o f t he N euro beha vio ral Evalua-tio n System(N ES-C1)w as fir st made fo r t esting w or ker s ex posed to the enviro nmental hazar ds in 1988.O n the bases o f N ES-C1,the upg ra ded N ES-C2and N ES-C3with better quality wer e devel-oped in1992and1998,r espectively.T he findings tested subject s using N CT B and N ES-C in the field sur vey show ed that both N CT B and N ES-C w ere va lid,r eliable,sensitiv e and w ere a v ery use-ful to ol for the ear ly detectio n of the adver se effects of the envir onmental hazards on centr al ner-vo us system.T he po ssible biolo gical mechanisms of neur obehavio r al a lter ation caused by env ir on-ment al hazards,for ex ample,lead,manganese,aluminum and alco hol w er e also intr oduced in this paper. 上海医科大学劳动卫生教研室 (200032)KEY WORDS N euro behavio ra l;Neur obehavior al ev aluat ion Sy st em; N earo behav io ral cor e test batter y 神经行为毒理学是研究环境中有害因素对正在发育的、成熟的和老化的神经系统产生不良影响的一门学科。
神经毒理学的意义和应用
神经毒理学的意义和应用神经毒理学是研究细胞内、细胞外、神经元和神经递质等因素对神经系统功能和结构的影响的学科。
在现代化学合成制品数量迅速增长的今天，神经毒理学在毒理学领域中显得越来越重要，对新化合物的评估和安全性检测起到至关重要的作用。
作为神经系统毒性的评估，神经毒理学是毒性学的一部分。
其研究的主要领域是神经递质的调节和神经元的代谢。
神经毒理学将神经科学和毒理学联系起来，重点研究某些物质如何对神经系统的结构和功能造成负面的影响并阻碍其正常运作。
通常，这些物质可以通过吸入、进食或皮肤吸收等途径来进入人体。
神经毒理学的研究范围：神经元细胞毒性：细胞毒性是毒物对细胞结构和功能的破坏作用，神经系统中的细胞毒性对神经元细胞产生负面影响，并可能引起神经退行性病变等严重疾病。
神经聚集素和神经元破裂素的药理学特性：神经元破裂素和神经聚集素是神经递质的代表物质，这些物质在神经元细胞之间发挥着关键的信号传递作用。
神经元膜的电化学特性：神经系统中的电信号是通过神经元之间的兴奋-抑制反应进行传递的，因此了解神经元膜的电化学特性对于解释神经系统的正常功能和异常行为至关重要。
神经系统细胞毒性的评估：细胞毒性的评估是针对毒性物质对神经系统产生的毒性作用而建立的，通过研究毒物的效应浓度、毒性强度、毒性持续时间等因素，得出对于神经系统细胞毒性的评价。
神经损伤的分析：神经损伤是毒物的最常见效应之一，神经损伤的分析可以深入了解毒物在神经系统中的作用机制，并对毒物的安全性评估和应用产生重要影响。
神经系统细胞的形态和结构特性：神经细胞是神经系统中最基本的单元，在神经系统的正常运作中发挥着重要的作用，了解其形态和结构特性能够为毒物的研究提供基础，也可以为神经系统的正常运作机制的进一步探究奠定基础。
神经毒理学对药物筛选和组织工程的意义：神经毒理学在药物发现和开发中起着至关重要的作用。
针对新药物的上市预评估和开发过程中对其作用机制进行深入的研究，可以保障药物的安全性和有效性。
神经和神经行为毒理学
（2）慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露引起的
• 震颤麻痹综合症（锰、二硫化碳等）
• 中毒性精神分裂症（四乙铅、二硫化碳、汽油等）
• 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病（51人）。这种 病症最初出现在猫身上（1950年），被称为“猫舞蹈症”。 病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为“自 杀猫”。随后不久（1953年），此地也发现了患这种病症 的人。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，轻者口齿 不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹、感觉障碍、视觉 丧失、震颤、手足变形，重者神经失常，或酣睡，或兴奋， 身体弯弓高叫，直至死亡。当时这种病由于病因不明而被 叫“怪病”。 这个镇有4万居民，几年中先后有1万人不同 程度的患有此种病状。此后也确认了先天性水俣病。
第一节神经系统的解剖、生理特 点与毒作用的关系
1.神经系统的细胞组成及功能： 神经细胞（神经元）：具有接受刺激和迅 速传导神经冲动的能力。 神经胶质细胞：对神经元起支持、保护、 分隔、营养等作用。
神经元和髓鞘
神经胶质细胞
•
•
•
Astrocytes - star-shaped cells that help support the nutritional, immunological, and structural requirements of neurons. Oligodendrocytes - cells responsible for making the "insulation" of neurons called myelin, a substance critical to the effective transmission of nerve impulses. Microglia - cells that are activated by injury, infection, or degeneration to produce inflammation, remove dead tissue, and help fight infections.
