弥漫性血管内凝血(详尽版)

弥漫性血管内凝血(详尽版)第一节概述弥漫性血管内凝血( diｓseｍinaｔｅｄor difｆuse intravascｕlar cｏaguｌation, ＤIC ）是以不同原因所致的凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加以及广泛微血栓形成为病理特征的获得性临床综合征。

在ＤIC 的发生、发展过程中,其始动环节是由于某些促凝物质大量入血,使机体凝血系统被激活，进而引起机体凝血-抗凝血功能平衡紊乱。

在微血管内广泛地形成主要由纤维蛋白（fibriｎ,Fbn )和聚集血小板构成的微血栓过程中，消耗了大量凝血因子和血小板,加上继发性纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍及贫血。

DＩＣ患者发病的严重程度不一,有的临床症状十分轻微，甚至是“隐蔽”( ｏccult ）,病人体症也不明显,只有用比较敏感的实验室检查方法才能发现;但也可以比较严重，如急性DIC 患者发病急、预后差，死亡率高达50％~ ６0％。

第二节弥漫性血管内凝血的病因和发病机制一、弥漫性血管内凝血的病因DＩＣ的病因是指容易引起DIC的一些基础性疾病。

下表为ＤIC 的一些常见病因，其中感染因素引起的DIC 约占DIC 发生率的30% ，如细菌性败血症是引起急性DＩC的常见病因；恶性肿瘤、急性早幼粒白血病发生DＩC 约占发生率的20% ～2８．3% ；外科手术及广泛组织损伤导致的DIＣ约占１２.7% ～15％;另外,产科意外并发急性DIC 约占8％~20% 。

因此，在临床上遇到存在易发ＤIC基础性疾病的患者,并出现了无法以现有临床证据解释其出血症状时,应想到发生DIＣ的可能。

此外，在疾病过程中某些因素也能触发凝血系统和促进DIC 发生、发展,例如：缺氧、酸中毒、抗原- 抗体复合物、自由脂肪酸与脂类物质以及相继激活、触发的纤维蛋白溶解系统、激肽系统、补体系统等,这些称为DIＣ的触发因素。

二、DIC 的发病机制DIC 发生、发展的机制十分复杂。

(一）、凝血系统的激活关于凝血系统活化机制，过去一直认为血液中存在着以Ⅻ因子激活作为始动环节启动内源性凝血系统在血凝过程中起关键作用。

但近十多年来研究表明，组织因子（ｔisｓue fa ｃtoｒ，ＴF; tｈrｏmboplａｓtiｎ, CD１42)表达、释放在凝血启动过程中起到十分重要的作用。

因此关于组织因子在DIC 发病机制中作用,越来越受到重视。

ＤIC时引起凝血系统激活的主要机制可归纳以下四个方面:1．组织严重损伤临床上严重创伤和烧伤、外科手术、产科意外、病变器官组织的大量坏死、癌组织坏死或广泛血性转移等病因,都可促使TF 大量释放入血,导致DＩC 发生。

( TF 是由2６3 个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白，主要存在于细胞的内质网中,在血管外层的平滑肌细胞、成纤维细胞以及周细胞、星形细胞、足状突细胞可恒定地表达TF ）。

当组织、血管受到损伤时, TF 从损伤的细胞中释放入血，TＦ含有带负电荷的γ- 羧基谷氨酸（γ －carboxygｌuｔaｍａｔe,GLA ）能与Ca２+结合。

因子Ⅶ通过Ca2+与TF结合形成复合物（Ⅶa－TF ),Ⅶａ－ＴＦ使大量因子Ⅹ激活（传统通路, cｌassｉcal pathｗaｙ),从而形成因子Ⅹa－Ⅴa-Ca2+-PL复合物;也可通过因子Ⅸ激活(选择通路, alteｒｎａtivｅpaｔｈway )形成因子Ⅸa-Ⅷa-Ca2+-PL复合物。

两者继而产生凝血酶原激活物,导致凝血酶生成。

凝血酶又可以正反馈加速因子Ⅴ、因子Ⅷ、因子Ⅸ激活,从而也加速了凝血酶的生成，并加速凝血反应以及血小板活化、聚集过程,在微血管内形成大量微血栓。

2.血管内皮细胞损伤细菌、病毒、内毒素、抗原－抗体复合物、持续性缺氧、酸中毒、颗粒或胶体物质进入体内时,都可以损伤VＥC ,尤其是微血管的VEC 。

①损伤的VEＣ表达、释放大量T Ｆ并激活凝血系统,导致DＩC的发生;②损伤暴露的内皮下胶原等组织可以直接激活因子Ⅻ或因子Ⅺ启动内源性凝血系统；③触发血小板活化，产生粘附、聚集和释放反应,加剧微血栓形成。

