主要组织相容性抗原系统
免疫学11主要组织相容性复合体
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮 肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的 多个基因决定。
各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合 体（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC统称为HLA。
MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。
1. 抗原肽的锚定残基(anchor residue) 在抗原肽-MHC复合物中, 抗
原肽的两个或两个以上专司与 MHC分子结合的氨基酸残基, 称 为锚定残基; MHC分子抗原结合 糟中与抗原肽锚定残基相对应的 氨基酸残基称为锚定位 2. MHC的包容性(flexibility)
特定MHC分子可提呈或识别 带有特定共同基序的一群抗原肽
二、人类MHC－HLA复合体
定位于第6号染色体短臂（6p21,3）
（一）HLA复合体的结构 1. 经典的HLA基因 HLA Ⅰ类基因：A、B、C——HLA Ⅰ类分子 HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLA Ⅱ类分子 2. 免疫功能相关基因 (1) 血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、 Bf，位于 HLA Ⅲ类基因 (2) 抗原加工提呈相关基因 ： 位于HLA Ⅱ类基因区域 (3) 非经典Ⅰ类基因： 位于经典HLA I类基因 (4) 炎症相关基因： 位于HLA Ⅲ类基因区内
抗原肽(8~10aa)
锚定残基 锚定位
抗原肽(13~17aa)
锚定残基
锚定位
H-2Kd
共同基序 xY*xxxxxV/I*
H-2Kb
xxxxY/F*xxL*
Y:酪氨酸 I:异亮氨酸 V:缬氨酸 L:亮氨酸 F:苯丙氨酸 F: 苯丙氨酸
以上表明:与同一MHC分子结合的不同抗原 肽,其锚定残基往往相同或相似(均显示一个特征 性的共同基序)
MHC
第二章MHC分子与移植第一节MHC 分子一、概述主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility system, MHC），是指在哺乳动物体内受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统。
其编码基因是由紧密连锁的一组基因群组成，每个基因都有40多个等位基因。
MHC编码的产物表达在多种细胞表面，称为MHC 分子或MHC抗原。
MHC分子有两种类型：MHC-I类和MHC-II类。
起初，人们认为MHC 分子在T细胞对异体移植的组织进行排斥反应中起作用，即当机体从其他个体接受移植物后，如果受体的MHC与供体不同，就会对移植物产生强烈的排斥反应；后来证明，MHC除参与器官移植排斥外，还参与免疫应答和免疫识别的调控。
小鼠MHC命名为H-2（histocompatibility antigen-2），位于第17对染色体。
人类的MHC命名为HLA（Human Leukocyte Antigen），位于第6对染色体短臂。
多态性（Polymorphism）：同一种属不同个体间在基因或蛋白水平上的变异。
二、MHC的抗原结构1、MHC-I类分子α链和β2微球蛋白异源二聚体，均属于Ig超家族的成员。
α链膜外区含有α1、α2、α3功能区（图2-1，2-2）。
多肽结合区由α1和α2功能区共同组成，α3与β2微球蛋白非共价结合，并含有CD8结合区（图2-3）。
β2微球蛋白无多肽性，人基因定位于15对染色体，小鼠基因定位对染色体。
P e p t i d e-b i n d i n g c l e f tα 1- domain α 2- domain β2-microglubuin α 3 domainFig 2-1 Structure of a class I MHC molecules.Schematic diagram illustrates the different regions of MHC molecules. Class I molecules are composed of a α chain noncovalently attached to the β2-micorglobulin.Fig2-2 T h e α1 and α2 domains as viewed from topSchematic diagram Showing the peptide-binding cleft consisting of a base of antiparallel β strands and sides of α helices. This cleft in Class I molecules can accommodate peptides containing 8-10 residues.HLA- I APCFig 2-3 The α3 segment of the α chain folds into an Ig domain that serves as the binding site for CD 8.2、MHC-II 类分子：αβ异源二聚体，α链膜外区含有α1和α2功能区；β链膜外区含有β1和β2功能区。