神经毒理
安徽理工大学医学院
第一节
概
述
• 神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分 泌功能、免疫及循环功能调节的中心。 • 中枢神经系统接受来自周围神经系统、内分泌 系统和免疫系统的信息，整合相关信息并且调 节这些输入信息， • 周围神经 传递中枢神经系统和机体其他部分 之间的感觉和运动。
汞中毒
•
一、急性汞中毒
主要由口服升汞等汞化合物引起。患者在服后数分钟 到数十分钟即引起急性腐蚀性口腔炎和胃肠炎。患者诉口 腔和咽喉灼痛，并有恶心、呕吐、腹痛，继有腹泻。呕吐 物和粪便常有血性粘液和脱落的坏死组织。患者常可伴有 周围循环衰竭和胃肠道穿孔。在3～4天后（严重的可在 24小时内）可发生急性肾功能衰竭。同时可有肝脏损害。 吸入高浓度汞蒸气可引起发热、化学性气管支气管炎 和肺炎，出现呼吸衰竭，亦可发生急性肾功能衰竭。 皮肤接触汞及其化合物可引起接触性皮炎，具有变态 反应性质。皮疹为红斑丘疹，可融合成片或形成水疱，愈 后遗有色素沉着。
四、神经胶质细胞与神经毒性
• 外周神经系统的胶质细胞：卫星细胞，施 旺氏细胞 • 中枢神经系统胶质细胞：星形胶质细胞， 少突胶质细胞，小胶质细胞和室管膜细胞 • 功能： • 星形胶质细胞防御和促进作用 • 缺血 星形角质细胞通过谷氨酸重摄取或谷 氨酰胺合成酶催化作用将谷氨酸代谢为谷 氨酰胺调节细胞外谷氨酸水平
• 星形胶质细胞直接引起中枢神经系统损伤 • 星形胶质细胞肿胀引起递质释放 • 星形胶质细胞在许多退行性神经疾病发生 中发挥作用 • 亨廷顿舞蹈病 • 星形胶质细胞参与中枢神经系统免疫反应
五、细胞骨架与神经毒性
• 作用 • 维持细胞形态，保持细胞内部的有序性， 参与细胞分裂、分化，物质能量转换、信 息传递、细胞分裂、分化等密切相关 • 主要有：中间丝、微管、微丝 • 毒性物质： • 细胞骨架 长春新碱，秋水仙碱 • 神经丝 正己烷 二硫化碳、丙烯酰胺
神经毒理——精选推荐
神经系统和行为毒理学一、概述神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分泌功能、免疫功能及循环功能调节的中心。
中枢神经系统是接受来自周围神经系统、内分泌系统和免疫系统的信息，然后整合这些信息并且调节这些输入信息的系统。
神经系统在全身生理调控方面发挥着主要作用，实际上所有生理功能均受神经系统影响或控制。
其它系统(如循环和生殖系统)可为神经系统提供信息，后者反过来再控制前者的功能活动。
神经系统还能整合不同器官系统的各种功能。
因此，神经功能障碍所造成的危害远远超出了神经系统本身，而其它系统功能失调反过来也会改变神经系统的功能。
神经系统有其自身的结构特点。
除了神经元以外，中枢神经系统包含血—脑屏障 (blood-brain barrier，BBB)，而外周神经系统存在血—神经屏障 (blood-nerve barrier，BNB)系统，这些结构在神经组织代谢调控方面具有重要作用。
神经细胞骨架结构 (包括神经细胞中的微管和神经丝)不再简单地被看作为支持细胞结构的细胞器。
这些结构对维持神经细胞的功能和生存至关重要。
许多神经毒物如重金属和有机溶剂都可破坏这些结构，引起神经系统各种退行性和功能性变化。
过去人们一直认为胶质细胞的功能是支持作用，其中星形细胞起连接支撑和损伤后的疤痕形成的作用，而少突细胞在中枢神经系统参与轴突髓鞘的形成。
