血小板RNA与肿瘤

中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2017 Apr；33(4) ：461 ~4 •461 •网络出版时间：2017 - 3-138:38 网络出版地址：/kcms/detail/34. 1086. R.20170324. 1247. 008. html血小板RNA与肿瘤仲金秋1曹玉珠1沈培亮1张婷婷1王爱云12，陈文星12，陆茵12(1.南京中医药大学药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏南京210023;2.南京中医药大学江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏南京210023)doi:10. 3969// issn.1001 - 1978. 2017.04.004文献标志码：A文章编号：1001 -1978(2017)04 -0461 -04中国图书分类号：R-05;R331.124;R342.2;R730.2;R730. 4摘要:血小板是人体中重要的无核血细胞，生理状态下主要 发挥止血和促进伤口愈合的作用。

此外，血小板也参与了多 种病理过程,主要包括炎症、血管生成、组织再生以及肿瘤的 恶性发展等。

目前，大量研究显示血小板在肿瘤发生发展中 发挥着极其重要的作用,并且参与了肿瘤发生发展的多个过 程。

最新的研究证明肿瘤微环境中血小板R N A水平发生明 显改变并且影响着肿瘤的发展进程。

该文综述了近几年报 道的在肿瘤微环境中肿瘤细胞对血小板R N A影响及其可能 产生的病理效应的相关研究。

为临床肿瘤检测以及基于 R N A进行血小板与肿瘤之间交互作用的研究提供一定指 导。

关键词:血小板;肿瘤;RN A;微囊泡；内皮细胞;液体活检正常机体中血小板主要通过释放和聚集功能发挥促凝 血以及促进伤口愈合的作用。

而在肿瘤微环境中，大量研究 揭示了血小板对于肿瘤的增殖、侵袭、血管生成等恶性生物 学行为都具有促进作用[1]2。

但是以往对于肿瘤微环境中血 小板的研究多集中于血小板聚集、黏附以及释放功能，最新 的研究显示肿瘤微环境中血小板R N A水平会发生明显的改收稿日期：016-12-20,修回日期：017-01-20基金项目：国家自然科学基金项目资助（N。

81403260,81573859, 81673725 , 81673648 ),中国博士后科学基金（No2014M551639),江苏省博士后项目（1401138C) ,21年江苏高校优秀科技创新团队计划[苏教科（013) 10号文],江苏高校品牌专业建设工程资助项目PPZY2215A070,江苏高校中药学优势学科建设工程资助项目（PAPD)[苏政办发(2014) 37号文]。

江苏省普通高校研究生科研创新计划项目（KYZZ15_0271, KYLX_0972)作者简介:仲金秋（1994 -),女，硕士生,研究方向:活血化瘀中药对血小板介导肿瘤血行转移的整合效应研究,E-mail: ladym-agnolia@ 163. com；王爱云（197-)，女，副教授，硕士生导师，研究方向：活血化瘀中药对肿瘤转移的影响，通讯作者，。

1:025-85811237 , E-mail ：way9815@ 163. com 变，并且这些R N A对于肿瘤的恶性发展具有着重要的作用[2<。

血小板作为人体内第二大血细胞，虽然是一种无核的细胞碎片，但是血小板内却包含有丰富的R N A，包括:信使R N A(m e/n g e r R N A，m R N A)、转运R N A(T m n/e r Ribo­nucleic A c id，tR N A)、核糖体R N A(r ib o/m a l R N A，rR N A)、核仁小分子R N A(/n a il nucleolar R N A，/o R N A)、微小核糖核酸(m i o R N A，m iR N A)等大量的R N A s，其中m iR N A最丰富，占血小板总R N A的80%[],并且在血小板中发挥剪接和转录的重要功能。

已有大量的研究证实[54],在激活的血小板中R N A被翻译成蛋白能够发挥一定的作用。

最新的研究显示,血小板与肿瘤细胞之间存在R N A交互作用，并且血小板可能通过携带肿瘤细胞来源的R N A对机体远端产生重要的影响[237]。

1正常机体内血小板R N A的生理作用众所周知，血小板在正常机体中主要起到促进凝血的作用，有研究显示血小板被激活后能有效地将R N A翻译成蛋白质，从而改变自身的蛋白质水平,发挥着促凝血、抗炎等多种生理功能[]。

L a d y等[]研究发现血小板能够通过自身的m icroR N A网络调节P2Y12受体的表达，从而影响血小板的聚集能力。

D e m s等[1°]研究也发现血小板整合素以及血小板表面受体激活后能够精确切除IL-1(3的p re-m R N A中的内含子。

S h a sh k in等[11]发现在脂多糖刺激后，血小板pro-IL-1 p的m R N A水平发生改变，IL-1 p蛋白质表达上调，激活的血小板能够发挥抵抗细菌感染的作用。

此外，当凝血酶激活血小板时，血小板将m iR N A-223释放人血，这些miRNA-223被H U V E C s吞噬后能够调节H U V E C s中基因的表达并且影响内皮细胞的功能[5]。