主要组织相容性复合体及其编码抗原系统
一.名词解释：1.主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC)主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。
人类的MHC被称为HLA （human leukocyte antigen，HLA），即人白细胞抗原;小鼠MHC则被称为H-2。
HLA位于人的6号染色体短臂上，H-2位于小鼠的17号染色体上2. MHC限制性（MHC restriction)二. 单选题1.人类HLA-I类抗原α链编码基因的染色体定位是（ B ）A.第15号B.第6号C.第9号D.第2号E.第8号2.TNF的编码基因位于（ D ）A.HLA-I区B.HLA-B区C.HLA-II区D.HLA-III区E.HLA-DR区3.对人而言，HLA抗原是（ C ）A.异种抗原B.改变的自身抗原C.同种异型抗原D.隐蔽抗原E.异嗜性抗原4.HLA-I 类分子的主要功能是（ D ）A.向TH细胞提呈外源性抗原肽B.向CTL细胞提呈外源性抗原肽C.向TH细胞提呈外源性抗原肽D.向CTL细胞提呈内源性抗原肽E.向B细胞提呈外源性抗原肽5.与TH细胞表面CD4 分子结合的部位是（ C ）A.MHC-I类分子的β链B.MHC-II类分子α1β1区C.MHC-II类分子α2β2区D.MHC-I类分子α链α1α2区E.MHC-I类分子α3区6.肿瘤细胞表面（ A ）A.HLA-1类抗原显著减少B.HLA-I类抗原显著增加C.HLA-II类抗原显著增加D.HLA-II类抗原显著增加E.HLA-I和II类抗原表达均降低7.多次接纳同一血液供体输血的病人发生的非溶血性输血反应与哪种抗体有关（ D ）A.ABO血型抗体B.抗Ig抗体C.Rh血型抗体D.抗白细胞和血小板HLA抗体E.抗核抗体8.单倍型指的是（ D ）A.在两条染色体的HLA等位基因的组合B.一条染色体上的基因组合C.两条染色体上的基因组合D.同一条染色体上HLA等位基因的组合E.决定一个个体HLA特异性的一串基因9.HLA基因复合体中等位基因数最多的是（ B ）A.HLA-AB.HLA-BC.HLA-CD.HLA-DRE.HLA-DQ10. 人主要组织相容性复合体(HLA)基因除哪一项外，其他全部特性都具有：BA.位于第6对染色休B.性连锁C.共显性D.多态性E.以单倍型为一个单位遗传11.活化的T淋巴细胞表达哪类分子（ C ）M HC-ⅡA.只表达MHC-Ⅱ类分子 B.只表达MHC-Ⅰ类分子 C.同时表达MHC-Ⅰ、类分子D.仅同时表达MHC-Ⅰ、MHC-Ⅲ类分子E.同时表达SIgM和SIgD分子12.下列哪一种细胞在正常情况下不表达HLA-Ⅱ类抗原（ A ）A.胰岛β细胞B.朗格汉斯细胞C.B细胞D.树突状细胞E.巨噬细胞13.HLA-Ⅱ类基因包括（ D ）A.HLA-A基因B.HLA-A,B,C基因C.HLA-DR基因D.HLA-DR,DP,DQ基因E.C4、C2、Bf基因14.根据HLA复合体的单倍型遗传方式，兄弟和姐妹之间有一个单体型相同的概率是（ C ）A.10%B.25%C.50%D.75%E.100%15.根据HLA单体型的遗传规律，同胞之间两个单体型完全相同的概率是（ B ）A.10%B.25%C.50%D.75%E.100%16.关于HLA-Ⅰ类分子的叙述正确的是（ C ）A.表达于专职APC细胞表面B.表达限于淋巴细胞和单核细胞C.以β2微球蛋白作为其结构D.其基因与免疫应答基因紧密连锁E.主要参于外源性抗原的提呈17.下列哪一种细胞不表达HLA-Ⅰ类抗原（ C ）A.T淋巴细胞B.B淋巴细胞C.成熟红细胞D.上皮细胞E.中性粒细胞18.关于HLA-Ⅱ类分子的描述错误的是（ A ）A.能与辅助受体CD8分子结合B.对Th细胞的活化起限制作用C.由染色体上HLA复合体编码D.由两条糖肽链借非共价键连接而成E.主要存在于抗原递呈细胞表面19.一般说,与外源性抗原递呈有关的分子是（ A ）A.MHC-Ⅱ类分子B.MHC-Ⅰ类分子C.MHC-Ⅲ类分子D.CD1分子E.黏附分子20.下列过程中，体现MHC的限制性的是（ D ）A.巨噬细胞吞噬B.ADCCC.B细胞识别外来抗原D.Tc细胞杀伤E.NK细胞杀伤三.多项选择题：1. HLA分子的生物学功能包括（ ABCDE ）A.参与T细胞在胸腺的分化和发育B.MHC限制性C.抗原的加工处理和提呈D.引起排斥反应E.约束免疫细胞间作用2.根据HLA的单体型遗传方式，在器官移植供者的选择、法医的亲子鉴定中应用，机制是（ ABCDE ）A.HLA单体型一个来自父方，一个来自母方B.同胞之间两个单体型完全相同或完全不同的机率各占25%C.孪生兄弟的HLA两个单体型完全相同D.亲代与子代之间必然有一个单体型相同E.同胞之间一个单体型相同或不相同机率各为50%3.关于HLA-I类分子的叙述，错误的是（ ACD ）A.将内源性抗原提呈给CD8T+细胞B.