目前认为，神经星形胶质细胞与神经代谢、修复和神经元损伤密切相关。
人类最早认识可引起机体神经系统损伤的神经毒物，主要是动植物中的天然毒素，如箭毒、蛇毒。
到公元前370年古希腊时代，希波克拉底医生开始认识到昏迷、惊厥和严重腹绞痛与接触高浓度铅有关。
大量食入鹰嘴豆可产生一种中枢运动系统疾病——山黧豆中毒（lathyrism），这种疾病最初特征表现为痉挛性步态和深肌腱反射亢进，进一步出现巴彬斯基反射症状，最终下肢功能丧失。
十九世纪工业革命以后，随着工业的发展，环境化学物引起的神经系统损伤的事件也越来越多。
神经行为毒理学概述
神经行为毒理学概述神经行为毒理学的概念神经行为毒理学是研究环境中有害因素对正在发育的、成熟的和老化的神经系统产生不良影响的一门学科。
人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感，当受到外来化学物的刺激以后，往往是在各脏器系统出现明显病理损害之前，其功能性的改变就已显现；此种功能性改变反过来也反映了神经系统的内在损害。
因此，目前认为，利用神经行为毒理学的方法研究外来化学物对机体的损害作用，检测中枢神经系统亚临床改变，并以此为指征确定外来化合物的阈剂量，可以为制定卫生限量标准提供较为灵敏的、早期的、严格的检测手段和试验依据。
神经行为毒理学主要应用心理学、行为科学和神经生理方法，如经典的条件反射、程序式行为操作反射等，研究毒物對实验动物的认识、识别、记忆、学习能力和行为表现等的影响，探索早期可逆性有害效应，为制订卫生标准提供科学依据。
也常应用世界卫生组织的神经行为核心试验成套组合方法对职业性接触有害物质人群进行健康监护，提供早期有害效应的信息。
行为毒理学的方法行为毒理学试验方法可以分为一般行为毒理学和行为致畸学两大类。
一般行为毒理学主要包括：①一般行为；②学习能力；③感觉功能；④活动能力；⑤药理学反应性；⑥神经运动能力等6个方面。
人和动物的行为致畸学主要包括生长、发育过程中，尤其是胚胎发育期间接触某些化学物质所引起的行为和发育异常。
化学物质行为毒性研究问题的提出：第二次世界大战之前，评价一种化学物质是否具有毒性是以半数致死量（LD50）为指标，这是人类对化学物质安全性毒理学评价的最初阶段；自第二次世界大战到本世纪六十年代末期，人们开始将亚急性和慢性毒理学试验用于评价化学物质的毒性；五十年代末期，震惊世界的“反应停”（thalidomide）事件，对毒理学发展起到一个巨大的推动作用，使人们认识到对化学物质安全性评价仅用急性、亚急性、慢性毒理学试验是不够全面的，还需要做相应的致畸试验［1］。
我国自1984年试行“食品安全毒理学评价程度”以来，使食品安全性评价工作逐步纳入法律监督的轨道上来。
神经系统和行为毒理学
溴乙啶
碲 六氯酚
人类资料不足
后肢麻痹 易怒、意识模糊
髓鞘水肿、大脑白质细 胞间质水肿 脱髓鞘性神经元病变
大脑水肿、中枢和外周 神经髓鞘水肿
冠心宁
三乙锡
外周神经病变 手足肌肉无力
脱髓鞘性神经元病变
头痛、畏光、呕吐、 髓鞘水肿 截瘫
4.与神经传导有关的毒性作用
毒物对神经系统的作用并不引起结 构变化，而是表现为精神行为异常。 机制：通过改变神经递质的质及量、递 质合成酶或影响神经递质重摄取而产生。 尼古丁与胆碱能受体结合产生毒性作 用→心跳加快、血压↑、皮肤血管收缩。 谷氨酸与受体结合导致神经元细胞的 肿胀甚至死亡。
