有机化合物构型构像分析
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26
1 9
Mosher应用拓展
Mosher法测定伯醇b-位手性中心绝对构型
26
1 9
伯醇b位手性中心绝对构型的测定
需要注意的是，如果手性中心附近有体积较大的官能 团，由于空间位阻的影响，上述规律要慎重处理。
20 25 OH 15 OR OH
HO
OH OH
R=H
R=SO3Na
在化合物的15位有一体积较大的 磺酸基，则26位亚基质子在(R)MTPA ( 4.15, 4.25)和(S)MTPA (4.15, 4.23)酯中的化学 位移差别不大，没有鉴别意义。 此时，若将磺酸基水解掉，即可 应用上述规律。
有机化合物构型构像分析
引言
有机化学的发展要求人们必须在三维空间上了解分子的结构和性 能，尤其是与生命过程有关的化学问题。如
1)药物分子的立体构型和受体之间的相互作用，
2)生化反应过程的立体选择性与分子的立体构型之间的关系， 3)各类天然产物的立体构型与它们表现出的生物活性之间的关系。对 许多天然产物而言，其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有。
MBNC
MNCB
MNCB和MBNC法
在以下两化合物中，其MNCB酯中醇部分的质子（手性碳 上质子除外），均比成酯前醇中相应质子信号位于高场。 将>0的质子置于CB平面的左侧，而<0的质子置于CB 平面的右侧，即可判定仲醇所连手性碳的绝对构型。
-0.19 Me RO -0.21 -0.08 H H H H -0.08 -0.04 -0.06 Me 0.12 Me 0.03 H 0 H -0.01 H -0.02 H -0.01 H 0.04 H 0 H 0.03 H H H 0.01 0.07 Me OR Me -0.03 0 H -0.02 Me
化学位移
13C化学位移
取代乙烯的立体化学
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
H3C H
CH3 H
H3C H
H
H
CH3
H
me: 顺式比反 式 小5 ppm
15.1 ppm
23.7 ppm
HOOC
HOOC
HOOC
O
6a
OH OH
7Leabharlann Baidu
6a
7
OH OH OH
OH
Prostacyclin
NMR法测定有机化合物绝对构型
与单个手性衍 生化试剂作用
(R)-或（S）－MPA: a-methoxy-a-phenylacetic acid
基于 1H-NMR经典Mosher法
基于 1H-NMR经典Mosher法
MTPA: methoxytrifluorphenyl acetic acid
<0 <0
OMTPA
>0 >0
Hc Hb Ha
Model A
H
改进的Mosher法应用
0 0 +65 +15 0
H
-15 -15
H H +30 -50 H -40 H OMTPA APTMO H
0
0 -10
Me
C8 H17
0
Me H Me Me
-50
H
-10
H0 Me H
+5
H
H-20 H +20
R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同
在短时间内测定其一维谱
两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm
不能用C6D6、C5D5N等溶剂
基于19F-NMR的Mosher法
使用19F-NMR注意点
1.
2. 3.
L2、L3与－MeO基、苯 基间的相互作用使-CF3 偏离MTPA平面； -ph > -MeO, L3 > L2 2A 中，-CF3与羰基共平 面强，受羰基去屏蔽效 应比在2B中强；所以在 2A中19F位移与2Ｂ中相 比处于更低场.
