第四章手性药物制备技术1共54页

美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
第四章 手性药物的制备技术
主内容
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
第一节 概 述
一、手性药物与生物活性
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立体异构体存在并注册为药物。
（二）手性药物的分类
对映体之间有相同的某一药理活性，且作用 强度相近
对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著 差异
（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对 映体仅有副作用或毒性
（2）对映体活性不同，但具有“取长补短、 相辅相成”的作用
第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
我国在2019年由国家经贸委颁布的《医药 行业技术发展重点指导意见》中将研究不对称 合成和拆分技术列为化学原料药的关键生产技 术。这些政策和法规极大地推动着手性药物的 研究和发展。
手性药物大量增长的时代正在来临，手性
技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和 壮大奠定了基础。以制备和生产手性药物 世
纪后期崛起的高技术产业，其特点是经济、有 效地利用为主要内涵的手性工业是自然资源， 有利于环境保护，符合可持续发展战略要求， 在现代科学技术中占有重要的地位。
我国手性药物的研发方向：
一是加强单一异构体的合成技术开发；
二是开发具有自主知识产权的新药；
三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用；
四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究 人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流， 优势互补联合攻关，避免重复投入。
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适合消除 孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明，致畸性由其 （S）体所引起，而其（R）体具有镇静作用，即使在 高剂量时也无致畸作用。然而在代谢中（R）体可转 变为（S）体，所以单独使用（R）体也有毒副作用。
2.手性药物的地位与发展趋势
（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成 两个药物
（4）对映体具有相反的作用
（三）手性药物的作用机制
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的 严格手性匹配与分子识别而实现的，也就是在人体内 药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药 物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结 合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常， 一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的 或无活性。
二、手性药物的制备技术
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早 地进行。 （6）非目标立体异构体的转化利用非目标对 映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程 的经济价值。
例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）
具有手性结构的β一内酰胺类抗生素是通过二肽转运系 统主动吸收的。在研究二肽转运系统对头孢氨苄（4-3） 口服吸收的影响时，发现这种作用具有立体选择性， 只有D-体口服可吸收，进一步体外试验表明，D-体吸 收具有专一性和饱和性，L-能抑制D-体的吸收。
例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）
由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
例一：L-多巴（L-Dopa，4-1）
用于治疗帕金森氏病的L-多巴（4-1），活性药物是L多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成的无手性化 合物多巴胺（4-2） 。多巴胺不能透过血脑屏障进入作 用部位，因此L-多巴胺作为多巴胺的生物前体发挥作 用。多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱 羧催化作用，而对D-多巴没有作用，另外D-多巴不能 被人体酶代谢，在体内蓄集，可引起粒细胞减少等严 重不良反应。因此，必须服用单一对映体L-多巴。
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
左氟沙星对革兰阳性菌和阴性菌繁殖的抑制作用是R体的8-128倍，是外消旋体的2倍。
生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都有手性。例如 蛋白质（除细菌等生物外）都由L-氨基酸组成；多糖 和核酸中的糖则是D-构型。生物体的酶，细胞内和细 胞膜上的受体由生物大分子组成，也都是手性的。
从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药物 分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物的立 体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排泄过程 也都存在立体选择性。由于药效学和药代动力学性质 的不同，组成混旋体药物的不同立体异构体可表现出 不同的治疗作用与副作用。