3. 神经突触（synapses）
图7－3 突触结构示意图
4. 受体和神经信号传导
(receptor and neurotransmission) • 突触后膜上的受体是一种膜蛋白，它能与 相应的神经递质的结合而使突触后膜产生兴 奋或抑制; • 突触的兴奋或抑制, 不仅取决于神经递质 的种类，更重要的还取决于受体的类型; 例如：乙酰胆碱受体就有N型（兴奋型） 和M型（多数为兴奋型，少数为抑制型）； 去甲肾上腺素受体亦有和两类； －氨基丁酸是脑内一种抑制性神经递质。
物质对神经行为功能影响的学科。
（五）生化方法
1. 脑组织或体外培养脑片组织 中某些酶活性检测,如NOS、ATPase、 PKC等。 2. 某些神经递质含量或重要信 使分子含量测定 如脑组织中 Ach 、 Ca++ 、 DA 、 5HT、NO，单细胞游离钙等。
（五）生化方法（续）
3、脑片或突触体对某些递质的去极 化释放，如谷氨酸的释放 4、递质代谢的检测 递质合成、包装储存等 递质代谢酶活性，如胆碱酯酶、 MAO等 递质重摄取
食品中化学物质的神经和神经行为毒理学
食品中化学物质的神经和神经行为毒理学第十一章食品中化学物质的神经和神经行为毒理学近二十年来，随着分子生物学、免疫学、神经科学等学科的不断发展，以及许多先进技术手段的不断产生及其应用，尤其是对神经系统及各种神经活性物质、受体等的研究，促进了人们对神经科学及大脑的认识，也促进了毒理学一个新的分支——神经和神经行为毒理学的发展，使神经及行为毒理学的方法不仅应用在药理学、药物依赖性、药物毒性的评价中，而且也成为化学物质安全性评价中不可缺少的组成部分。
今天，神经与行为毒理学，不仅在理论和方法学上有所创新和发展，而且在实际中被越来越多的学科所应用。
第一节神经毒理学神经毒性是指由于接触物理、化学或生物因素而引起神经系统的结构或功能改变，从毒理学角度来讲，是指对正常的神经系统结构和功能带来的损害性改变。
神经毒理学(Neurotoxicology)是毒理学的一门分支学科，与神经科学有着密切的联系。
神经毒理学不仅研究接触毒物导致的神经系统疾病，而且已成为神经生物学研究领域的热点。
神经毒理学主要研究环境中存在的毒物对人的神经系统毒性效应，包括神经毒物的代谢、毒物的损伤效应及特性，并研究生化及分子生物学机理，以及神经细胞学及分子生物学机理。
神经毒理学的特点：①是研究低剂量慢性神经毒性的方法；②敏感；③能定量；④可早期检出亚临床表现，获得早期预防及治疗的机会，可防止不可逆的神经损伤；⑤是监护职业人群健康的重要措施的补充。
一、神经毒性的损伤类型及机理（一）血-脑及血-神经屏障与神经毒性损伤血脑屏障系基于脑的微血管周围的特异的内皮细胞及胶质细胞的相互作用。
神经系统内皮细胞的特点为相互联结很紧密，外源性分子必须能通过内皮细胞的细胞膜，而不是通过内皮细胞之间的间隙。
因此某些毒物分子是否能进入脑组织，取决于其脂溶性及能否通过内皮细胞的浆膜。
而脑室周围的器官由于不具备紧密连结的特异的内皮细胞，因此血脑屏障功能薄弱。
血液与脑、脊髓及周围神经之间均由连续紧密的特异细胞被盖，在脑及脊髓由脑膜及脊髓膜在表面被盖，而周围神经则在每根神经纤维均由神经周围细胞包围。
神经毒理学方法
转化医学应用
将基础研究成果应用于临床医学，为预防和治疗神经系统疾病提供科学依据，推动转化医学的发 展。
政策法规制定及公众意识提高