参与外源性抗原的加工C.参与T细胞在胸腺的发育D.编码的基因均为HLA基因E.由两条的重链和两条轻链构成4.HLA-II类分子抗原肽结合区具有的特征是（ ABDE ）A.引起器官移植排斥反应B.能与外源性抗原肽复合物形式被TH细胞识别C.可结合内源性抗原肽D.决定HLA-II类分子的多态性E.是同种异型抗原决定簇的存在部位5.不表达HLA-I类抗原的细胞有（ BDE ）A.网织红细胞B.胎盘滋养层细胞C.淋巴细胞D.神经细胞E.成熟红细胞6.HLA具有高度多态性的遗传基础是（ ABC ）A.HLA复合体多基因性B.HLA基因共显性表达C.HLA复合体复等位基因D.HLA复合体单倍型遗传E.HLA复合体连锁不平衡7.HLA-II类分子Ig样区所具备的特征是（ ACD ）A.α2和β2功能区组成B.结合Tc表面CD8 分子C.氨基酸序列高度保守D.与Ig恒定区有同源性E.α3 和β2M组成8.HLA-II类分子表达异常可见于（ BDE ）A.肿瘤细胞B.Graves 病人甲状腺上皮细胞C.病毒感染细胞D.原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞E.I型糖尿病患者的胰岛β细胞9.MHC的生物学意义在于（ ACD ）A.可用于亲子鉴定B.利于机体识别自己和非己C.赋予机体对环境改变抵抗的能力D.器官移植选择供者必须进行组织配型E.利于限制不同亚群T 细胞的抗原识别10. MHC限制性表现在：BCDEA.ADCC反应B.B细胞对TD抗原的应答C.CD8+T细胞杀伤靶细胞D.T细胞对抗原识别过程E.B细胞与TH细胞的相互作用11. MHC I类,Ⅱ类蛋白质具有如下共性：BCDEA.它们均在所有的有核细胞上表达B.它们均制约T细胞应答C.它们均在细胞上呈共显性表达D.它们都是完整的膜蛋白E.它们均具有遗传多态性12. 父母的HLA分型分别是A9A2B6B9和A3A5B10B7，子女的基因型可能是：ABEA.A9A3B6B10B.A3A2B10B9C.A2A3B9B6D.A5A3B7B6E.A9A5B6B713.HLA-A，HLA-B，HLA-C抗原具有哪些特性？ABCDEA.分布于体内大多数有核细胞上B.在排斥反应中被宿主淋巴细胞识别C.在细胞介导的细胞溶解作用中参与MHC限制作用D.由一条α链及非共价结合的β2微球蛋白所组成E.也能分布于体液中14.参与外源性抗原加工，处理和递呈的MHC基因产物有那些?ABA.MHCⅡ类分子B.CLIP链(恒定链)C.低分子量多肽(LMP)D.抗原多肽转运蛋白(TAP)E.HSP（热休克蛋白）四.B型选择题A.HLA-A、HLA-B、HLA-C基因B. HLA-E、HLA-F、HLA-G基因C.C2、C4、Bf基因D. HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR基因E.HLA-DM、HLA-DO 基因1.编码HLA-I类分子（ A ）2.编码HLA-II类分子（ D ）A.HLA-B27B.HLA-DR2C.HLA-DR3D.HLA-DR4E.HLA-DR53.与人类强直性脊柱炎相关联的是（ A ）4.与寻常天疱疮相关联的是（ D ）5.与乳糜泻相关联的是（ C ）A.成熟红细胞B.胰岛β细胞C.CTLD.神经细胞E.活化T细胞6.不表达HLA-Ⅰ类分子的细胞是（ A ）7.表达MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子的细胞是（ E ）8.异常表达MHC-Ⅱ类分子的细胞是（ B ）A.TAP基因B.HLA-DR基因C.HLA-E基因D.HLA-A基因E.HLA-III基因区9.非经典HLA-I类基因（ C ）10.编码补体成分的基因位于（ E ）11.与内源性抗原肽转运相关的基因是（ A ）A.HLA-Ⅰ类分子轻链β2mB.HLA-I类分子α1和α2结构域C.HLA-Ⅱ类分子α1和β1结构域D.HLA-Ⅰ类分子α3结构域E.HLA-Ⅱ类分子α2和β2结构域12.与T细胞表面CD8分子结合的部位是（ D ）13.与T细胞表面CD4分子结合的部位是（ E ）14.结合加工的内源性抗原肽的部位是（ B ）15.不是HLA基因编码的产物是（ A ）五.问答题：1.试述MHC分子在免疫应答调控中的作用？(1)MHC分子结合抗原多肽，供TCR识别。
主要组织相容性抗原系统
治疗成为可能，通过了解患者的基因型和疾病特点，可以为患者提供更
有效的治疗方案。
05
主要组织相容性抗原系统的未 来研究方向
基因功能研究
深入研究MHC基因的变异和多 态性，了解其在不同物种和个 体间的功能差异。
探索MHC基因与其他基因的相 互作用，以及它们如何共同影 响免疫系统的功能。
解析MHC基因在个体发育和进 化过程中的功能和演化机制。
免疫学研究
免疫应答机制
主要组织相容性抗原系统在免疫应答中起着重要作用，通过研究其主要组织相容性抗原的表达和功能 ，有助于深入了解免疫应答的机制和调控。
免疫细胞分化与功能
主要组织相容性抗原系统对免疫细胞的分化、发育和功能具有重要影响，研究其与免疫细胞之间的相 互作用有助于揭示免疫细胞的调控机制。
疫苗研发
基因多态性
遗传变异
主要组织相容性抗原系统的基因 多态性是指不同个体之间存在基 因序列的差异，这些差异导致了
