胰岛素及口服降糖药

第三十四章影响血糖的药物糖尿病分两种类型Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）：治疗只能依赖于外源性给予胰岛素Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：由于胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌相对不足所致，可用口服降血糖药物治疗。

口服降糖药根据作用机制分四类：胰岛素分泌促进剂磺酰脲格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲非磺酰脲瑞格列奈、那格列奈、米格列奈胰岛素增敏剂双胍类二甲双胍噻唑烷二酮类盐酸吡格列酮α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖醛糖还原酶抑制剂第一节胰岛素类药物胰岛素是由胰脏β细胞分泌的一种多肽激素，起调节血糖等作用，还能促进脂肪合成并抑制其分解。

一、胰岛素结构特点1.由A、B两个肽链组成。

2.人的胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有16种30个氨基酸，合计由17种51个氨基酸组成。

其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体和两个锌原子结合形成复合物。

二、性质1.有典型的蛋白质性质，两性，等电点在pH5.35～5.45。

2.易被强酸、强碱破坏，热不稳定。

微酸性下稳定。

3.在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。

4.溶液中不稳定，产生脱氨、水解和交联反应。

5.贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在2～8℃条件下冷藏保存。

已开瓶使用的注射液可在室温（最高25℃）保存最长4～6周。

粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10℃～-25℃。

三、胰岛素类代表药物记忆第一考点的内容：分类及代表药名称。

根据作用时间长短可分为六种：（7个代表药如下）（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）；（二）短效胰岛素（普通胰岛素）；（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）；（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）；（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）；（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）。

（一）超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）1.门冬胰岛素（新）：是将人胰岛素B链28位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。

故皮下注射后，能够快速入血，起效迅速，作用持续时间短，一般须紧邻餐前注射，用药10min内须进食含糖类的食物。

2.赖脯胰岛素（新）：是将人胰岛素的B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。

（二）短效胰岛素（普通胰岛素）普通胰岛素：又名短效胰岛素、速效胰岛素。

来源包括动物和人胰岛素。

动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高，剂量需要也较大。

人胰岛素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。

（三）中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）低精蛋白锌胰岛素（新）：由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此时溶解度最低，缓慢溶解吸收，作用时间延长。

加入微量锌使其稳定。

适合于血糖波动较大，不易控制的患者。

（四）长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）精蛋白锌胰岛素（新）：是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例，使溶解度更低，释放更加缓慢，作用持续时间更长。

作用维持24-36h。

（五）超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）1.甘精胰岛素（新）：是以甘氨酸取代A链21位的门冬酰胺，在B链的C端增加两个精氨酸（31和32位），皮下注射后易产生沉淀，故可形成储库，缓慢释放药物，因此每天给药1次，在24h内持续释药而无峰值变化。

2.地特胰岛素（新）：是B链29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化产物，该脂肪酸侧链和血浆白蛋白结合而产生长效作用。

（六）双时相胰岛素（预混胰岛素）第二节胰岛素分泌促进剂可促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖水平。

按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。

一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂都有磺酰脲类基本结构，苯环上取代基R和脲N上取代基R’不同。

1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位引入较大结构，脲基末端带有环己烷脂环。

2.性质：（磺酰脲类的共性）：①具有弱酸性，（脲氮原子上氢质子解离），可溶于氢氧化钠溶液，可采用酸碱滴定法进行含量测定。

②脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。

3.代谢：环己烷羟基化代谢产物仍有活性，活性产物是反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲。

4.强效降糖药，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，老年患者要慎用。

5.药物相互作用：易从胃肠道吸收进入血液。

和其他弱酸性药物一样，蛋白结合力较强，可和其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。

在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。

1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有吡嗪环，相同是脲基末端带有环己烷。

2.作用特点：除能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，还能刺激胰岛α细胞使胰高血糖素分泌受抑制，降低餐后血糖作用明显。

3.代谢：和格列本脲类似，环己烷的反式4-羟基物及少量的顺式3-羟基物。

另外吡嗪环的开裂代谢失活。

1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有异喹啉酮，相同是脲基末端带有环己烷。

2.作用特点：和其他磺酰脲类降糖药不同，只有5%经肾排泄，因此适用于糖尿病合并轻至中度肾功能减退者。

半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险性较小。

1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有小的取代基甲基，脲基末端带有双戊环。

2.作用特点：多重作用，既有降血糖作用，还能降低血小板聚集，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能。

可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。

1.磺酰脲结构，苯环上磺酰基对位和格列本脲区别是有吡咯酮，脲基末端带有甲基环己烷。

2.代谢：脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己基仍有明显的降血糖作用。

3.作用特点：高效、长效、用药量少、副作用小等优点，可和胰岛素同时使用，具有较强的节省胰岛素作用。

二、非磺酰脲类词干是：“xx格列奈”非磺酰脲类的作用特点：1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。