政策法规制定
针对神经毒理学研究成果，制定相应的政策法规，加强污染物排放 监管和治理措施，保障公众健康和环境安全。
毒理学
神经毒理学是毒理学的一个分 支，两者都研究外源性化学物 质对生物体的影响。毒理学为 神经毒理学提供了研究框架和 方法论。
环境科学
环境科学关注环境污染对人类 和生态系统的影响，而神经毒 理学则关注化学物质对神经系 统的影响。两者在研究对象和 方法上有一定的交叉。
医学
医学关注疾病的预防、诊断和 治疗，而神经毒理学则关注化 学物质对神经系统的影响及其 与神经系统疾病的关系。两者 在研究和应用上有一定的联系 。
汞（Hg）
汞是一种高毒性重金属，主要来源于工业排放和自然环境。汞对神经系 统的影响包括损害大脑和脊髓、引发运动障碍、语言和听力障碍等。
03
镉（Cd）
镉是一种常见的重金属污染物，主要来源于工业废水和废气排放。镉对
神经系统的影响包括损害神经元、降低认知能力、引发头痛和失眠等。
有机溶剂类神经毒性物质
苯（Benzene）
02
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03
干扰神经递质合成、释放或重摄取
毒物可影响神经递质的合成、储存、释放或重摄取过 程。
破坏神经元结构和功能
毒物可直接损伤神经元，导致细胞死亡或功能障碍。
干扰神经营养因子或信号传导通路
毒物可影响神经营养因子的合成、分泌或信号传导通 路。
剂量-效应关系及风险评估
神经外科手册22神经毒理大全
22.神经毒理学参见第728页：“子弹残留所致的铅中毒”22.0.1乙醇（酒精）酒精急慢性中毒对神经系统的影响是变性1，它超出了本文的范围（没有提到乙醇对其他组织系统的影响），对神经肌肉的影响包括：1、急性中毒：如下2、长期滥用酒精的影响A、W ernicke’s脑病：见595页B、小脑变性：由于小脑皮质的蒲肯野细胞变性所致，主要发生于蚓部的前上部。
C、中心性脑桥髓鞘破坏：见16页。
D、中风：有如下疾病的高风险：1、脑内出血：见817页2、缺血性中风23、可能的动脉瘤破裂所致的蛛网膜下腔出血：见755页E、周围神经疾病：见526页F、骨骼肌病3、乙醇戒断的影响：在成瘾者停止或减少乙醇摄入时通常会出现：A、乙醇戒断综合症：见下B、癫痫：33%以上的患者在停止饮用后7-30小时有由局部到全身的强直一阵挛性癫痫发作（见259页），（乙醇）酒精戒断性癫痫。
C、震颤性谵妄(DTS)：见下急性中毒乙醇对中枢神经系统的主要影响是由于直接作用于细胞膜而引起的神经元兴奋，冲动的传导性和神经介质释放的减低。
表22-1显示了一定的乙醇浓度的临床影响，Mellanby 效应：血液中乙醇浓度的升高要比降低时的中毒程度严重。
在大部分司法中，禁止血液中乙醇浓度大于等于21.7mmol/L(100mg/dl)。
然而即使浓度为10.2mmol/t（47m8/ou）也有发生机动车辆交通事故的高风险，慢性长期的饮酒者可致耐受量增大，有成瘾者血中乙醇浓度大于1000mg/dl的报道。
乙醇戒断综合征长期饮酒者可代偿乙醇对中枢神经系统的抑制作用，因而，乙醇浓度下降可引起反弹性的中枢神经系统兴奋性过高，乙醇戒断的临床体征被分为轻型及重型（植物神经机能亢进的程度和DTS的出现与否可以鉴别轻型和重型）与早期（24-48小时）或晚期（48小时以上）。