个体间免疫应答的差异。
疾病易感性
基因多态性影响个体对疾病的易感 性，某些基因型可能增加对某些疾 病的易感性，如感染性疾病、自身 免疫性疾病等。
个体化医疗
基因多态性在个体化医疗中有重要 应用价值，通过了解个体的基因型 ，可以为患者提供更精准的治疗方 案。
种免疫相关疾病。
研究MHC分子在疫苗设计中的 潜在应用，以提高疫苗的免疫效
果和特异性。
探索MHC分子在个体化医疗和 精准医学中的应用前景，为疾病 预防和治疗提供新的策略和手段
。
THANKS。
基因定位与克隆
基因定位
主要组织相容性抗原系统的基因位于 特定的染色体区域，通过遗传标记和 染色体定位技术确定了其精确位置。
基因克隆
主要组织相容性复合体及其编码抗原系统
主要组织相容性复合体及其编码抗原系统主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）是一组基因团，这些基因编码抗原呈递细胞表面上的重要配体。
MHC对于机体的免疫系统起着至关重要的作用。
它是免疫相关基因区域（Immune-Related Gene Region）中的一个重要组分，位于人类染色体6号上。
MHC分子既可以与抗原片段相结合，也可以与T细胞受体结合，从而介导细胞免疫和体液免疫反应。
MHC分子包括I 型、II型和III型。
MHC I型分子MHC I型分子主要分布在大多数核细胞和可移动细胞表面，例如血清蛋白，肺泡巨噬细胞，与百分之95的常见白细胞系统。
MHC I型分子是由聚体组成的，由三个不同的分子组成：MHC I、β2微球蛋白和细胞性的抗原片段（peptide）。
MHC I型分子是识别并介导细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T细胞）的重要分子，从而消灭体内的感染和突变细胞。
MHC II型分子MHC II型分子主要分布在专业抗原呈递细胞表面，例如髓样磷脂质巨噬细胞（macrophages）、树突状细胞（dendritic cells ）、B淋巴细胞（B cells ）和某些T细胞亚群。
MHC II型分子由两个分子组成：MHC II分子和其中的抗原片段。
MHC II型分子通过识别并介导辅助T淋巴细胞（CD4+ T细胞）的激活，从而提高体液免疫反应的效率，并增加机体对外部抗原的清除能力。
MHC III型分子MHC III型分子是与MHC I型和II型有关的一类基因产品，但与它们不同的是，MHC III型分子的表达主要由调节因子的控制。
MHC III型分子的编码基因包括一些调节因子和多种免疫分子，如组胺和补体成分。
这些免疫分子对于机体的免疫反应也起着重要的作用。
MHC分子的编码抗原系统MHC分子编码抗原系统可以分为A、B、C、DR、DQ、DP等六个大的编码基因群，它们直接参与与免疫系统相关的事件、越一般的MHC 与抗原高度特异的吻合程度越低。
主要组织相容性抗原系统
主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统（MHC）是人类体内一组与免疫系统密切相关的分子。
它在免疫应答中起着关键的作用，帮助身体识别自身和非自身物质，从而维持身体的免疫稳态。
本文将介绍MHC的结构、功能以及与疾病相关的重要性。
一、MHC的结构MHC主要分为两类：类I和类II。
类I MHC分子广泛分布在人体的几乎所有细胞表面，而类II MHC分子则主要表达在免疫细胞表面，如巨噬细胞、树突细胞和B细胞等。
两类MHC分子均由α和β链组成，通过肽结合槽来呈递抗原。
类I MHC分子的α链与β2微球蛋白（β2m）相互结合，肽结合槽通常呈现较短的抗原肽，长约8-10个氨基酸残基。
类I MHC抗原槽的底部与α链的一部分形成，而顶部主要由两个α螺旋组成。
类II MHC分子的α和β链都有相应的肽结合槽，呈现较长的抗原肽，通常由13-25个氨基酸残基组成。
相对于类I MHC，类II MHC的抗原槽形状和结构较为灵活，允许结合较长的抗原肽。
二、MHC的功能MHC分子的功能主要体现在两个方面：抗原呈递和免疫识别。
1. 抗原呈递MHC分子通过抗原呈递来将外源或内源抗原肽呈现给T细胞，从而激活免疫应答。
类I MHC分子主要呈递内源抗原肽，如由细胞内降解产生的肽段。
这些抗原肽与MHC分子结合后，被转运到细胞表面，供CD8+ T细胞识别。
类II MHC分子则主要呈递外源抗原肽，如吞噬细胞摄取的蛋白质，通过内吞作用形成的抗原泡等。
这些抗原肽与MHC分子结合后，被转运到免疫细胞表面，供CD4+ T细胞识别。
2. 免疫识别MHC分子的另一个重要功能是参与免疫细胞之间的识别和相互作用。
MHC分子表面的变异位点决定了它们与T细胞受体（TCR）的结合特异性，从而确保T细胞的特异性识别和激活。
MHC分子的多样性使得它们能够呈现广泛种类的抗原肽，并与TCR发生特异性相互作用。
这种相互作用触发了一系列免疫信号传导，导致T细胞的活化和免疫应答。
主要组织相容性抗原系统
+/- +++ ++ +++ +++ - - - - -
HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布
HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的主要功能
