主要组织相容性抗原系统

第六章主要组织相容性复合体及编码的抗原

[教学要求]

掌握MHC的基本概念。熟悉HLA分子的结构、分布及功能。了解HLA的基因结构及其医学意义。

【学习建议】

介绍了主要组织相容性抗原系统的基本概念、人类主要组织相容性抗原系统的基因构成及其产物HLA抗原的分子结构、分布、主要功能和医学意义。

一、主要组织相容性抗原系统

代表个体特异性的引起移植排斥反映的同种异型抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统统称主要组织性抗原系统，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）。

（一）ＭＨＣ基本概念

主要组织相容性复合体（MHC）：编码主要组织相容性抗原的一群紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体。小鼠的MHC称为H-2复合体，位于第17号染色体；人类的称为HLA复合体，位于第6号染色体。

（二）HLA复合体结构及编码产物

人类HLA复合体位于第6号染色体的短臂，传统上分为I类、II类和III类基因区。前两类基因产物为跨膜蛋白，具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答。III类基因产物为血清补体成分。

二、HLA-I类和HLA-II类抗原分子的结构

（一）HLA-I类抗原的分子结构

1．构成：由两条多肽链通过非共价键连接组成,分别为α链 (重链)、β链(β2微球蛋白，轻链)。

2．分区：（1）肽结合区：位于重链的N端，可结合特异性抗原。（2）Ig样区：结合Tc 细胞CD8分子，对Tc细胞的抗原识别起限制作用。（3）跨膜区：将HLA分子稳定在细胞膜上。（4）胞浆区：传递细胞活化信息。

（二）HLA-II类抗原的分子结构

1．组成：由α、β二条肽链连接组成。

2．分区：（1）肽结合区：位于α、β二条肽链的N端，可结合抗原。（2）Ig样区：结合Th细胞CD4分子，对Th细胞的抗原识别起限制作用。（3）跨膜区：将HLA分子稳定在细胞膜上。（4）胞浆区：传递细胞活化信息。

三、HLA-I类和HLA-II类抗原分子的分布

（一）HLA-I类抗原：广泛存在于人类所有有核细胞，包括血小板和网织红细胞表面。成熟红细胞和神经细胞表面尚未检出。HLA-I类抗原也可出现在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等体液中。

（二）HLA-II类抗原：主要存在于人类抗原提呈细胞、B细胞和活化T细胞表面。

四、MHC-I类和MHC-II类抗原的主要功能

（一）引起移植排斥反应：MHC-I类抗原存在于人类所有有核细胞表面，并可与Tc细胞表面的辅助受体CD8分子结合，是引起移植排斥反应的主要抗原。

（二）抗原提呈作用：MHC-I类、II类抗原均具有抗原提呈功能。在抗原提呈细胞如

巨噬细胞内，MHC-I类和II类分子通过其肽结合区与经过巨噬细胞加工处理过的抗原肽结合，形成抗原肽-MHC-I类或II类分子复合体。该复合体经转运表达于巨噬细胞表面，可被具有相应抗原受体的淋巴细胞识别和结合，启动免疫应答。

（三）制约免疫细胞间的互相作用（MHC限制性）：在免疫应答过程中，T淋巴细胞通过表面抗原受体（TCRαβ）识别其他细胞如病毒感染细胞或抗原提呈细胞（APC）的表面抗原时，只有当抗原和细胞表面的MHC-I类或MHC-II类分子结合形成抗原肽才能被T细胞识别，而且只有当两种细胞的MHC分子一致时，T细胞才能被激活。此即细胞间相互作用的MHC 限制性。CD8＋Tc淋巴细胞的TCR识别与MHC-I类分子结合的抗原肽，并且CD8分子本身是MHC-I类分子的受体，必须和MHC-I类分子的Ig样区结合，才能激活Tc细胞。CD4＋Th细胞的TCR识别和MHC-II类分子结合的抗原肽，而CD4分子是MHC-II类分子的受体，必须和MHC-II类分子结合，才能激活Th细胞。

（四）诱导胸腺内前T细胞分化：T淋巴细胞在胸腺内的发育要经过阳性选择，即CD8＋、CD4＋双阳性的前T细胞与胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-I类或II类分子结合、作用后，转变为CD8＋或CD4＋的单阳性未成熟T细胞。随后又经过阴性选择，即CD8＋或CD4＋的单阳性未成熟T细胞若与胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽-MHC-I类或II类分子复合体结合，即形成对自身抗原耐受的T细胞株，只有未与自身抗原肽-MHC-I类或II类分子结合的T细胞才发育为成熟的CD8＋或CD4＋的单阳性成熟T细胞。

五、HLA的医学意义

（一）与同种器官移植的关系：同种异体器官移植物存活率的高低主要取决于供者和受者之间HLA型别的相似程度。在同卵双生子之间的器官移植成功率最高，其次为同胞、亲属。

（二）与输血反应的关系：多次接受输血的患者会发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减少和荨麻疹等症状。其原因是由于受者或供者体内存在抗白细胞和血小板HLA抗原的抗体。

（三）与某些疾病的关系：HLA是第一个被发现与疾病有明确关系的遗传系统，现已知60余种疾病与HLA有关联，如强直性脊柱炎患者中90％以上具有HLA-B27抗原。

（四）HLA表达异常与疾病的关系：HLA-I类抗原在细胞癌变时表达量显著降低，因此不能向Tc细胞有效地提呈抗原并结合CD8分子以激活Tc细胞的杀伤活性，从而逃避机体免疫系统的免疫监视作用。HLA-II类抗原在某些细胞表面表达异常增高，可导致器官特异性自身免疫病。如I型糖尿病患者的胰岛β细胞表面可发现HLA-II类抗原的异常表达，从而将自身抗原提呈给自身反应性T细胞，引起胰岛细胞损伤，导致糖尿病。

附表：HLA -I类和HLA-II类抗原的结构、组织分布和主要功能

我们强调机体的免疫功能的根本在于识别“自身”和”异己”，这种功能的最终生物学意义在于确保个体发育和种系延续，使之能生存。这种识别既可见于单核吞噬细胞的非特异型识别，也可见于抗原特异性淋巴细胞的特异性识别。前者只吞噬异物、受侵害的或者衰残的