体征或症状包括：震颤、反射亢进，失眠恶心，呕吐，植物神经机能亢进（心动过速中，收缩期高血压），焦虑，肌痛，轻微的精神错乱（意识模糊）。
毒理学神经性与失能性毒剂
第十章神经性与失能性毒剂神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂，其主要特征是抑制神经系统功能，产生相应的中毒体征和症状，严重时可危机生命。
而失能剂是一类使人暂时丧失战斗能力的全身性毒剂，主要通过损伤中枢和周围神经系统功能，引起精神活动异常和躯体功能障碍，一般不会造成永久性伤害或死亡。
二者在中毒机理和诊治上有一定的联系, 但在中毒症状上有一定差别。
第一节神经性毒剂概述神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来，1935年德国学者成功地研制出速效有机磷农药杀虫剂--塔崩。
由于意外事故，研究者中毒而出现一系列胆碱能危象，这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性，此时化学战正处于盛行时期，塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。
原本为农药杀虫剂在战争中使用后的便成为军用毒剂。
由于塔崩在军事上特殊用途，研究人员开始深入地研究塔崩的结构, 在塔崩基本结构的基础上, 相继合成了一系列神经性毒剂，最具代表性的四个神经性毒剂是塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)和维埃克斯(VX)。
这类毒剂对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)活性有强烈的抑制作用，使乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)在体内蓄积，从而引起中枢和外周胆碱能神经功能严重紊乱。
因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃肠道及眼等吸收引起全身中毒，加之性质稳定、生产容易、使用性能良好，因此成为外军装备的主要化学战剂。
神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物，其中毒原理、临床表现、防治原则和急救方法基本相似。
一、结构与分类神经性毒剂属有机磷化合物(organophosphorus compounds)或有机膦酸酯类化合物(organophosphates), 通式和分子结构见表10-1。
美军将含有P-CN健和P-F健，即毒剂X取代基为卤素或拟卤素的前三者称为G类毒剂，代号分别为GA、GB和GD；将含有P-SCH2CH2N(R)2键的化合物称为V类毒剂，如VX、VE、VG、VS及VR等，美军装备的V类毒剂是VX。
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在工业社会快速发展的时代，重金属的使用是必不可少的，例如铅、锰、镉等，由于这些重金属的使用，使环境中的重金属含量不断上升，严重危害到了人们的健康。
其中铅就是一种广泛存在于环境中的重金属，铅对身体的损害是多方面的，能对身体的很多系统造成损伤，例如血液系统、肾脏、中枢神经系统、生殖系统、外周神经系统等，这其中危害最大的就是对神经系统的损伤[1]。