抗原呈递作用：
外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC- Ⅰ 、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。
HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构
肽结合区：结合多肽 免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8 跨膜区：锚定在细胞膜上 胞内区：信号传递
I类抗原分子 II类抗原分子
肽结合区：结合多肽 免疫球蛋白样区： 结合CD4或CD8 跨膜区：锚定在 细胞膜上 胞内区：信号传递
MHC I类分子的结构
群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种HLA型别不代表一定会患病。
HLA与疾病的相关性：
HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-Ⅱ类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。
每个基因编码的产物为HLA-Ⅰ类分子的α链，与β2微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜上。
Ⅰ类基因区包括3个主要的基因座位 B, C 和 A，以及新确定的基因座位。
a2
a3
a1
b2m
编码基因位于 15号染色体
主要组织相容性抗原名词解释
主要组织相容性抗原名词解释主要组织相容性抗原（major histocompatibility complex, MHC）是一组在哺乳动物中广泛存在的特殊蛋白质分子，主要参与免疫应答过程和个体免疫系统的调节。
以下是对主要组织相容性抗原相关名词的解释：1. MHC分子：主要组织相容性复合物分子是一类存在于细胞表面的蛋白质分子，主要由MHC-I和MHC-II两类分子组成。
MHC-I分子主要表达在几乎所有细胞表面，介导CD8+ T细胞的识别和杀伤感染细胞；MHC-II分子主要表达在特定的抗原呈递细胞（如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）上，介导CD4+ T细胞的识别和调节。
2. 抗原提呈：抗原提呈是指细胞通过MHC分子将体内外的抗原展示给免疫系统的过程。
抗原呈递细胞通过内源性或外源性途径获取抗原，并将其加工后与MHC分子结合，通过细胞表面的MHC分子展示给免疫细胞。
3. 抗原递呈细胞：包括树突状细胞（dendritic cell）、B淋巴细胞和巨噬细胞等，它们是MHC-II分子的主要表达细胞，具有广泛的抗原递呈能力。
树突状细胞是最有效的抗原递呈细胞，它们在体内采集外界抗原，然后迁移到淋巴结等免疫器官中，将抗原呈现给T细胞。
4. MHC限制性：MHC限制性是指T细胞的抗原识别需要同时与抗原肽和MHC分子结合。
CD8+ T细胞依赖MHC-I分子呈递的抗原肽，而CD4+ T细胞则依赖MHC-II分子呈递的抗原肽。
MHC限制性的存在使得T细胞只能识别与其MHC限制类型相匹配的抗原。
5. MHC多态性：MHC分子具有极高的基因多态性，即同一种MHC分子的不同个体之间存在着许多变异的亚型。
这种多态性使得各个个体能够识别更多的抗原肽，从而增强了体内抗原的呈递和识别能力，有助于应对不同的病原体。
6. 种差异性：不同物种之间的MHC分子存在显著差异，也称为种差异性。
这种差异性是由不同物种的基因组结构和进化过程所决定的，导致了不同物种对抗原呈递和免疫应答的差异。
第八章主要组织相容性抗原
•Listing of HLA class II alleles
HLA-DR Serology
α-Chain
Alleles DRA*0101?102
HLA-DQ Serology
Alleles
DQA1*0101?105 DQA1*0201
HLA-DP Serology
Alleles
DPA1*0103?104 DPA1*0201?202
Question
n 请根据下列HLA表型结果, 写出父、母、 子各自的HLA的单元型和基因型;
HLA-B Serology B7 B8 B13 B14 B15 B18 B27 B35 B37 B38(16) B39(16) B40 B41 B42
Alleles B*0702?706 B*0801?803 B*1301?303 B*1401,1402 B*1501?531 B*1801?803 B*2701?710 B*3501?518 B*3701?702 B*3801?802 B*39011?909 B*40011?008 B*4101,4102 B*4201,4202
第八章主要组织相容性抗原
多态性(polymorphism)现象
n MHC的多态性（polymorphism）
•群 体
n 原因：
n 复等位基因（multiple alleles）
n 共显性（codominance）
n MHC的多基因性（polygenic）
•个 n MHC is composed of many genes.