对无羟基化合物的应用
Li/NH2 H O H OH OH OH
1. O3 2. Me2S H
1. MCPBA O 2. OHH OH
H
H +0.100 +0.047 +0.055 H H H OMTPHA -0.083
-0.012 -0.020 H H -0.021 +0.004 -0.010 H -0.208 H H -0.131 -0.004 H +0.012 H +0.014 H +0.011 H H+0.082 +0.020 +0.064 H +0.002 OMPTA
NO2 F
MPA和FFDNB法
FFDNB法
羧酸绝对构型的测定
H
OH
EtO2C OH
Ethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate 9-AHA Arylcyclohexanols
H
H2N
Z
Z=NMe2, PGDA Z=OMe, PGME
羧酸绝对构型的测定
(R)- or (S)-MTPA
H CH2OH
R
H3COOC HO H CH2OH
R
H3COOC R'O H CH2OH
Saccopetrin A 的绝对构型测定
2.25 2.44
H R H3COOC O MTPA-(s) H CH2OCH3
3.35 5.25 3.48 1.84 1.68
H R H3COOC O MTPA-(R) H CH2OCH3
Mosher应用拓展
改进的Mosher法测定氨基酸和伯胺 a-位手性中心绝对构型
样品量<0.1mg 所应用的MTPA平面 和Model A与仲醇一样
伯胺绝对构型的测定
应用MPA试剂的Mosher法－常温MPA法
分析
计算
MPA与MTPA 使用比较
应用MPA测定仲醇绝对构型
Mosher试剂与其它手性试剂的对比
NMR测定绝对构型分类
基于芳环抗屏蔽效应来确定绝对构型的
NMR方法
基于位移效应确定绝对构型的NMR方法
NMR法测定有机化合物绝对构型
与两个手性衍 生化试剂作用
B为chiral derivatizing agent (CDA)
Chem. Rev. 2004, 104, 17-117
波谱学杂志，2002，19卷第2期 203－223
3.24 5.20 3.41 1.88 1.77
-0.19
H R H3COOC O R H
+0.05 +0.07 +0.11 -0.04 -0.09 R
OMTPA
S
CH2OCH3
H3COOC
H R
CH2OCH3
H (S -R)
H <0
H >0
Mosher应用拓展
Mosher法测定伯醇b-位手性中心绝对构型
异构体1 异构体2
6a 35.9 41.2
7 38.7 32.5
核磁共振方法
同核偶合常数(邻位偶合）
Ha He Ha He
Ha~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
Slide number
测定绝对构型的方法
化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象 旋光光谱（ORD） 法 条件是样品本身具有或通过引入发色 圆二色谱（CD） 法 官能团，应用经验规律来分析绝对构型 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法 －确定绝对构型非常可行的方法
NMR核磁共振方法
Chemical shifts differences
1H-NMR
Mosher法的改进
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了 Mosher法
1 水解得2 3 水解得4 1. MTPA的苯环对非b-位的远程质子也具有抗 屏蔽作用，与H-b或H-b’处于同一侧的更远 的质子，其去屏蔽作用与H-b或H-b’相同 苯环的各向异性作用对远程质子的抗屏蔽 作用使得计算出来的化学位移ᇫδ的正负值 展示规律性的排布
upfield relative to
L
3
L
2
MeO O O
R CF3 L
3
L
2
OMe O CF3 O
B
S
H
H
downfield relative to
A
基于 1H-NMR经典Mosher法
Mosher法具体操作
将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯； 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA 平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与 现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂
MTPA是个较好的手性试剂，因为它很稳定，不易外消旋化； 由于MTPA中苯环屏蔽作用较弱，其S-R值有时因信号重叠而难以得到准 确的判断（在长链化合物中尤为明显），因此限制了它的应用; 由9AMA引起的高场位移值一般为MTPA的6至10倍，而由2NMA引起的高 场位移值一般为MTPA的3倍;
MeO MeO MeO H O
MeO H O
OH
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
(R)-1
(R)-2
(R)-3
1NMA
(R)-4
2NMA
(R)-5
9AMA
伯醇b位手性中心绝对构型的测定
MNCB和MBNC法
Mosher法在测定仲醇的绝对构型中得到广泛应用，但在 空间位阻较大的仲醇绝对构型的测定中难于应用。
NOE 或 ROE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组之 间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立体化 学信息。 若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的是 个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
ROH2C R1 O H4
R1 H5a H5b CH2N (CH3)3
+
H5a H5b O H4 CH2N+(CH3)3