2.和磺酰脲类的作用机制相同，均是通过和胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进释放胰岛素。

3.非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+-A TP通道具有“快开”和“快闭”作用，起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式（即餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态），被称为“餐时血糖调节剂”。

瑞格列奈 1.结构是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。

2.含有一手性碳原子，S-（＋）-异构体的活性是R-（—）-异构体的100倍，临床上使用其S-（＋）-异构体。

3.构象分析其优势构象呈U型，其中疏水性支链处于U型的顶部，U型的底部是酰胺键，无活性的类似物不呈现此构象。

4.作为餐时血糖调节剂，在餐前15min服用，用于Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病患者。

那格列奈 1.结构是D-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本结构，决定了其毒性很低，降糖作用良好。

2.是手性药物，其R-（—）异构体活性高出100倍。

3.代谢：至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，基本无活性。

4.使用特点：适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。

米格列奈作用特点：降血糖作用更强，起效更迅速，作用时间更短。

在有葡萄糖存在时，促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%，故其作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。

临床上主要用于降低餐后高血糖。

第三节胰岛素增敏剂通过改善胰岛素抵抗，对2型糖尿病产生治疗作用，按结构分两类：1.双胍类（二甲双胍）；2.噻唑烷二酮类（盐酸吡格列酮）。

二甲双胍 1.结构及性质：①双胍，易溶于水；②具有高于一般脂肪胺的强碱性，其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。

2.代谢：很少在肝脏代谢，也不和血浆蛋白结合，几乎全部以原型由尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。

3.作用特点：具降低血脂、血压，控制体重的作用，是肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药。

吡格列酮 1.结构含噻唑烷二酮，吡啶。

2.机制和特点：为高选择性PPARγ激动剂（过氧化物酶体增殖体活化受体γ），通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。

还可以改善血管内膜功能和降低心脑血管危险因素，有助于降低冠心病、脑卒中等心脑血管疾病发生的危险。

第四节α-葡萄糖苷酶抑制剂1.阿卡波糖 1.微生物中分离得到的低聚糖，作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。

2.构效关系表明，其活性部位包括取代的环己烯环和4，6-脱氧-4-氨基-D-葡萄糖。

3.代谢特点：口服后很少吸收，被肠内的酶和菌群所代谢。

大约35%的药物以代谢物的形式被吸收。

4.副作用：胃肠道功能紊乱，禁用于有炎症性肠病的患者和肝损伤的患者。

如果出现低血糖，需要给予葡萄糖。

米格列醇 1.结构类似葡萄糖，对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用。

2.高剂量时，则出现明显饱和状态。

伏格列波糖 1.是氨基糖类似物（氨基醇）。

2.作用特点：对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用，小剂量即能使血糖曲线的峰值降低，改善餐后高血糖。

第三十五章骨质疏松症治疗药骨质疏松症是全身性代谢性骨病，其特征为骨量降低，骨组织细微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折。

骨质疏松症有原发性（绝经期后骨质疏松症和老年性骨质疏松症）和继发性（某些疾病或药物引起）。

1、按作用机制可分为两类：（1）抑制骨吸收：盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇。

（2）促进骨形成：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米磷酸二钠、依替膦酸二钠。

（钙剂、维生素D可促进骨的矿化，对抑制骨吸收、促进骨形成也起作用。

）一、促进钙吸收药物主要有雌激素相关药物和维生素D类药物。

盐酸雷洛昔芬 1.结构：含苯并噻吩、哌啶。

2.机制：选择性雌激素受体调节剂，在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性，在骨组织为雌激素激动活性。

3.可增加绝经后妇女的骨密度，用于防治绝经后妇女骨质疏松。

长期服用时应同时补钙和维生素D。

4.副作用：热潮红和腿痛性痉挛。

另不适用于男性。

维生素D类药物 1.基本结构：维生素D3可促进对钙、磷的吸收，维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先转化为1α-羟基（阿法骨化醇），再25位羟基化，即1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）后，才具有活性。

由于老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化，于是开发了阿法骨化醇，在体内可进一步转化为1,25-二羟基维生素D3后，适合老年人使用。

或者直接用骨化三醇。

2.共同性质：对空气、热和光敏感。

不溶于水，可溶于脂肪油，在溶液中会发生可逆的同分异构反应，生成前α-骨化醇（或前骨化三醇）。

故须避光贮存于氮气保护的2～8℃的密封容器中，容器一旦开启，则应立即使用。

3.共同用途：用于绝经后及老年性骨质疏松症生成。