综述 宫颈癌病因

综述宫颈癌病因

收集了1928名健康女性作为对照组,发现病例组HPV感染率为90.7%(1739例),

对照组仅为13.4%(259例);HPV感染患者发生宫颈癌的相对危险度为158.2(95%

可信区间113.4?220.6),而高危型HPV感染者相对于低危型HPV感染者发生宫颈

癌的相对风险增高45倍。

己经有非常明确的证据支持HPV在宫颈癌变中所起的作用[8],HPV感染是

宫颈损害发生的一个非常关键的因素,并且病毒转化基因的持续表达引发了损伤

向癌变发展。特定HPV基因型引起的持续感染已经被认为是宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发展、保持和进展的一个必要的步骤[9]。尽管如此,HPV感染很可能并

不是宫颈癌发生的一个充分原因,因为一些前瞻性的研究一致表明只有小部分受

感染的妇女最终发展成为宫颈癌[1"]。除了HPV感染之外,必定存在一些其他因素(如生育状况、营养因素等)与HPV相互作用,影响HPV感染的风险并导致宫颈

损害向癌变方向发展。

对于一些其它的与宫颈癌相关的危险因素,国内外已经做过许多研究

结果表明初次性生活年龄过早、初次生育年龄过早、多次生育、终生性伴侶数量多、长时间服用口服避孕药和吸烟等均增加宫颈癌的患病危险,另外缺乏一些营

养物质[16]也会增加宫颈癌的发病风险。同时,遗传因素也是一个不容忽视的方面。到目前为止,对于宫颈癌基因的研究还没有做过GW AS,对于可能的基因关联的

研究还只是应用最普遍的调查来确定常见的宫颈癌敏感性基因或者基因位点。在过去20年间,已经有超过200个基因与宫颈癌的关联的研究被发表,其中包括500 个变异被评估。尽管其中一些基因变异确实与宫颈癌的发病风险存在关联,但是

也存在一些假阳性的关联,不能在另外的研究人群中验证。Meta分析法

(Meta-analysis)是汇总多个具有相同研究目的的研究结果并通过定量化的综合.

效应来判断因果关联的强度和特异性的一种方法[17]。大量实践证明,Meta分析

法汇集已发表文献的病例-对照、队列研究等进行大样本再分析,能减少抽样误

差所产生的偏倚,修正小样本研究所产生的结果偏差,从而得出更为准确的结论,

己成为流行病学疾病危险因素分析和其它疾病相关因素分析的重要研究手段。

以前发表的关于基因变异与疾病关联的Meta分析主要关注一个变异或者一

个基因的几个变异,然而最近的Meta分析开始增加了研究的基因的数量和范围

对于宫颈癌的基因变异,国内外的学者也己经做了很多研究也提供

了很多有价值的信息。我们在本次研究中,对可能与宫颈癌有关的所有基因变异

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关于宫颈癌的病因,这方面的研究一直为国内外学者所重视。20世纪70年代

末ZurHansen首先提出人乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌发病可能有关的假设后,

许多学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量研究并获取了许多证据,国际癌

症协会(IARC)于1995年确认HPV是宫颈癌的主要致病因素。大量的研究资料表明,宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒(HPV)的感染密切相关,特别是高危型HPV。

迄今已确定基因组全序列的HPV基因型有85种,已证明其中30种HP V基因型与包括子宫颈在内的生殖系统疾病相关,20余种已证实与子宫颈肿瘤相关[2]。尤其是HPV16型和HPV18型是子宫颈癌中最常见感染型别,其次是HPV45和HPV31[3]。不同种类HPV与子宫颈癌的组织学分型有关,HPV16型多见于子宫颈鳞癌,HPV18 型以子宫颈腺癌为主[4]。国际癌症研究协会对已发表的85份研究中的10058例子宫颈癌病例进行分析,发现超过2/3的子宫颈癌病例与HPV16型(51.0%)或HPV18

型(16.2 %)感染有关[5]。Warlboomers等[6]用敏感的共有引物PCR系统对22个国家

39所医院的1035例宫颈癌标本进行检测,发现HPV的检出率为99.7%。Munoz等[7]统计了9个国家的11项研究中组织学诊断为宫颈鳞状细胞癌的患者1918例,并

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山东大学硕士学位论文

进行评价,通过足够有效的数据来进行此次Meta分析,提供一个对于宫颈癌基因

变异的最新理解一个概要。

山东大学硕士学位论文

润性宫颈癌的分子研究显示,几乎所有自发的浸润性宫颈癌组织中均有高危型

HPV的感染。②患有宫颈癌的女性和同年龄组未患癌的女性进行病例一对照研究显示,高危型HPV感染的女性患癌症的风险显著增高。③前瞻性随访研究,清楚地

显示了HPV感染与宫颈病变发生具备时序性。④大量实验证据显示,HPV能够使组

织培养体系中的细胞发生转化,并延续了保持转化后表型所需的HPV癌蛋白的表

达。目前己经确定的即V亚型大约有110余种,其中约有35种亚型为勃膜型,可造

成生殖道感染,可分为高危型(致癌型)与低危型(非致癌型)两类。低危型包

括HPV6,HPVll,HPV53,HPV40,HPV42,HPV44等,以HPv6和HPVll最为常见,主

要导致疵类病变和低度宫颈上皮内瘤变(CINI):高危型包括HPv16,HPV18,HPV31,

HPV33,HPV39,HPV45,HPV52,HPV58等,以HPV16和HPV18最为常见,多导致CINlll

及宫颈癌。宫颈鳞状细胞癌中HPV16型最常见,其次为18型;而宫颈腺癌中HPV18

型最常见,其次为16型。

生殖道HPV感染主要通过性传播,感染高峰年龄为性行为活跃的18一30岁。

80%的HPV感染属于一过性,多在6~8个月内自发清除。只有20%的患者感染持

续存在。其中又有80%患者病毒被细胞毒性T细胞清除消失,只有20%的CIN持续

存在或进展。低危型HPV多导致CINI/CINll,从不或很少进展成为CINlll和宫颈

癌。同样,宫颈癌和CINlll中也从未发现单独低危HPV感染,而无高危HPV感染存

在的情况。早期癌前病变的出现到宫颈癌发生的间期大约12.7年,从初次感染HPV

病毒到浸润性宫颈癌的平均时间大约为15年【3」。高危型HPV通过致癌蛋白E6和E7 分别与肿瘤抑制基因产物P53和Rb结合,发挥致癌活性。HPV16的E6和E7基因转染培养可使人宫颈癌细胞永生化〔4」。

根据世界卫生组织国际癌症研究中心(Internationa一AgeneyforReseareh

onCaneer,IARC)2005年会议结论,有13种高危HPV型别与宫颈癌及CIN密

切相关,包括:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66。大量

研究结果显示,高危型HPV的持续感染,是CIN发生和发展的必要条件。有研究

甚至认为99.7%的宫颈癌都存在HPV感染【51。少数宫颈癌标本初次检测提示HPV DNA阴性。IARC的研究组用PCR方法对样本进行再次检验,99.9%的宫颈癌中都

发现了高危型HPV。Monsonego等〔6]也认为在宫颈癌中初次检测为阴性的结果,

可能是假阴性。HPV是预测妇女患宫颈不典型增生风险的标志物。大量研究证实,