ROH2C
NMR确定绝对构型方法
发展的原因： 新的手性试剂的出现 高磁场核磁共振谱仪的出现 主要依据：测定R和(或S）手性试剂与底物反应的产物 的1H或13C－NMR化学位移数据，根据化学位移差值与模 型比较来推定底物手性中心的绝对构型
H
H
H H +0.049 +0.111 +0.047
OH -0.058
Saccopetrin A 的绝对构型测定
O O H
2 24 25 13 14 21 22
H CH2OH
O O
H
R
CH3I/Ag2O
O O
H
R
1% NaOH 1% HCl
H HOOC HO
R
H CH2OH H
CH2N2
H CH2OCH3 H
O Ha Ph Hb O
O Ha Hb Ph O
Jab0 (90 degree)
Jab4-9 (45 degree)
NOE （或 ROE）
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实验 条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目有 关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这越能 排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重要 的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的结 果可以从中作出明确的抉择。
H
MPA和FFDNB法
由于MTPA分子中不存在a氢，羧基酯化时不会发生 外消旋化作用，因此在仲醇绝对构型的测定中得到广 泛应用。但有时MTPA与手性醇生成的酯存在构象不 稳定的可能性，从而容易引起质子信号的相互干扰。
COOH H OCH3 O2N F
Methoxyphenylacetic acid MPA 1,5-difluoro-2,4-dinitrobeneze FFDNB
2.
改进的1H-NMR Mosher法
Hc Hb Ha C C C Cb C Cb H O O (OMe) (Ph)------(R)-MTPA Ph OMe------(S)-MTPA CF3 MTPA plane
Hx Hy Hz
提示：F原子的引入，使得 19F-NMR的应用成为可能！
Hx Hy Hz
H H
-10
H H0
+5
H
-155
-60
H
+10
H
+55
H
+35
H
+10
S型
0 0 -15 0
Me
C8H17
H
-10
H0 Me H H
+5
0
-50 H -40 H
APTMO H
0
H
+55
H
+35
H
+10
改进的Mosher法可靠性
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点：
1 9
Mosher应用拓展
Mosher法测定伯醇b-位手性中心绝对构型
26
1 9
伯醇b位手性中心绝对构型的测定
需要注意的是，如果手性中心附近有体积较大的官能 团，由于空间位阻的影响，上述规律要慎重处理。
20 25 OH 15 OR OH
HO
OH OH
R=H
R=SO3Na
在化合物的15位有一体积较大的 磺酸基，则26位亚基质子在(R)MTPA ( 4.15, 4.25)和(S)MTPA (4.15, 4.23)酯中的化学 位移差别不大，没有鉴别意义。 此时，若将磺酸基水解掉，即可 应用上述规律。
有机化合物构型构像分析
引言
有机化学的发展要求人们必须在三维空间上了解分子的结构和性 能，尤其是与生命过程有关的化学问题。如
1)药物分子的立体构型和受体之间的相互作用，
2)生化反应过程的立体选择性与分子的立体构型之间的关系， 3)各类天然产物的立体构型与它们表现出的生物活性之间的关系。对 许多天然产物而言，其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有。
MBNC
MNCB
MNCB和MBNC法
在以下两化合物中，其MNCB酯中醇部分的质子（手性碳 上质子除外），均比成酯前醇中相应质子信号位于高场。 将>0的质子置于CB平面的左侧，而<0的质子置于CB 平面的右侧，即可判定仲醇所连手性碳的绝对构型。
-0.19 Me RO -0.21 -0.08 H H H H -0.08 -0.04 -0.06 Me 0.12 Me 0.03 H 0 H -0.01 H -0.02 H -0.01 H 0.04 H 0 H 0.03 H H H 0.01 0.07 Me OR Me -0.03 0 H -0.02 Me
化学位移
13C化学位移
取代乙烯的立体化学
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
H3C H
CH3 H
H3C H
H
H
CH3
H
me: 顺式比反 式 小5 ppm
15.1 ppm
23.7 ppm
HOOC
HOOC
HOOC
O
6a
OH OH
7Leabharlann Baidu
6a
7
OH OH OH
OH
Prostacyclin
NMR法测定有机化合物绝对构型
与单个手性衍 生化试剂作用
(R)-或（S）－MPA: a-methoxy-a-phenylacetic acid
基于 1H-NMR经典Mosher法
基于 1H-NMR经典Mosher法
MTPA: methoxytrifluorphenyl acetic acid
<0 <0
OMTPA
>0 >0
Hc Hb Ha
Model A
H
改进的Mosher法应用
0 0 +65 +15 0
H
-15 -15
H H +30 -50 H -40 H OMTPA APTMO H
0
0 -10
Me
C8 H17
0
Me H Me Me
-50
H
-10
H0 Me H
+5
H
H-20 H +20
R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同
在短时间内测定其一维谱
两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm
不能用C6D6、C5D5N等溶剂
基于19F-NMR的Mosher法
使用19F-NMR注意点
1.