2肿瘤微环境中血小板R N A的作用2.1肿瘤微环境对血小板R N A水平的影响大量研究显示肿瘤细胞能够分泌含有R N A的外泌体[12-5]，这些RNA 不仅与肿瘤自身的发生发展有关[1],当这些外泌体被肿瘤细胞释放到血液中，血液中的血小板会吞噬这些外泌体并获得外泌体中含有肿瘤来源的R N A,从而改变了血小板中R N A的水平[3]。

C a l e l y等[17]证明，在转移性肺癌患者体内血小板携带的基因水平较非转移性肺癌患者表达存在显著性差异，这些差异可能是由于肿瘤微环境中的外泌体对于血小板的影响。

并且R i/n o等[18]通过体外共孵育系统验证了血小板和血管内皮细胞之间的相互作用是血小板通过释放微粒将G F P标记的R N A转运至单核细胞和内皮细胞中，而发挥调节单核细胞和内皮细胞的功能。

已有研究证明血• 462 •中国药理学通报 P /t a r m a c o /o g i c a /2017 Apr; 33 ( 4 )小板中R N A 的改变是调节血小板功能的物质基础[19]，当这 些血小板被激活时就会释放包含肿瘤来源R N A 的微囊泡至 受体细胞，从而影响受体细胞的功能。

总结近年来最新的研 究发现，肿瘤细胞通过将包含自身R N A 的外泌体释放人血， 血液中的血小板吞噬含有肿瘤R N A 的外泌体，从而改变血 小板中的R N A 水平。

一方面血小板具有翻译R N A 的功能， 这些肿瘤来源的R N A 能够在血小板中被表达，从而影响血 小板的一些生物功能，例如炎症、血管生成、组织再生等;另 一方面，血小板也可以通过血小板微粒的释放，将R N A 转运 至远端,对受体细胞发挥作用，例如影响内皮细胞功能、促进 血管生成以及促进肿瘤细胞侵袭等。

2.2肿瘤微环境中血小板R N A 的生物效应以往的研究显示,血小板与肿瘤细胞通过多种途径相互影响。

一方面， 临床研究显示肿瘤患者体内血小板功能和数目发生异常，并 且超微结构发生改变[0];另一方面，大量研究证实肿瘤细胞 激活的血小板能够通过其分泌和黏附功能促进肿瘤增殖、转 移以及血管生成[]。

但是，肿瘤转移和血小板激活之间的潜 在作用机制尚不清楚。

Llang 等[21]在转移性肺癌患者体内 发现患者的血小板功能和数目发生异常,血小板R N A 水平也发生了明显的变化。

研究显示血小板中具有较高水平的m iR N A -223,血小板通过释放包含m iR N A -223的微囊泡发挥着调控肺癌细胞侵袭的作用，并且这种调控机制可能与靶向 抑制E P B 41L 3有关。

G im r d o t 等[2]在骨髓增生性肿瘤(M P N )病人中发现，血小板中m iR -28能够靶向M P L 的3’端非翻译区（3W T R ),抑制M P L 的表达水平，调控E 2F 6、MAP 激酶M A P K 1/E R K 2,发挥调控细胞增殖和凋亡的作用。

研 究显示在肿瘤微环境中,血小板能够通过释放胞内物质从而 促成肿瘤的恶性发展[23-24]。

Janow ska-W ieczorek 等[25-27]采 用 A 549、CRL 2066、CRL 2062、H T B 183、H T B 177 五种人源 性肺癌细胞以及鼠源性Lew 1S肺癌细胞研究血小板激活后 释放的血小板微囊泡对于肿瘤转移的影响，研究发现血小板 释放的微囊泡能够促进M A P K 磷酸化以及整合素C D 41的 表达从而促进肿瘤细胞迁移。

肿瘤微环境中血小板中的多 种 miRNA 表达上调，例如m iR -21[28]、m iR -155[29]、miR-223[21]、m iR -28[22]、m iR -17-92 cluster 130]等，并且研究显示m iR -21、m iR -223、m iR -28能够促进肿瘤细胞增殖、侵袭等[21—22'31]，im R -17-92能够促进肿瘤细胞D N A 甲基环从而 促进肿瘤恶性发展[2]。

F i g l肿瘤微环境中血小板R N A 作用示意图Tab lPlatelet RNA disorders and cancerImplicated RNAUp-regulated in tumor disease Emerging role in tumor disease Reference miRNAmiR-21lymphoma promote cell proliferation and invasion [28,31]miR-155lymphoma promote the inflammation [29,33]miR-17-92 clusterlymphomamediate DNA methylation [30,32]miR-223non-small cell lung cancer regulate lung cancer cell invasion ［21 ]miR-28myeloproliferative neoplasms Control cell proliferation and apoptosis [22]mRNAEGFRvm glioma clinical examination index [7］PC A 3prostateclinical examination index[7］中国药理学通报Ctoie^eP/tarmacoZogicaZSiiMetira 2017A pr;33(4)•463 •3血小板中肿瘤来源R N A的临床意义 有研究显示血小板中R N A水平能够反映出人体潜在的疾病状态。