在对神经系统造成损伤的情况下，对儿童的神经系统作用最为明显。
因为婴幼儿和儿童的神经系统还处在发育阶段，并不完善，此时的血脑屏障选择透过性能不强，则铅极容易通过血脑屏障，对儿童的神经系统造成损伤，影响智力的发育。
并有研究表明产前的铅暴露会影响胎儿的形成，以及今后的新生儿的身高和体重。
而且研究表明铅对儿童的影响并没有浓度下限，即只要少许的铅存在就会对儿童的神经造成一定的损伤，研究表明当儿童血液中的铅含量每上升100ug/L，智商就会下降1～2分[2]。
近些年来关于铅神经中毒机制已经有了大量的研究，本文将对部分研究进行综述。
1、铅对神经递质的影响
电压门Ca2+通道可以控制神经递质的释放和再吸收，而在铅中毒后，此控制则会受受到影响，神经递质的基础性释放则会被增强，而激活状态下的释放则会受到抑制[3]。
在细胞受到刺激之后，Ca2+就会内流与钙调蛋白相结合，结合了Ca2+的钙调蛋白的三维构象则发生改变被激活，激活的钙调蛋白又会激活下游的调节蛋白，例如钙调蛋白依赖激酶Ⅱ。
在神经系统中钙调蛋白依赖激酶Ⅱ发挥着非常重要的作用，其可以调节突触前神经递质的释放以及突触后效应产生，钙调蛋白依赖激酶Ⅱ可使突触蛋白Ⅰ(SpⅠ) 磷酸化，从而促进突触小泡与突触前膜的结合，释放神经递质。
但在铅中毒后，铅会代替Ca2+与钙调蛋白结合形成复合物，促进神经递质的基础性释放，从而引发神经毒性。
在对铅中毒进行体外实验发现，铅能激活钙调蛋白，从而使突触小泡蛋白发生磷酸化，进而介导乙酰胆碱在突触囊泡内的释放，可体内的实验却发现铅能减少乙酰胆碱的释放，而且实验还表明神经行为的损伤与乙酰胆碱的释放呈正比关系[4]。
在对铅暴露的大鼠进行研究后发现其很多地方的乙酰胆碱酯酶的活力被降低，例如在大鼠小脑、海马和大脑皮层的乙酰胆碱酯酶活性明显被降低，从而使乙酰胆碱的水平间接性被提高，并发现胆碱酯酶活性的降低与铅的剂量呈正相关。
在大鼠的齿状回、海马区以及皮层细胞的胆碱酯酶含量也被降低，这表明铅可以影响大脑的胆碱能系统[5]。
2、铅与中枢神经细胞的凋亡
在铅进入血脑屏障以后，就会在脑子组织内发生蓄积，并且当血液中的铅含量下降时脑组织内的铅含量也不会发生太大的改变。
长期的铅积累会导致中枢神经细胞的凋亡。
研究发现在铅中毒的大鼠海马细胞凋亡明显多于正常的大鼠，而且发现在年幼大鼠的海马细胞凋亡较成年大鼠更为明显，这与幼年小鼠不完善的血脑屏障有关[6]。
并且在铅中毒的大鼠中发现促凋亡蛋白Bax及Bax/Bc-l2的含量明显上升，但凋亡抑制蛋白的含量却没有发改变，这说明铅可以促进海马神经元的凋亡，而且此现象在幼年大鼠中也更为明显。
在对视网膜细胞进行体外铅中毒研究后发现，当铅浓度达到10nmol/L时，即可导致视杆细胞和两极细胞的凋亡。
在大鼠发育期进行铅中毒试验后发现低浓度铅暴露就可以导致视杆细胞和两极细胞的凋亡，且这种现象与年龄呈依赖型关系，即细胞越年轻，细胞凋亡的现象越是明显，所有发育期的视网膜对铅中毒更为敏感。
而引起下包凋亡的因素则有很多，其中最可能的就是铅中毒后引起细胞内钙离子浓度的变化，促进线粒体释放细胞色素C，从而诱发细胞凋亡。
3、铅对血脑屏障的影响
在血浆与脑细胞之间由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障被称为血脑屏障，这些屏障能够选择性的阻止某些物质进入脑组织，对维持中枢神经系统的稳定有着非常重要的作用。