(Histocompatibility Antigen) ■ 决定着组织相容性的抗原，代表了个体
组织的特异性。
第八章主要组织相容性抗原
免疫检验考试辅导：何为主要组织相容性抗原？
（1）主要组织相容性抗原系统，编码这一组抗原的是一组连锁基因，称为主要组织相容性复合体，或主要组织相容性系统。
（2）次要组织相容性抗原，由次要组织相容性复合体或次要组织相容性系统所编码。
在同种异体移植时，决定组织相容性的同种抗原种类很多，其中起主要作用的称为主要组织相容性抗原；在小鼠为H-2，在人类为HLA.HLA分子分3类，其中MHCⅠ类和Ⅱ类分子与移植免疫的关系较为密切；目前认为HLA-DR位点的抗原对移植最为重要，其次为HLA-A、HLA-B、HLA-DQ和HLA-DP，HLA-C在移植免疫过程中没有明显作用。
供者强表达HLA的APC，其HLA 发挥双重作用：
（1）作为同种异体抗原介导宿主抗移植物反应。
（2）作为过客细胞的重要膜分子，参与移值物抗宿主反应。
在移植过程中，受体的免疫细胞对移植物表面HLA的识别存在着直接和间接两种方式。
直接识别：受体T细胞对移植物表面完整的同种异型HLA分子的识别，无需对其加工、处理和递呈。
通过直接识别，活化以CD8+CTL为主的T细胞，参与强烈的急性排斥反应。
间接识别：抗原需经APC所加工、处理，以活化CD4+Th为主，在慢性排斥反应中发挥重要作用。
【医学免疫学】第8章 主要组织相容性复合体
MHC限制性：T 细胞只能识别自身MHC分子提 呈的抗原肽。
CTL的TCR特异识别抗原T表位，同时识别与T表位 结合的自身MHC分子,才能杀伤靶细胞。
2）HLA-II类分子 结构: α链、β链 分布: 抗原呈递细胞
活化的T细胞 功能: *提呈外源性抗原肽。 *与辅助受体CD4结 合,对Th细胞的识 别起限制作用。
二. HLA复合体的结构
HLA位于人第6号染色体短臂上，基因长度为3600kb，有224个 基因座 （128 个功能基因/ 96个假基因）
传统上分：I类、II类、III类基因
现在分2类： 经典的I类和II类基因：编码MHC I类和 II类分子，
高度多态性 免疫功能相关基因：调控固有免疫应答和炎症反应
（major histocompatibility system,MHS)。 主要组织相容性复合体（major histocompatibility
complex,MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将
* MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面， 化学成分是脂蛋白或糖蛋白；
HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传 背景的高度多样性， 在无血缘关系的人群中，几乎没有 两个人HLA的基因型、表型完全相同。
（三）连锁不平衡和单体型
连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构成一个单体型 。
（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等 位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传 过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
I- B、B144、ZNF173、 ZNF178 MHC I类相关基因（MIC） 热休克蛋白基因 HSP70（分子伴侣）
五、HLA的遗传特点
主要组织相容性抗原(病原生物)
四、HLA的主要生物学功能
提呈抗原 控制免疫细胞间的相互作 用—MHC限制 诱导胸腺内T细胞的分化 参与对免疫应答的遗传控制 引起移植排斥反应
五、HLA与临床医学
HLA与器官 移植的关系
器官移植物存活很大程度取决于供 者和受者之间HLA型别的匹配程度。为了 提高器官移植成功率，应选择HLA抗原尽 可能相近的供者。
HLA与临床医学
HLA异常 表达与疾病 的关系
所有有核细胞表面表达HLAI 类分 子，但许多肿瘤细胞的HLAI 类分子的 表达往往减弱甚至缺如，不能有效地激 活特异性CD8+CTL发挥抗肿瘤免疫,造 成肿瘤免疫逃逸。
HLA与亲子鉴 定和法医学
HLA 系统具有显著的多基因性 和多态性，根据HLA复合体的遗传特 征，HLA 基因分型已被广泛地用于亲 子鉴定和法医学。
HLA复合体的遗传特征
3. 连锁不平衡 是指某一群体中，不同座位上两个等位基因出
现在同一条单倍型上的频率与预期值之间存在明显差 异的现象。HLA各单配型基因非随机分布，某些基 因经常出现在一起，而另一些基因又较少出现。
三、子结构
1、HLAⅠ类分子结构：是由重 链(α链)和轻链(β2m)以非供 价键结合而成的异二聚体糖 蛋白分子
2、高度 多态性
复等位基因：位于一对同源染色体 上对应位置的一对基因称为等位基因。由 于群体中出现突变，同一座位可能出现的 基因系列称为复等位基因， HLA复合体 的每一座均存在为数众多的复等位基因， 这是HLA高度多态性的主要原因。