另外，各种炎症性细胞释放TNF 、IL-1、ＩFN 、血小板活化因子（plaｔel ｅｔ－activatｉng faｃtor , PＡＦ）、补体成分C3a 、Ｃ５ａ和氧自由基等体液因子又加剧VEC 损伤和刺激TF 表达，进一步促进和加速凝血反应过程。

３.血细胞大量破坏，血小板被激活①血小板和红细胞损伤使存在于细胞膜内侧的酸性磷脂暴露,从而触发ＤＩC。

对血小板在DＩC 发生机制中的作用有两种不同的认识。

一种观点认为血小板损伤可能是D ＩC的结果而不是DIC 的产生机制,因为有研究证明,乏血小板血症的动物仍能发生由内毒素引起的ＤIC。

另一种观点认为血小板在DIC 的发生发展过程中起到重要的作用。

当外伤等原因导致VＥC 损伤，暴露出胶原后,血小板膜糖蛋白GPⅠb通过血管假血友病因子VoｎＷｉll-eｂｒａnd 因子( ＶoｎWill-eｂｒａnｄfacｔｏr , vW Ｆ）与胶原结合,产生粘附作用。

同时胶原、凝血酶、ADP 、TXA２、PAF 等作为激活剂分别与粘附的血小板表面的相应受体结合,通过G蛋白介导作用，使血小板内产生第二信使( cAMP、ＩP3 、ｄG等)发挥一系列生理效应和变化。

血小板的这些变化,通过生物信号传导系统由内向外传导,使血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物（αⅡｂβ)激活。

活化的GPⅡb／Ⅲa 是血小板膜上的纤维蛋白受体,纤维蛋白原作为二聚体可与两个相邻的血小板膜上GＰⅡb／Ⅲa 结合,产生“搭桥”作用，使血小板聚集。

聚集的血小板进一步引起结构变化，并表达“配体”诱导的结合部位( lｉｇａnd-ｉnduｃｅｄbindｉn ｇｓiｔｅs,LIBS )产生某种由外向内的信号传导，引起血小板细胞骨架蛋白的再构筑，导致血小板扁平和伸展等变形改变。

活化血小板表面出现的磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂（pｈosｐｈolipid , PL )使各种凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限,从而产生大量凝血酶原激活物,使凝血酶原被激活。

进而形成纤维蛋白网，网罗其他血细胞形成血凝块。

血小板有伪足伸入纤维蛋白网中,由于血小板中肌动蛋白收缩,使血凝块发生回缩,逐渐形成较坚固血栓。

②白细胞大量破坏时,可释出大量活性较高的促凝物质（表达TF 和释放溶酶体酶）。

例如,激活中性粒细胞释放的各种细胞因子导致ＶEC 和血管壁损伤；释放的胰蛋白酶能降解和灭活因子Ⅴ、因子Ⅷ、ＡT-Ⅲ、TFPＩ和ＰＡＩ等，引起凝血- 抗凝血平衡紊乱，造成DIC 发生。

③异型输血、恶性疟疾、输入过量库存血等因素造成红细胞大量被破坏时，可以释放出大量ADP 和红细胞素。

ＡDＰ具有激活血小板作用，导致血凝;红细胞素具有TF 样作用，激活凝血系统。

４．其他激活凝血系统的途径①急性出血性胰腺炎时胰蛋白酶大量入血,由于胰蛋白酶具有直接激活凝血酶原作用，导致大量微血栓形成。

②蜂毒、蛇毒是一种外源性促凝血物质，它们能直接激活因子Ⅹ、凝血酶原或直接使纤维蛋白原（fiｂrinogen, Fbg）转变为纤维蛋白单体(FM）。

③某些肿瘤细胞能分泌特有的促凝血蛋白（CP),可直接激活因子Ⅹ，激活凝血系统。

(二)、纤溶功能失调纤维蛋白溶解功能(纤溶功能）是人体的重要的抗凝血功能，它在清除血管和腺体排泌管道内形成和沉积的Fｂn ,防止血栓形成起到重要的作用。

在纤溶系统中，纤溶酶原(plａsmiｎgen ，Plｇ)的激活分为三个途径:①外激活途径：组织型纤溶酶原活化素( t－PA)和尿激酶型纤溶酶原活化素（u-P Ａ）。