2. 3.
L2、L3与－MeO基、苯 基间的相互作用使-CF3 偏离MTPA平面； -ph > -MeO, L3 > L2 2A 中，-CF3与羰基共平 面强，受羰基去屏蔽效 应比在2B中强；所以在 2A中19F位移与2Ｂ中相 比处于更低场.
对无羟基化合物的应用
Li/NH2 H O H OH OH OH
1. O3 2. Me2S H
1. MCPBA O 2. OHH OH
H
H +0.100 +0.047 +0.055 H H H OMTPHA -0.083
-0.012 -0.020 H H -0.021 +0.004 -0.010 H -0.208 H H -0.131 -0.004 H +0.012 H +0.014 H +0.011 H H+0.082 +0.020 +0.064 H +0.002 OMPTA
NO2 F
MPA和FFDNB法
FFDNB法
羧酸绝对构型的测定
H
OH
EtO2C OH
Ethyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate 9-AHA Arylcyclohexanols
H
H2N
Z
Z=NMe2, PGDA Z=OMe, PGME
羧酸绝对构型的测定
(R)- or (S)-MTPA
H CH2OH
R
H3COOC HO H CH2OH
R
H3COOC R'O H CH2OH
Saccopetrin A 的绝对构型测定
2.25 2.44
H R H3COOC O MTPA-(s) H CH2OCH3
3.35 5.25 3.48 1.84 1.68
H R H3COOC O MTPA-(R) H CH2OCH3
Mosher应用拓展
改进的Mosher法测定氨基酸和伯胺 a-位手性中心绝对构型
样品量<0.1mg 所应用的MTPA平面 和Model A与仲醇一样
伯胺绝对构型的测定
应用MPA试剂的Mosher法－常温MPA法
分析
计算
MPA与MTPA 使用比较
应用MPA测定仲醇绝对构型
Mosher试剂与其它手性试剂的对比
NMR测定绝对构型分类
基于芳环抗屏蔽效应来确定绝对构型的
NMR方法
基于位移效应确定绝对构型的NMR方法
NMR法测定有机化合物绝对构型
与两个手性衍 生化试剂作用
B为chiral derivatizing agent (CDA)
Chem. Rev. 2004, 104, 17-117
波谱学杂志，2002，19卷第2期 203－223
3.24 5.20 3.41 1.88 1.77
-0.19
H R H3COOC O R H
+0.05 +0.07 +0.11 -0.04 -0.09 R
OMTPA
S
CH2OCH3
H3COOC
H R
CH2OCH3
H (S -R)
H <0
H >0
Mosher应用拓展
Mosher法测定伯醇b-位手性中心绝对构型
异构体1 异构体2
6a 35.9 41.2
7 38.7 32.5
核磁共振方法
同核偶合常数(邻位偶合）
Ha He Ha He
Ha~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
Slide number
测定绝对构型的方法
化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象 旋光光谱（ORD） 法 条件是样品本身具有或通过引入发色 圆二色谱（CD） 法 官能团，应用经验规律来分析绝对构型 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法 －确定绝对构型非常可行的方法
NMR核磁共振方法
Chemical shifts differences
1H-NMR
Mosher法的改进
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了 Mosher法
1 水解得2 3 水解得4 1. MTPA的苯环对非b-位的远程质子也具有抗 屏蔽作用，与H-b或H-b’处于同一侧的更远 的质子，其去屏蔽作用与H-b或H-b’相同 苯环的各向异性作用对远程质子的抗屏蔽 作用使得计算出来的化学位移ᇫδ的正负值 展示规律性的排布
upfield relative to
L
3
L
2
MeO O O
R CF3 L
3
L
2
OMe O CF3 O
B
S
H
H
downfield relative to
A
基于 1H-NMR经典Mosher法
Mosher法具体操作
将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯； 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA 平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与 现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂
MTPA是个较好的手性试剂，因为它很稳定，不易外消旋化； 由于MTPA中苯环屏蔽作用较弱，其S-R值有时因信号重叠而难以得到准 确的判断（在长链化合物中尤为明显），因此限制了它的应用; 由9AMA引起的高场位移值一般为MTPA的6至10倍，而由2NMA引起的高 场位移值一般为MTPA的3倍;
MeO MeO MeO H O
MeO H O
OH
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
(R)-1
(R)-2
(R)-3
1NMA
(R)-4
2NMA
(R)-5
9AMA
伯醇b位手性中心绝对构型的测定
MNCB和MBNC法
Mosher法在测定仲醇的绝对构型中得到广泛应用，但在 空间位阻较大的仲醇绝对构型的测定中难于应用。
NOE 或 ROE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组之 间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立体化 学信息。 若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的是 个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
ROH2C R1 O H4
R1 H5a H5b CH2N (CH3)3
+
H5a H5b O H4 CH2N+(CH3)3
ROH2C
NMR确定绝对构型方法
发展的原因： 新的手性试剂的出现 高磁场核磁共振谱仪的出现 主要依据：测定R和(或S）手性试剂与底物反应的产物 的1H或13C－NMR化学位移数据，根据化学位移差值与模 型比较来推定底物手性中心的绝对构型
H
H
H H +0.049 +0.111 +0.047
OH -0.058
Saccopetrin A 的绝对构型测定
O O H
2 24 25 13 14 21 22
H CH2OH
O O
H
R
CH3I/Ag2O
O O
H
R
1% NaOH 1% HCl
H HOOC HO
R
H CH2OH H
CH2N2
H CH2OCH3 H
O Ha Ph Hb O
O Ha Hb Ph O
Jab0 (90 degree)
Jab4-9 (45 degree)
NOE （或 ROE）
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实验 条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好； NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目有 关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这越能 排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重要 的立体化学信息。 在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的结 果可以从中作出明确的抉择。
H
MPA和FFDNB法
由于MTPA分子中不存在a氢，羧基酯化时不会发生 外消旋化作用，因此在仲醇绝对构型的测定中得到广 泛应用。但有时MTPA与手性醇生成的酯存在构象不 稳定的可能性，从而容易引起质子信号的相互干扰。
COOH H OCH3 O2N F
Methoxyphenylacetic acid MPA 1,5-difluoro-2,4-dinitrobeneze FFDNB
2.
改进的1H-NMR Mosher法
Hc Hb Ha C C C Cb C Cb H O O (OMe) (Ph)------(R)-MTPA Ph OMe------(S)-MTPA CF3 MTPA plane
Hx Hy Hz
提示：F原子的引入，使得 19F-NMR的应用成为可能！
Hx Hy Hz
H H
-10
H H0
+5
H
-155
-60
H
+10
H
+55
H
+35
H
+10
S型
0 0 -15 0
Me
C8H17
H
-10
H0 Me H H
+5
0
-50 H -40 H
APTMO H
0
H
+55
H
+35
H
+10
改进的Mosher法可靠性
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点：