共显性： 在杂合状态下，HLA复 合体中每一个等位基因均为共显性，从 而大大增加了人群中HLA表型的多态性。
次要组织相容性抗原系统： 它在移植排斥反应中起主要 用，引起较弱和缓慢排斥反 应的抗原
MHC及其抗原系统
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第四节 HLA复合体遗传特征
多态性（polymorphism） 单元型（haplotype）遗传 连锁不平衡
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MHC的多态性
1 概念
▪ 一个群体中，同一基因座位，不同个体各等位基因的 差别，导致其编码产物的不同。多态性的存在，使不同 个体的MHCI、II类分子的Ag性不同。 HLA复合体是人类多态性最丰富的基因系统。
2 原因
▪ （1）复等位基因的存在： 等位基因是指位于一同源染 色体上对应位置的一对基因；复等位基因指由于群体中 基因突变，在同一座位上产生的基因系列。MHC每个座 位都存在着大量的复等位基因，使HLA高度多态性。
▪ （2）共显性表达
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单元型遗传
▪ 指同一条染色体上HLA等位基因的特定组合。
▪ 在MHC中一条染色体上的等位基因很少发生同 源染色体间的交换，因而构成一个单元型，遗传 时单元型作为一个整体的遗传单位遗传。
分子免疫学MHC
约含30个氨基酸残基，其性质高度保守，并具 有数个cAMP依赖的蛋白激酶和酪氨酸激酶的 磷酸化位点。
可参与跨膜
信号传递。
二、HLA-Ⅱ类分子结构
表达在细胞膜上的HLA-Ⅱ类分子， 均由、两条跨膜肽链组成，其C端 均插入胞浆。两条肽链均为HLA基 因编码，具有多态性。
HLAⅡ类分子主要表达于抗原提呈 细胞（APC）上，如树突状细胞、B 细胞、单核-巨噬细胞、活化T细胞等。
M II C
（二）MHCⅡ类分子在细胞表面的表达
MHCⅡ类分子主要表达于APC （如树突状细 胞、B细胞、单核-巨噬细胞）、活化T细胞、 胸腺上皮细胞等。
静止状态的单核细胞和巨噬细胞表达Ⅱ类分子 甚少，但是活化时表达显著增强。
大多数动物的活化T细胞也表达Ⅱ类分子（小 鼠例外）。
第四节 HLA复合体遗传特征
（3）Ⅲ类基因，指S区的基因。
二、人类MHC（HLA复合体） HLA复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，长 约4000kb，已鉴定出224个基因座，其中128个为 功能性基因，96个为假基因。 HLA基因的分类方法： 1、分成经典的HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ和HLA-Ⅲ类基因。 2、按其产物的功能可分为三群，即经典HLA基因 （Ⅰ类和Ⅱ类）、免疫功能相关基因和免疫无关 基因。
（2）HLA-G基因：
其产物主要分布于母胎界面胎儿绒毛外滋养层 细胞，可与NK细胞抑制性受体结合，发挥抑 制效应。
4、炎症相关基因
均位于HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类基因区一侧。
（1） 肿瘤坏死因子基因家族：
包括TNF （TNF-）、LTA（LT/TNF）和 LTB（LT）三个座位。其产物参与炎症、抗病 毒和抗肿瘤免疫应答。
MHCⅡ类分子抗原肽结合槽。
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第六章主要组织相容性复合体及编码的抗原
[教学要求]
掌握MHC的基本概念。
熟悉HLA分子的结构、分布及功能。
了解HLA的基因结构及其医学意义。
【学习建议】
介绍了主要组织相容性抗原系统的基本概念、人类主要组织相容性抗原系统的基因构成及其产物HLA抗原的分子结构、分布、主要功能和医学意义。
一、主要组织相容性抗原系统
代表个体特异性的引起移植排斥反映的同种异型抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。
其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统统称主要组织性抗原系统，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）。
（一）ＭＨＣ基本概念
主要组织相容性复合体（MHC）：编码主要组织相容性抗原的一群紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体。
小鼠的MHC称为H-2复合体，位于第17号染色体；人类的称为HLA复合体，位于第6号染色体。
（二）HLA复合体结构及编码产物
人类HLA复合体位于第6号染色体的短臂，传统上分为I类、II类和III类基因区。
前两类基因产物为跨膜蛋白，具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。
III类基因产物为血清补体成分。
二、HLA-I类和HLA-II类抗原分子的结构
（一）HLA-I类抗原的分子结构