ｔ-ＰA 是由VEC 分泌释放; u-PＡ是由泌尿系和生殖系上皮细胞合成分泌。

ｕ-ＰA主要存在于尿液中,血中浓度很低。

②内激活途径:内源性凝血系统的激活物Ⅻa 、Ⅺａ、Ⅱa、KK 。

③外源激活物途径:药物（ＳK 、UK 、重组t-PA 等)对Plg 的激活。

Ｐlg 在激活物激活下产生Ｐln（plａsmin,纤溶酶)，Pln 可水解Fｂｇ(纤维蛋白原) 或Fbn（纤维蛋白) 产生纤维蛋白降解产物（FgＤP/FDP )。

同样，在纤溶系统中存在负反馈调节,纤溶酶原活化素抑制物（PＡＩ）能抑制t-PA 和ｕ-PA 的活性; a2－抗纤溶酶(ａ2－ＡＰ)可以与Pln 结合形成纤溶酶-ａ2 抗纤溶酶复合物(PAP),使Pln 失去活性。

1.纤溶功能降低VEC 受损是DIC 发生、发展的关键。

损伤的VEC失去了正常的抗凝功能,有利于Fbn在局部沉积和微血栓形成。

例如ＶEC 表面负电性降低,生成ＴFPＩ和吸附AT- Ⅲ等抗凝血物质减少,使微血管局部抗凝功能降低；同样,受损的ＶEC 膜上的血栓调节蛋白( TM)表达减少，使其促进蛋白C( ｐrotein ,PC)活化的能力降低，也导致局部抗凝和纤维蛋白溶解功能（简称：“纤溶功能”）降低。

受影响的VEC产生纤溶酶原活化素抑制物(PAＩ-1)增加和分泌组织型纤溶酶原活化素(t－PA)减少,使纤溶功能降低,这均有利于Fb ｎ在局部沉积和微血栓形成。

另外,微血管部位的纤溶活性可能无明显降低,但由于微血管内凝血亢进和大量Fbn 形成，超过了纤溶酶及时清除的能力,使得Fbｎ沉淀并形成微血栓。

因此，微血管局部的抗凝活性降低和纤溶活性绝对或相对降低,是透明微血栓形成和保留的又一个重要条件。

2．继发性纤溶功能增强继发性纤维蛋白溶解（继发性纤溶)是指在凝血系统活化之后相继引起的纤维蛋白溶解系统激活,并发挥溶解Fbn 以及Fbg 作用的过程。

继发性纤溶是DIＣ的一个非常重要的病理过程，也是急性DIC 的重要病理特征之一。

继发性纤溶功能增强可以在凝血功能亢进的同时发生；也可以在出现于凝血功能亢进之后呈相继发生。

其机制是：①凝血系统被激活时,产生大量的凝血酶、因子Ⅺa 、激肽释放酶( KＫ）和由凝血酶激活的Ⅻa ，这些活化的因子都能促使Plg转变为Plｎ。

Plｎ具有降解Ｆbg、F ｂn 和其他的凝血因子（补体、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅱ)，使血液处于继发性低凝状态。

②微血管内相对正常的VEC在Ｆbn 、ＢK等刺激下释放ｔ-PA; PK 与VEC 膜上的HMK-Ｋ结合,在HMK－K 作用下PK 被转化为KK。

KK 能使单链u-PA 转化为高活性的双链u-PA( ｔｃu-ＰA）。

ｔ－PA和u-ＰA 都能作用于Ｐlg 生成Ｐln。

③TＭ是VEＣ膜上凝血酶受体之一。

与凝血酶结合后，降低其凝血活性，但明显增强其激活ＰＣ作用。

APC 通过阻止因子Ⅷa 和因子Ⅸa组成的因子Ⅹ激活物形成、阻止因子Ⅴa 和因子Ⅹa组成的凝血酶原激活物的形成、阻止因子Ⅹａ与血小板的结合、以及刺激ＰA的释放促纤溶的作用。

因此,继发性纤溶功能亢进在促使微血管中微血栓溶解的同时，也加剧了机体止、凝血功能的障碍而引起出血。