铅会靶向用于其星型胶质细胞，铅中毒后星型胶质细胞中的浓度将达到神经细胞中的24倍，这被认为是一种保护机制[7]。
铅可以从很多方面去影响星型胶质细胞的功能。
如增殖、细胞周期、功能蛋白的合成等。
铅在星型胶质细胞中并不能被代谢降解掉，所以在前暴露时星形胶质细胞收到的损伤非常严重，这会对血脑屏障造成较大的破坏。
血脑屏障中的星形胶质细胞不仅起到屏障的作用，而且还可以合成多种营养因子，这对神经的发育是非常重要的。
刘文波等[8]发现在铅中毒后本不能通过血脑屏障的镧盐颗粒则可以进入神经网络，并引起血脑屏障的结构和功能的改变。
并且有研究发现铅中毒的时间越长，葡聚糖的透过量越大。
造成这种结果的原因可能是因为与紧密连接的相关蛋白如ZO-1、claudin-5等的含量降低有关，而相关蛋白的表达量的下降也可能是由于铅中毒引起的。
当血脑屏障遭到破坏后，其通透性则会发生改变导致一些有毒物质更易进入神经系统，造成进一步的损伤。
4、铅对超氧化物歧化酶的影响
超氧化物气化酶（SOD）是一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为过氧
化氢和氧气的酶。
是亚种重要的抗氧化剂，能够提高机体的免疫力并延缓衰老，对细胞具有保护作用。
大鼠脑组织中的脂质代谢在铅暴露时会被改变，SOD的活力则会受到抑制，脂质的过氧化作用增强。
有研究表明超氧化物气化酶的含量与NO的含量有关，NO含量越高，SOD的含量越低。
这可能是由于铅诱导一氧化氮合酶产生NO,从而生更多的氧化自由基，纸质的过氧化反应进一步也被增强，SOD的活性被降低，SOD活力的下降会使体内存在更多的氧化自由基，如此形成一种恶性的循环，对神经细胞造成严重的神经毒性。
有研究发现铅不仅能够抑制SOD活性，同时能抑制谷胱甘肽的活力，增强细胞的脂质过氧化反应，导致神经元受损，海马、纹状体等区域的细胞密度也被降低。
此种现象在幼年大鼠中相对于成年大鼠更为明显。
5、铅对NO的影响
一氧化氮是一种重要的逆行信使分子，是形成和维持LTP 的重要物质，而LTP则是代表学习能力的重要指标。
但NO在体内性质非常活泼，半衰期短，所以很难检测，于是研究者们多用一氧化氮合酶作为指标去反应NO的含量。
赵正言等[9],从大鼠孕期就开始给予铅暴露，直至出生小鼠断乳后一周，然后检测出生后各阶段的一氧化氮合酶活性，发现在出生后的21d和28d的小鼠海马、小脑、大脑皮层中的一氧化氮合酶活性发生明显的下降，结果表明铅可以影响通过一氧化氮合酶的活性从而影响NO的合成。
但安兰敏等[10]在对成年大鼠的腹腔中注入醋酸铅之后，海马神经元中的一氧化氮合酶的含量却升高，
23]研究发现, 醋酸铅腹腔注射染毒成年大鼠后, 其海马神经元中nNOS 表达升高, 而皮层神经元中nNOS 无明显变化, 提示铅可增加海马中nNOS 含量。
iNOS 在铅处理组大鼠海马、皮层的表达明显上升, 且有良好的剂量-反应关系, 说明铅可促进iNOS 蛋白在神经细胞内合成。
iNOS 被激活后活力可持续20 h, 合成大量的NO 可诱导神经细胞凋亡, 导致神经系统的各种功能损害及对学习记忆产生不良影响。
但也有文献报道, 醋酸铅饮水染毒发育大鼠可使其脑组织nNOS 活力和含量下降,提示铅对不同成长阶段大鼠脑组织中nNOS 的影响不同, 或铅染毒方式不同对脑组织中nNOS 影响不同, 尚需进一步探讨[24]。