抗生素及抗菌物抑菌效力

天然药物化学

文献综述

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抗生素及相关抗菌物抑菌效力的优化与应用

摘要：β-内酰胺类抗生素从青霉素，已经发展到头孢类、单环类、诺卡霉素类、碳青霉烯和沙纳霉素类，这一过程中伴随着不断出现的耐药菌以及抗生素的失效。现在，也有跟多的类型的抗生素被提取分离出来，每一种的抗生素抑菌机理也逐一被探明。除了疾病治疗，人们的生活生产也离不开与抗生素相关的技术。本文也通过多个切入口、不同方面来思考如何解决耐药菌和抗生素生物积累带来的危机。未来，实验者可通过对各种方法的整合，多套高效创新的抗生素生产技术线路将被设计出来，并用以实践。

关键词：新型抗生素, 抗菌效力，抑菌机理，合成，载药系统，耐药机理

自1928年青霉素被英国科学家亚历山大·弗莱明发现，抗生素被提取纯化并不断应用于临床医学治疗细菌性疾病。在快速发展时期，抗生素的确起到了非同凡响的作用。但随着耐药菌的出现, 传统抗生素青霉素、链霉素和氯霉素等的药效不断地受到不利的冲击。2010年11月8日，超级细菌NDM-1在南亚被发现，其可抵抗几乎所有的抗生素。滥用抗生素的危害是显而易见的，当其冲的是，越来越多的微生物具有耐药性，再加上抗生素的生物累加，人们将面临有病无药医的困境，并且，滥用抗生素会对胎儿造成严重致畸影响。尽管如此，有数据表明，近年，各地各类抗生素的市场销售额仍然以大于10%的比例快速增加，虽然，医院抗生素的使用情况已经出现一定比例减少[1]。

正因以上情况，本文针对抗生素2015年初的研究展开了探究，主要归纳的应对措施有发现新型抗生素(淘汰选择性低、年代久远的抗生素)，发明或改良新的抗生素合成方法，提高已有抗生素的抗菌效力以及提高抗生素对酶的稳定性。

1 新型抗生素的发现

新型抗生素的来源是丰富的，现阶段新型抗生素的主要来源有海洋藻类生物，陆地菌类和植物，比如有提取自海洋生物放线菌Actinomycetospora代谢物Thiasporines A−C 对非小细胞肺癌细胞系H2122有强细胞毒性( IC50=5.4μM)，海洋真菌Aspergillus的代谢物因对分选酶具有中强度的抑制作用，从而对人白血病细胞有毒性作用；提取自植物泡桐的黄烷酮被发现有消炎作用(抑制NF-κB)，来源于胡杨的香脂芽具有对金黄色葡萄球菌有较强的抑制性( IC50= 0.61 -6μM.)以及来自陆生植物orbitide的ribifolin具有中强效抗虐原虫性( IC50=42μM)。[2-6]

在Zeinab G. Khalil的文章中，他们用化学分析的手段( LC/MS, ESIMS, UV-Vis,

COSY , HSQC 和HMBC ) 分析了四种抗生素aranciamycin 的分子质量和结构，其中I 和J 型是2007年他们从澳大利亚陆地和海洋生物提取物中两种新型的蒽环霉素，而其他两种A 和B 是他们更早报道发现的两种蒽环霉素。[7]

新的HRESI (+) MS 分析表明, aranciamycin I 分子式为C 25H 26O 10，它的结构与之前报道的aranciamycin A 相近，唯一不同是，在I 中2'-OH ( δH 4.73), 而在A 中2'-OMe ( δH 3.39; δC58.2), 并且旋光性略有不同( I [α] D +139; A [α] D +119)。因此, 他们认为这两种aranciamycin 具有相互的生物代谢合成的关系。

Figure 1. 四种aranciamycin 的结构式 [2]

同样，aranciamycin J ( C 26H 26O 11) 和B 的区别为，在J 中 H2-8 -CH 2- ( δH2.50, 2.25; δC41.2) 和在B H-8 -CHOH- ( δH3.62; δC86.0)，并且旋光区别为 ( J [α] D + 150; B [α] D 160)。他们对这四种aranciamycin 都进