1．构成：由两条多肽链通过非共价键连接组成,分别为α链 (重链)、β链(β2微球蛋白，轻链)。
2．分区：（1）肽结合区：位于重链的N端，可结合特异性抗原。
（2）Ig样区：结合Tc 细胞CD8分子，对Tc细胞的抗原识别起限制作用。
（3）跨膜区：将HLA分子稳定在细胞膜上。
（4）胞浆区：传递细胞活化信息。
（二）HLA-II类抗原的分子结构
1．组成：由α、β二条肽链连接组成。
2．分区：（1）肽结合区：位于α、β二条肽链的N端，可结合抗原。
（2）Ig样区：结合Th细胞CD4分子，对Th细胞的抗原识别起限制作用。
（3）跨膜区：将HLA分子稳定在细胞膜上。
（4）胞浆区：传递细胞活化信息。
三、HLA-I类和HLA-II类抗原分子的分布
（一）HLA-I类抗原：广泛存在于人类所有有核细胞，包括血小板和网织红细胞表面。
成熟红细胞和神经细胞表面尚未检出。
HLA-I类抗原也可出现在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等体液中。
（二）HLA-II类抗原：主要存在于人类抗原提呈细胞、B细胞和活化T细胞表面。
四、MHC-I类和MHC-II类抗原的主要功能
（一）引起移植排斥反应：MHC-I类抗原存在于人类所有有核细胞表面，并可与Tc细胞表面的辅助受体CD8分子结合，是引起移植排斥反应的主要抗原。
（二）抗原提呈作用：MHC-I类、II类抗原均具有抗原提呈功能。
在抗原提呈细胞如
巨噬细胞内，MHC-I类和II类分子通过其肽结合区与经过巨噬细胞加工处理过的抗原肽结合，形成抗原肽-MHC-I类或II类分子复合体。
该复合体经转运表达于巨噬细胞表面，可被具有相应抗原受体的淋巴细胞识别和结合，启动免疫应答。
（三）制约免疫细胞间的互相作用（MHC限制性）：在免疫应答过程中，T淋巴细胞通过表面抗原受体（TCRαβ）识别其他细胞如病毒感染细胞或抗原提呈细胞（APC）的表面抗原时，只有当抗原和细胞表面的MHC-I类或MHC-II类分子结合形成抗原肽才能被T细胞识别，而且只有当两种细胞的MHC分子一致时，T细胞才能被激活。
此即细胞间相互作用的MHC 限制性。
CD8＋Tc淋巴细胞的TCR识别与MHC-I类分子结合的抗原肽，并且CD8分子本身是MHC-I类分子的受体，必须和MHC-I类分子的Ig样区结合，才能激活Tc细胞。
CD4＋Th细胞的TCR识别和MHC-II类分子结合的抗原肽，而CD4分子是MHC-II类分子的受体，必须和MHC-II类分子结合，才能激活Th细胞。
（四）诱导胸腺内前T细胞分化：T淋巴细胞在胸腺内的发育要经过阳性选择，即CD8＋、CD4＋双阳性的前T细胞与胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-I类或II类分子结合、作用后，转变为CD8＋或CD4＋的单阳性未成熟T细胞。
随后又经过阴性选择，即CD8＋或CD4＋的单阳性未成熟T细胞若与胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽-MHC-I类或II类分子复合体结合，即形成对自身抗原耐受的T细胞株，只有未与自身抗原肽-MHC-I类或II类分子结合的T细胞才发育为成熟的CD8＋或CD4＋的单阳性成熟T细胞。
五、HLA的医学意义
（一）与同种器官移植的关系：同种异体器官移植物存活率的高低主要取决于供者和受者之间HLA型别的相似程度。
在同卵双生子之间的器官移植成功率最高，其次为同胞、亲属。
（二）与输血反应的关系：多次接受输血的患者会发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减少和荨麻疹等症状。
其原因是由于受者或供者体内存在抗白细胞和血小板HLA抗原的抗体。
（三）与某些疾病的关系：HLA是第一个被发现与疾病有明确关系的遗传系统，现已知60余种疾病与HLA有关联，如强直性脊柱炎患者中90％以上具有HLA-B27抗原。
（四）HLA表达异常与疾病的关系：HLA-I类抗原在细胞癌变时表达量显著降低，因此不能向Tc细胞有效地提呈抗原并结合CD8分子以激活Tc细胞的杀伤活性，从而逃避机体免疫系统的免疫监视作用。
HLA-II类抗原在某些细胞表面表达异常增高，可导致器官特异性自身免疫病。
如I型糖尿病患者的胰岛β细胞表面可发现HLA-II类抗原的异常表达，从而将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，引起胰岛细胞损伤，导致糖尿病。
附表：HLA -I类和HLA-II类抗原的结构、组织分布和主要功能
我们强调机体的免疫功能的根本在于识别“自身”和”异己”，这种功能的最终生物学意义在于确保个体发育和种系延续，使之能生存。
这种识别既可见于单核吞噬细胞的非特异型识别，也可见于抗原特异性淋巴细胞的特异性识别。
前者只吞噬异物、受侵害的或者衰残的
自身细胞，而绝不会吞噬自身正常的细胞。
特异性淋巴细胞通过胚胎期巧妙的机制使之出生之后只对异己以及抗原性成分作出免疫应答。
机体MHC的存在是这种识别作用更为微妙。
HLA的I类II类抗原的结构提示了与免疫球蛋白以及与淋巴细胞抗原受体的同源性。
MHC 的多态性和遗传上连锁不平衡使杂交优势得以保证。