行了MTT 毒性检测。其中，四种aranciamycin 对G-细菌和真菌无细胞毒性毒性 ( 细菌黄色葡萄球菌，大肠杆菌和假单胞菌和真菌白色念珠菌，IC 50 > 30μM), 对G+细菌和一组人体癌症细胞结肠直肠( SW620) 和肝细胞 ( HepG2细胞) 细胞株有选择性的中度细胞毒性( IC 50 >1.1μM; IC 50 >7.5μM)。甚者，这四种较新的aranciamycin 对结核分枝杆菌

Figure 2. 芽孢杆菌 A [8]

( Mtb) 有较强的细胞毒性( IC 500.7-1.7 uM )。

因此这一项工作对治疗结核病具有十分重要的实际应用意义的。

此外，一个新型的大环多烯抗生素，芽孢杆菌 A 被报道从一个解淀粉芽孢杆菌亚系( AP183) 的细胞沉淀提取物中分离得到，其结构( C 68H 92O 18，4-羟基-2-甲氧基-烯苯酸内酯二聚体) 由MS 和NMR 解析。[8] 芽孢杆菌 A 的发现源自于提取物紫外线吸收谱里在378和401 nm 处的一个未知活性物的大吸收峰，而开始的LC-MS 只发现了AP183的传统抗菌物质surfactins ，iturins 和fengycins 。之后，作者通过ESIMS 测得其分子离子峰的m/z=1219.6172, 未知物的分子构型进一步由 1D and 2D NMR ( DQF-COSY , HMQC ， HMBC 和ROESY), 13C NMR, DEPT 和HSQC ( DMSO-d6) 确定。在体外抗菌活

性中，新型的大环多烯抗生素显示了对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA) 和抗万古霉素屎肠球菌( MIC: 0.6-1.2 ug / mL) 强有力的抗菌活性。不过，由于芽孢杆菌A被发现有在有机溶剂中化学性质不稳定性和光化学不稳定性，所以，对它的绝对构型的确定是具有挑战性的工作。

Jun-Jie Han等人对提取自密褐粘褶多孔菌的Gloeophyllins A−J类固醇天然产物进行了分离纯化，结构解析和细胞毒性实验。[9] 早前发现的antcamphins A−L 被证明对一种MDA-MB-231的乳腺癌细胞和一种A549的肺癌细胞有毒性作用，另外有一些提取自药用蘑菇的天然产物也具有细胞毒性。此研究的Gloeophyllum abietinum真菌之前已经发现含有oosponol、4种illudalanes、1种protoilludane和一种烷型倍半萜sterpurane。经过HRTOFMS、13C-NMR、HSQC和1H-1HCOSY分析真菌的提取物，发现了系列二代代谢物Gloeophyllins A−J的存在新分离的分子式分别为C30H46O3、C32H50O5、C30H48O4、C32H48O6、C30H48O3、C32H48O7、C32H48O8和C32H50O3，然后通过单晶X-ray 检测确定了它们的晶体构型。

Figure 3. Gloeophyllin s A−J的结构式[9]

在细胞毒性测试中，Gloeophyllins A、B 和E对肿瘤细胞K562 有明显的抗细胞再生作用。

2 新抗生素分子结构的应用

抗生素一般是由动植物、微生物体内生物代谢产生的，再被分离出来，并经过一些分子结构的研究来预测作用机理，以便用于进一步合成。

螺环缩酮A-J在2003的时候从海绵中被提取发现，随后的几年，这类天然物被证明具有较强的抗有丝分裂活性，并且它们复杂的立体结构也被检测出来。接着合成领域开始对这类天然化合物全合成方法展开了研究。Barry B的研究小组对spirastrellolide A1 先进行了逆合成分析，他们发现spirastrellolide A1中的B/C环系统与另一种磷酸酶抑制剂冈田酸的结构相似。[10]